Zestoretic 5/12.5g/mg Lisinopril Utilisations, effets secondaires et dosage. Prix en Pharmacie. Medicaments generiques sans ordonnance.

Qu'est-ce que Zestoretic et comment est-il utilisé ?

Zestoretic est un médicament délivré sur ordonnance utilisé pour traiter les symptômes de l'hypertension (tension artérielle élevée) et de la rétention d'eau. Zestoretic 5 mg peut être utilisé seul ou avec d'autres médicaments.

On ne sait pas si Zestoretic 5 mg est sûr et efficace chez les enfants.

Quels sont les effets secondaires possibles de Zestoretic 5mg ?

Zestoretic peut provoquer des effets secondaires graves, notamment :

• se sentir étourdi,
• douleurs oculaires ou problèmes de vision,
• peu ou pas de miction,
• la faiblesse,
• somnolence,
• se sentir agité,
• fièvre ,
• des frissons,
• mal de gorge,
• plaies buccales,
• difficulté à avaler,
• jaunissement de la peau et des yeux (jaunisse),
• nausée,
• vomissement,
• sensation de picotement,
• douleur thoracique,
• battements de cœur irréguliers ou palpitations dans la poitrine,
• perte de mouvement,
• crampes dans les jambes,
• constipation,
• soif extrême,
• augmentation de la miction,
• engourdissement ou fourmillement,
• faiblesse musculaire,
• mal de tête,
• perte ou coordination, et
• se sentir instable

Consultez immédiatement un médecin si vous présentez l'un des symptômes énumérés ci-dessus.

Les effets secondaires les plus courants de Zestoretic incluent :

• toux
• mal de tête
• vertiges
• se sentir fatigué

Dites au médecin si vous avez un effet secondaire qui vous dérange ou qui ne disparaît pas.

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de Zestoretic. Pour plus d'informations, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Appelez votre médecin pour obtenir des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

LA DESCRIPTION

ZESTORETIC® (Lisinopril et Hydrochlorothiazide) associe un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, le lisinopril, et un diurétique, l'hydrochlorothiazide.

Le lisinopril, un dérivé peptidique synthétique, est un inhibiteur oral de l'enzyme de conversion de l'angiotensine à action prolongée. Il est chimiquement décrit comme dihydrate de (S)-1-[N2-(1-carboxy-3-phénylpropyl)-L-lysyl]-L-proline. Sa formule empirique est C21H31N3O5 . 2H2O et sa formule structurale est :

Le lisinopril est une poudre cristalline blanche à blanc cassé, d'un poids moléculaire de 441,53. Il est soluble dans l'eau, peu soluble dans le méthanol et pratiquement insoluble dans l'éthanol.

L'hydrochlorothiazide est le 6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide 1,1-dioxyde. Sa formule empirique est C7H8ClN3O4S2 et sa formule structurale est :

L'hydrochlorothiazide est une poudre cristalline blanche ou pratiquement blanche d'un poids moléculaire de 297,72, légèrement soluble dans l'eau, mais librement soluble dans une solution d'hydroxyde de sodium.

ZESTORETIC 5 mg est disponible pour une utilisation orale en trois combinaisons de comprimés de lisinopril et d'hydrochlorothiazide : ZESTORETIC 10-12,5 contenant 10 mg de lisinopril et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide ; ZESTORETIC 20Référence 12,5 contenant 20 mg de lisinopril et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide ; et ZESTORETIC 20-25 contenant 20 mg de lisinopril et 25 mg d'hydrochlorothiazide.

ingrédients inactifs

10-12,5 comprimés - phosphate de calcium, stéarate de magnésium, mannitol, oxyde de fer rouge, amidon de maïs, oxyde de fer jaune.

20-12,5 comprimés - phosphate de calcium, stéarate de magnésium, mannitol, amidon de maïs.

20-25 comprimés - phosphate de calcium, stéarate de magnésium, mannitol, oxyde de fer rouge, amidon de maïs, oxyde de fer jaune.

LES INDICATIONS

ZESTORETIC est indiqué dans le traitement de l'hypertension, pour abaisser la tension artérielle. L'abaissement de la pression artérielle réduit le risque d'événements cardiovasculaires mortels et non mortels, principalement des accidents vasculaires cérébraux et des infarctus du myocarde. Ces avantages ont été observés dans des essais contrôlés de médicaments antihypertenseurs appartenant à une grande variété de classes pharmacologiques, notamment le lisinopril et l'hydrochlorothiazide.

Le contrôle de l'hypertension artérielle doit faire partie d'une gestion globale des risques cardiovasculaires, y compris, le cas échéant, le contrôle des lipides, la gestion du diabète, la thérapie antithrombotique, l'arrêt du tabac, l'exercice et un apport limité en sodium. De nombreux patients auront besoin de plus d'un médicament pour atteindre leurs objectifs de tension artérielle. Pour des conseils spécifiques sur les objectifs et la gestion, consultez les directives publiées, telles que celles du Comité national mixte sur la prévention, la détection, l'évaluation et le traitement de l'hypertension artérielle (JNC) du National High Blood Pressure Education Program.

De nombreux médicaments antihypertenseurs, appartenant à une variété de classes pharmacologiques et avec différents mécanismes d'action, ont été montrés dans des essais contrôlés randomisés pour réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires, et on peut conclure qu'il s'agit de la réduction de la pression artérielle, et non d'une autre propriété pharmacologique de les médicaments, qui est en grande partie responsable de ces avantages. Le bénéfice cardiovasculaire le plus important et le plus constant a été une réduction du risque d'accident vasculaire cérébral, mais des réductions de l'infarctus du myocarde et de la mortalité cardiovasculaire ont également été observées régulièrement.

Une pression systolique ou diastolique élevée entraîne un risque cardiovasculaire accru, et l'augmentation du risque absolu par mmHg est plus importante à des pressions artérielles plus élevées, de sorte que même des réductions modestes de l'hypertension sévère peuvent apporter des avantages substantiels. La réduction du risque relatif de la réduction de la pression artérielle est similaire dans les populations avec un risque absolu variable, de sorte que le bénéfice absolu est plus important chez les patients qui présentent un risque plus élevé indépendamment de leur hypertension (par exemple, les patients atteints de diabète ou d'hyperlipidémie), et ces patients seraient attendus bénéficier d'un traitement plus agressif à un objectif de tension artérielle plus basse.

Certains médicaments antihypertenseurs ont des effets plus faibles sur la pression artérielle (en monothérapie) chez les patients noirs, et de nombreux médicaments antihypertenseurs ont des indications et des effets supplémentaires approuvés (p. ex., sur l'angor, l'insuffisance cardiaque ou la néphropathie diabétique). Ces considérations peuvent guider le choix du traitement.

Ces associations à dose fixe ne sont pas indiquées en traitement initial (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION ).

Lors de l'utilisation de ZESTORETIC, il convient de tenir compte du fait qu'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, le captopril, a provoqué une agranulocytose, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale ou une maladie vasculaire du collagène, et que les données disponibles sont insuffisantes pour montrer que le lisinopril n'a pas d'effet risque similaire (Voir AVERTISSEMENTS ).

En considérant l'utilisation de ZESTORETIC mg, il convient de noter que les inhibiteurs de l'ECA ont été associés à un taux plus élevé d'œdème de Quincke chez les patients noirs que chez les patients non noirs (voir AVERTISSEMENTS , Lisinopril ).

DOSAGE ET ADMINISTRATION

Le lisinopril en monothérapie est un traitement efficace de l'hypertension à des doses de 10 mg à 80 mg une fois par jour, tandis que l'hydrochlorothiazide en monothérapie est efficace à des doses de 12,5 mg par jour à 50 mg par jour. Dans les essais cliniques portant sur le traitement combiné lisinopril/hydrochlorothiazide utilisant des doses de lisinopril de 10 mg à 80 mg et des doses d'hydrochlorothiazide de 6,25 mg à 50 mg, les taux de réponse antihypertensive ont généralement augmenté avec l'augmentation de la dose de l'un ou l'autre des composants.

Les effets secondaires (voir AVERTISSEMENTS ) de lisinopril sont généralement rares et apparemment indépendants de la dose ; ceux de l'hydrochlorothiazide sont un mélange de phénomènes dose-dépendants (principalement l'hypokaliémie) et de phénomènes dose-indépendants (p. ex. pancréatite), les premiers étant beaucoup plus fréquents que les seconds. La thérapie avec n'importe quelle combinaison de lisinopril et d'hydrochlorothiazide peut être associée à des effets secondaires dose-indépendants ou dose-dépendants, mais l'ajout de lisinopril dans les essais cliniques a atténué l'hypokaliémie normalement observée avec les diurétiques.

Pour minimiser les effets secondaires dose-dépendants, il est généralement approprié de ne commencer la thérapie combinée qu'après qu'un patient n'a pas réussi à obtenir l'effet souhaité avec la monothérapie.

Ajustement de la dose guidé par l'effet clinique

Un patient dont la tension artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par le lisinopril ou l'hydrochlorothiazide en monothérapie peut être remplacé par le lisinopril/HCTZ 10/12,5 ou le lisinopril/HCTZ 20/12,5, selon la dose actuelle de monothérapie. Les augmentations supplémentaires de l'un ou des deux composants doivent dépendre de la réponse clinique avec une pression artérielle mesurée à l'intervalle entre les doses pour s'assurer qu'il y a un effet antihypertenseur adéquat à ce moment-là. La dose d'hydrochlorothiazide ne doit généralement pas être augmentée avant 2 à 3 semaines. Après l'ajout du diurétique, il peut être possible de réduire la dose de lisinopril. Les patients dont la tension artérielle est contrôlée de manière adéquate avec 25 mg d'hydrochlorothiazide par jour, mais qui subissent une perte importante de potassium avec ce régime peuvent obtenir un contrôle de la tension artérielle similaire ou supérieur sans perturbation électrolytique s'ils sont remplacés par lisinopril/HCTZ 10/12,5.

Chez les patients qui sont actuellement traités par un diurétique, une hypotension symptomatique peut occasionnellement survenir après la dose initiale de lisinopril. Le diurétique doit, si possible, être interrompu pendant deux à trois jours avant de commencer le traitement par le lisinopril afin de réduire le risque d'hypotension (voir AVERTISSEMENTS ). Si la pression artérielle du patient n'est pas contrôlée par le lisinopril seul, le traitement diurétique peut être repris.

Si le diurétique ne peut être interrompu, une dose initiale de 5 mg de lisinopril doit être utilisée sous surveillance médicale pendant au moins deux heures et jusqu'à ce que la pression artérielle se soit stabilisée pendant au moins une heure supplémentaire (voir AVERTISSEMENTS et PRÉCAUTIONS , INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ).

L'administration concomitante de ZESTORETIC avec des suppléments de potassium, des substituts de sel de potassium ou des diurétiques épargneurs de potassium peut entraîner une augmentation de la kaliémie (voir PRÉCAUTIONS ).

Thérapie de remplacement

La combinaison peut remplacer les composants individuels titrés.

Utilisation en cas d'insuffisance rénale

Les schémas thérapeutiques par lisinopril/HCTZ ne doivent pas tenir compte de la fonction rénale tant que la clairance de la créatinine du patient est > 30 mL/min/1,7 m2 (créatinine sérique environ ≤ 3 mg/dL ou 265 μmol/L). Chez les patients présentant une insuffisance rénale plus sévère, les diurétiques de l'anse sont préférés aux thiazidiques, c'est pourquoi lisinopril/HCTZ n'est pas recommandé (voir AVERTISSEMENTS , Réactions anaphylactoïdes lors de l'exposition à la membrane ).

COMMENT FOURNIE

ZESTORETIC 10-12,5 Comprimés : Les comprimés pêche, ronds, biconvexes, non enrobés, portant l'inscription « 141 » en creux sur une face et « ZESTORETIC » sur l'autre, sont présentés en flacons de 90 comprimés ( CDN 52427-435-90) et flacons de 100 comprimés ( CDN 52427-435-01).

ZESTORETIC 20-12,5 Comprimés : Les comprimés blancs, ronds, biconvexes, non enrobés portant l'inscription « 142 » en creux sur une face et « ZESTORETIC » sur l'autre face sont présentés en flacons de 90 comprimés ( CDN 52427-436-90) et flacons de 100 comprimés ( CDN 52427-436-01).

ZESTORETIC 20-25 Comprimés Les comprimés pêche, ronds, biconvexes, non enrobés identifiés par « 145 » gravé sur une face et « ZESTORETIC » sur l'autre face sont fournis en flacons de 90 comprimés ( CDN 52427-43790) et flacons de 100 comprimés ( CDN 52427-437-01).

Stockage

Le magasin à la température de pièce contrôlée, 20-25°C (68-77°F) [voit USP]. Protéger de la lumière et de l'humidité excessives.

Distribué par : Almatica Pharma, Inc. Pine Brook, NJ 07058 États-Unis. Révisé : juillet 2017.

EFFETS SECONDAIRES

L'innocuité de ZESTORETIC 12,5 g mg a été évaluée chez 930 patients, dont 100 patients traités pendant 50 semaines ou plus.

Dans les essais cliniques avec ZESTORETIC, aucun effet indésirable propre à cette association médicamenteuse n'a été observé. Les effets indésirables qui se sont produits se sont limités à ceux qui ont été signalés précédemment avec le lisinopril ou l'hydrochlorothiazide.

Les effets indésirables cliniques les plus fréquents dans les essais contrôlés (y compris les extensions en ouvert) avec toute association de lisinopril et d'hydrochlorothiazide étaient : des étourdissements (7,5 %), des maux de tête (5,2 %), de la toux (3,9 %), de la fatigue (3,7 %) et des effets orthostatiques. (3,2 %) qui étaient tous plus fréquents que chez les patients traités par placebo. Généralement, les effets indésirables étaient légers et transitoires, mais voir AVERTISSEMENTS concernant l'œdème de Quincke et l'hypotension excessive ou la syncope. L'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables a été nécessaire chez 4,4 % des patients principalement en raison de vertiges, de toux, de fatigue et de crampes musculaires.

Les effets indésirables survenus chez plus d'un pour cent des patients traités par le lisinopril plus l'hydrochlorothiazide dans les essais cliniques contrôlés sont présentés ci-dessous.

Pourcentage de patients dans les études contrôlées

Les effets indésirables cliniques survenus chez 0,3 % à 1,0 % des patients dans les essais contrôlés et les événements plus rares, graves et éventuellement liés au médicament signalés dans l'expérience de commercialisation sont énumérés ci-dessous :

Corps dans son ensemble : Douleur thoracique, douleur abdominale, syncope, gêne thoracique, fièvre, traumatisme, infection virale. Cardiovasculaire: Palpitations, hypotension orthostatique. Digestif: Crampes gastro-intestinales, bouche sèche, constipation, brûlures d'estomac. Musculo-squelettique : Mal de dos, mal d'épaule, mal de genou, mal de dos, myalgie, mal de pied. Nerveux/Psychiatrique : Diminution de la libido, vertiges, dépression, somnolence. Respiratoire: Rhume, congestion nasale, grippe, bronchite, douleur pharyngée, dyspnée, congestion pulmonaire, sinusite chronique, rhinite allergique, gêne pharyngée. Peau: Bouffées vasomotrices, prurit, inflammation cutanée, diaphorèse, pseudolymphome cutané. Sens spéciaux : Vision floue, acouphènes, otalgie. Urogénital: Infection urinaire.

Angiœdème : Des œdèmes de Quincke du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx ont été rapportés (voir AVERTISSEMENTS ).

Dans de rares cas, un œdème de Quincke intestinal a été rapporté après commercialisation.

Hypotension : Dans les essais cliniques, les effets indésirables liés à l'hypotension sont survenus comme suit : hypotension (1,4 %), hypotension orthostatique (0,5 %), autres effets orthostatiques (3,2 %). De plus, une syncope est survenue chez 0,8 % des patients (voir AVERTISSEMENTS ).

Toux: Voir PRÉCAUTIONS - Toux .

Résultats des tests de laboratoire clinique

Électrolytes sériques

(Voir PRÉCAUTIONS ).

Créatinine, azote uréique du sang

Des augmentations mineures et réversibles de l'azote uréique sanguin et de la créatinine sérique ont été observées chez des patients souffrant d'hypertension essentielle traités par ZESTORETIC. Des augmentations plus marquées ont également été signalées et étaient plus susceptibles de se produire chez les patients présentant une sténose de l'artère rénale (voir PRÉCAUTIONS ).

Acide urique sérique, glucose, magnésium, cholestérol, triglycérides et calcium

(Voir PRÉCAUTIONS ).

Hémoglobine et hématocrite

De petites diminutions de l'hémoglobine et de l'hématocrite (diminutions moyennes d'environ 0,5 g % et 1,5 vol %, respectivement) sont fréquemment survenues chez les patients hypertendus traités par ZESTORETIC 5 mg, mais ont rarement eu une importance clinique à moins qu'une autre cause d'anémie ne coexiste. Dans les essais cliniques, 0,4 % des patients ont interrompu le traitement en raison d'une anémie.

Tests de la fonction hépatique

Rarement, des élévations des enzymes hépatiques et/ou de la bilirubine sérique se sont produites. (Voir AVERTISSEMENTS , Défaillance hépatique ).

Les autres effets indésirables qui ont été signalés avec les composants individuels sont énumérés ci-dessous :

Lisinopril

Dans les essais cliniques, des effets indésirables survenus avec le lisinopril ont également été observés avec ZESTORETIC. De plus, et depuis la commercialisation du lisinopril, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec le lisinopril et doivent être considérés comme des effets indésirables potentiels de ZESTORETIC : Corps dans son ensemble : Réactions anaphylactoïdes (voir AVERTISSEMENTS , Réactions anaphylactoïdes lors de l'exposition à la membrane ), malaise, œdème, œdème facial, douleur, douleur pelvienne, douleur au flanc, frissons ; Cardiovasculaire: Arrêt cardiaque, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral, éventuellement secondaire à une hypotension excessive chez les patients à haut risque (voir AVERTISSEMENTS , Hypotension ), embolie pulmonaire et infarctus, aggravation de l'insuffisance cardiaque, arythmies (y compris tachycardie, tachycardie ventriculaire, tachycardie auriculaire, fibrillation auriculaire, bradycardie et contractions ventriculaires prématurées), angine de poitrine, accidents ischémiques transitoires, dyspnée paroxystique nocturne, diminution de la tension artérielle, œdème, vascularite; Digestif: Pancréatite, hépatite (ictère hépatocellulaire ou cholestatique) (voir AVERTISSEMENTS , Défaillance hépatique ), gastrite, anorexie, flatulences, augmentation de la salivation ; Endocrine: Diabète sucré, sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique ; Hématologique : De rares cas de dépression médullaire, d'anémie hémolytique, de leucopénie/neutropénie et de thrombocytopénie ont été rapportés dans lesquels une relation causale avec le lisinopril ne peut être exclue ; Métabolique: Goutte, perte de poids, déshydratation, surcharge hydrique, prise de poids ; Musculo-squelettique : Arthrite, arthralgie, douleurs au cou, douleurs à la hanche, douleurs articulaires, douleurs aux jambes, douleurs aux bras, lumbago ; Système nerveux/psychiatrique : Ataxie, troubles de la mémoire, tremblements, insomnie, accident vasculaire cérébral, nervosité, confusion, neuropathie périphérique (p. ex., paresthésie, dysesthésie), spasme, hypersomnie, irritabilité ; altérations de l'humeur (y compris les symptômes dépressifs); hallucination; Respiratoire: Tumeurs pulmonaires malignes, hémoptysie, œdème pulmonaire, infiltrats pulmonaires, bronchospasme, asthme, épanchement pleural, pneumonie, pneumonite à éosinophiles, respiration sifflante, orthopnée, respiration douloureuse, épistaxis, laryngite, sinusite, pharyngite, rhinite, rhinorrhée, anomalies du son thoracique ; Peau: Urticaire, alopécie, zona, photosensibilité, lésions cutanées, infections cutanées, pemphigus, érythème, psoriasis, rares cas d'autres réactions cutanées sévères, y compris nécrolyse épidermique toxique et syndrome de Stevens-Johnson (la relation causale n'a pas été établie) ; Sens spéciaux : Perte visuelle, diplopie, photophobie, altération du goût, troubles olfactifs ; Urogénital: Insuffisance rénale aiguë, oligurie, anurie, urémie, azotémie progressive, dysfonctionnement rénal (voir PRÉCAUTIONS et DOSAGE ET ADMINISTRATION ), pyélonéphrite, dysurie, douleurs mammaires.

Divers

Un complexe de symptômes a été rapporté qui peut inclure un ANA positif, une vitesse de sédimentation élevée des érythrocytes, une arthralgie/arthrite, une myalgie, de la fièvre, une vascularite, une éosinophilie et une leucocytose. Une éruption cutanée, une photosensibilité ou d'autres manifestations dermatologiques peuvent survenir seules ou en combinaison avec ces symptômes.

Hydrochlorothiazide

Corps dans son ensemble : La faiblesse; Digestif: Anorexie, irritation gastrique, crampes, ictère (ictère cholestatique intrahépatique) (voir AVERTISSEMENTS , Défaillance hépatique ), pancréatite, sialoadénite, constipation ; Hématologique : Leucopénie, agranulocytose, thrombocytopénie, anémie aplasique, anémie hémolytique ; Musculo-squelettique : Spasmes musculaires; Système nerveux/psychiatrique : Agitation; Rénal: Insuffisance rénale, dysfonctionnement rénal, néphrite interstitielle (voir AVERTISSEMENTS ); Peau: Érythème polymorphe incluant le syndrome de Stevens-Johnson, dermatite exfoliative incluant nécrolyse épidermique toxique, alopécie ; Sens spéciaux : xanthopsie ; Hypersensibilité : Purpura, photosensibilité, urticaire, angéite nécrosante (vascularite et vascularite cutanée), détresse respiratoire incluant pneumonite et œdème pulmonaire, réactions anaphylactiques.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Lisinopril

Hypotension - Patients sous traitement diurétique

Les patients sous diurétiques, et en particulier ceux chez qui un traitement diurétique a été récemment instauré, peuvent occasionnellement présenter une baisse excessive de la pression artérielle après le début du traitement par le lisinopril. La possibilité d'effets hypotenseurs avec le lisinopril peut être minimisée en arrêtant le diurétique ou en augmentant la consommation de sel avant le début du traitement par le lisinopril. S'il est nécessaire de poursuivre le diurétique, initier un traitement par lisinopril à la dose de 5 mg par jour et assurer une surveillance médicale étroite après la dose initiale pendant au moins deux heures et jusqu'à ce que la pression artérielle se soit stabilisée pendant au moins une heure supplémentaire (voir AVERTISSEMENTS , et DOSAGE ET ADMINISTRATION ). Lorsqu'un diurétique est ajouté au traitement d'un patient recevant du lisinopril, un effet antihypertenseur supplémentaire est généralement observé (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION ).

Agents anti-inflammatoires non stéroïdiens, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2 (inhibiteurs de la COX-2)

Chez les patients âgés, hypovolémiques (y compris ceux sous traitement diurétique) ou dont la fonction rénale est altérée, la co-administration d'AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, avec des inhibiteurs de l'ECA, y compris le lisinopril, peut entraîner une détérioration de la fonction rénale. , y compris une éventuelle insuffisance rénale aiguë. Ces effets sont généralement réversibles. Surveillez périodiquement la fonction rénale chez les patients recevant du lisinopril et un traitement par AINS.

L'effet antihypertenseur des inhibiteurs de l'ECA, y compris le lisinopril, peut être atténué par les AINS.

Double blocage du système rénine-angiotensine (RAS)

Le double blocage du SRA avec les inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine, les inhibiteurs de l'ECA ou l'aliskirène est associé à des risques accrus d'hypotension, d'hyperkaliémie et de modifications de la fonction rénale (y compris l'insuffisance rénale aiguë) par rapport à la monothérapie.

L'essai VA NEPHRON a recruté 1 448 patients atteints de diabète de type 2, présentant un rapport albumine/créatinine urinaire élevé et une diminution du débit de filtration glomérulaire estimé (DFG de 30 à 89,9 ml/min), les a randomisés pour recevoir du lisinopril ou un placebo sur fond de traitement par losartan et a suivi eux pendant une médiane de 2,2 ans. Les patients recevant l'association de losartan et de lisinopril n'ont obtenu aucun bénéfice supplémentaire par rapport à la monothérapie pour le critère combiné de diminution du DFG, d'insuffisance rénale terminale ou de décès, mais ont présenté une incidence accrue d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale aiguë par rapport au groupe monothérapie .

En général, évitez l'utilisation combinée d'inhibiteurs du RAS, surveillez étroitement la pression artérielle, la fonction rénale et les électrolytes chez les patients sous ZESTORETIC et d'autres agents qui affectent le RAS.

Ne pas co-administrer l'aliskirène avec ZESTORETIC chez les patients diabétiques. Eviter l'utilisation d'aliskirène avec ZESTORETIC 5 mg chez les patients insuffisants rénaux (DFG

Autres Agents

Le lisinopril a été utilisé en concomitance avec des nitrates et/ou de la digoxine sans preuve d'interactions indésirables cliniquement significatives. Aucune interaction pharmacocinétique significative sur le plan clinique n'est survenue lorsque le lisinopril était utilisé en concomitance avec le propranolol, la digoxine ou l'hydrochlorothiazide. La présence de nourriture dans l'estomac ne modifie pas la biodisponibilité du lisinopril.

Agents augmentant le potassium sérique

Le lisinopril atténue la perte de potassium causée par les diurétiques de type thiazidique. L'utilisation de lisinopril avec des diurétiques épargneurs de potassium (p. ex., spironolactone, éplérénone, triamtérène ou amiloride), des suppléments de potassium ou des substituts de sel contenant du potassium peut entraîner des augmentations significatives du potassium sérique. Par conséquent, si l'utilisation concomitante de ces agents est indiquée, en raison d'une hypokaliémie démontrée, ils doivent être utilisés avec prudence et avec une surveillance fréquente du potassium sérique.

Lithium

Une toxicité du lithium a été rapportée chez des patients recevant du lithium en concomitance avec des médicaments provoquant l'élimination du sodium, y compris des inhibiteurs de l'ECA. La toxicité du lithium était généralement réversible à l'arrêt du lithium et de l'inhibiteur de l'ECA. Il est recommandé de surveiller fréquemment les taux sériques de lithium si le lisinopril est administré en même temps que le lithium.

Inhibiteurs de mTOR (mammalian Target Of Rapamycin)

Les patients recevant un traitement concomitant par un inhibiteur de l'ECA et un inhibiteur de mTOR (p. ex., temsirolimus, sirolimus, évérolimus) peuvent présenter un risque accru d'œdème de Quincke. (voir AVERTISSEMENTS )

Inhibiteurs de la néprilysine

Les patients prenant simultanément des inhibiteurs de la néprilysine peuvent présenter un risque accru d'œdème de Quincke. (voir AVERTISSEMENTS )

Hydrochlorothiazide

Lorsqu'ils sont administrés simultanément, les médicaments suivants peuvent interagir avec les diurétiques thiazidiques.

Alcool, barbituriques ou narcotiques -une potentialisation de l'hypotension orthostatique peut survenir.

Médicaments antidiabétiques (médicaments oraux et insuline) - un ajustement posologique du médicament antidiabétique peut être nécessaire.

Autres médicaments antihypertenseurs effet additif ou potentialisation.

Résines de cholestyramine et de colestipol -L'absorption de l'hydrochlorothiazide est altérée en présence de résines échangeuses d'anioniques. Des doses uniques de résines de cholestyramine ou de colestipol se lient à l'hydrochlorothiazide et réduisent son absorption par le tractus gastro-intestinal jusqu'à 85 % et 43 %, respectivement.

Corticostéroïdes, ACTH -déplétion électrolytique intensifiée, en particulier hypokaliémie.

Amines vasopressives (p. ex. noradrénaline) - possible diminution de la réponse aux amines vasopressives mais pas suffisante pour exclure leur utilisation.

Relaxants des muscles squelettiques, non dépolarisants (p. ex., tubocurarine) -réactivité accrue possible au myorelaxant.

Lithium - ne doit généralement pas être administré avec des diurétiques. Les agents diurétiques réduisent la clairance rénale du lithium et ajoutent un risque élevé de toxicité au lithium. Reportez-vous à la notice des préparations de lithium avant d'utiliser ces préparations avec ZESTORETIC.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens Chez certains patients, l'administration d'un anti-inflammatoire non stéroïdien peut réduire les effets diurétiques, natriurétiques et antihypertenseurs des diurétiques de l'anse, d'épargne potassique et thiazidiques. Par conséquent, lorsque ZESTORETIC et des anti-inflammatoires non stéroïdiens sont utilisés simultanément, le patient doit être étroitement surveillé pour déterminer si l'effet souhaité de ZESTORETIC 5 mg est obtenu.

Or

Des réactions nitritoïdes (les symptômes incluent bouffées vasomotrices, nausées, vomissements et hypotension) ont été rarement signalées chez des patients recevant un traitement par or injectable (aurothiomalate de sodium) et un traitement concomitant par un inhibiteur de l'ECA, y compris ZESTORETIC.

AVERTISSEMENTS

Lisinopril

Réactions anaphylactoïdes et éventuellement liées

Vraisemblablement parce que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine affectent le métabolisme des eicosanoïdes et des polypeptides, y compris la bradykinine endogène, les patients recevant des inhibiteurs de l'ECA (y compris ZESTORETIC) peuvent être sujets à divers effets indésirables, dont certains graves.

Angiœdème de la tête et du cou

Des œdèmes de Quincke du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, y compris le lisinopril. Cela peut survenir à tout moment pendant le traitement. Les inhibiteurs de l'ECA ont été associés à un taux plus élevé d'œdème de Quincke chez les patients noirs que chez les patients non noirs. ZESTORETIC 12,5 g doit être arrêté rapidement et le traitement et la surveillance appropriés doivent être assurés jusqu'à la résolution complète et durable des signes et symptômes. Même dans les cas où un gonflement de la seule langue est impliqué, sans détresse respiratoire, les patients peuvent nécessiter une observation prolongée car le traitement avec des antihistaminiques et des corticostéroïdes peut ne pas être suffisant. Très rarement, des décès ont été signalés en raison d'un œdème de Quincke associé à un œdème laryngé ou à un œdème de la langue. Les patients présentant une atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx sont susceptibles de présenter une obstruction des voies respiratoires, en particulier ceux ayant des antécédents de chirurgie des voies respiratoires. En cas d'atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, susceptible de provoquer une obstruction des voies respiratoires, une solution d'épinéphrine sous-cutanée 1:1000 (0,3 mL à 0,5 mL) et/ou les mesures nécessaires pour assurer une voie aérienne dégagée doivent être fournies rapidement (voir EFFETS INDÉSIRABLES) .

Les patients recevant un traitement concomitant par un inhibiteur de l'ECA et un inhibiteur mTOR (mammalian target of rapamycin) (par exemple, temsirolimus, sirolimus, évérolimus) ou un inhibiteur de la néprilysine peuvent présenter un risque accru d'œdème de Quincke (voir PRÉCAUTIONS ).

Angiœdème intestinal

Des œdèmes de Quincke intestinaux ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de l'ECA. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certains cas, il n'y avait pas d'antécédent d'angio-œdème facial et les taux d'estérase C-1 étaient normaux. L'œdème de Quincke a été diagnostiqué par des procédures comprenant une tomodensitométrie ou une échographie abdominale, ou lors d'une intervention chirurgicale, et les symptômes ont disparu après l'arrêt de l'inhibiteur de l'ECA. L'œdème de Quincke intestinal doit être inclus dans le diagnostic différentiel des patients sous IEC présentant des douleurs abdominales.

Les patients ayant des antécédents d'œdème de Quincke non lié au traitement par un inhibiteur de l'ECA peuvent être exposés à un risque accru d'œdème de Quincke lorsqu'ils reçoivent un inhibiteur de l'ECA (voir LES INDICATIONS et CONTRE-INDICATIONS ).

Réactions anaphylactoïdes pendant la désensibilisation

Deux patients subissant un traitement de désensibilisation au venin d'hyménoptère tout en recevant des inhibiteurs de l'ECA ont subi des réactions anaphylactoïdes potentiellement mortelles.

Chez les mêmes patients, ces réactions ont été évitées lorsque les inhibiteurs de l'ECA ont été temporairement suspendus, mais elles sont réapparues lors d'une nouvelle provocation par inadvertance.

Réactions anaphylactoïdes lors de l'exposition à la membrane

Les produits combinés contenant des thiazidiques ne sont pas recommandés chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Des réactions anaphylactoïdes soudaines et potentiellement mortelles ont été signalées chez certains patients dialysés avec des membranes à haut débit (p. ex., AN69®**) et traités en concomitance avec un inhibiteur de l'ECA. Chez ces patients, la dialyse doit être arrêtée immédiatement et un traitement agressif des réactions anaphylactoïdes doit être instauré. Les symptômes n'ont pas été soulagés par les antihistaminiques dans ces situations. Chez ces patients, il faut envisager d'utiliser un autre type de membrane de dialyse ou une autre classe d'antihypertenseurs. Des réactions anaphylactoïdes ont également été rapportées chez des patients subissant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité avec absorption de sulfate de dextran.

Hypotension et effets connexes

Une hypotension excessive a rarement été observée chez les patients hypertendus non compliqués, mais est une conséquence possible de l'utilisation du lisinopril chez les personnes souffrant d'une déplétion sodée/volumique telles que celles traitées vigoureusement avec des diurétiques ou les patients sous dialyse (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et EFFETS INDÉSIRABLES ).

Une syncope a été signalée chez 0,8 % des patients recevant ZESTORETIC. Chez les patients hypertendus recevant du lisinopril seul, l'incidence des syncopes était de 0,1 %. L'incidence globale de la syncope peut être réduite par un titrage approprié des composants individuels (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES , EFFETS INDÉSIRABLES et DOSAGE ET ADMINISTRATION ).

Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive sévère, avec ou sans insuffisance rénale associée, une hypotension excessive a été observée et peut être associée à une oligurie et/ou une azotémie progressive, et rarement à une insuffisance rénale aiguë et/ou au décès. En raison de la chute potentielle de la pression artérielle chez ces patients, le traitement doit être instauré sous surveillance médicale très étroite. Ces patients doivent être suivis étroitement pendant les deux premières semaines de traitement et chaque fois que la dose de lisinopril et/ou de diurétique est augmentée. Des considérations similaires s'appliquent aux patients atteints d'une ischémie cardiaque ou d'une maladie cérébrovasculaire chez qui une chute excessive de la pression artérielle pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

En cas d'hypotension, le patient doit être placé en décubitus dorsal et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse de solution saline normale. Une réponse hypotensive transitoire n'est pas une contre-indication à des doses supplémentaires qui peuvent généralement être administrées sans difficulté une fois que la pression artérielle a augmenté après l'expansion volémique.

Leucopénie/neutropénie/agranulocytose

Il a été démontré qu'un autre inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, le captopril, provoque une agranulocytose et une aplasie médullaire, rarement chez les patients non compliqués mais plus fréquemment chez les patients insuffisants rénaux, en particulier s'ils présentent également une maladie vasculaire du collagène. Les données disponibles des essais cliniques du lisinopril sont insuffisantes pour montrer que le lisinopril ne provoque pas d'agranulocytose à des taux similaires. L'expérience de commercialisation a révélé de rares cas de leucopénie/neutropénie et de dépression médullaire dans lesquels une relation causale avec le lisinopril ne peut être exclue. Une surveillance périodique du nombre de globules blancs chez les patients atteints d'une maladie vasculaire du collagène et d'une maladie rénale doit être envisagée.

Défaillance hépatique

Rarement, les inhibiteurs de l'ECA ont été associés à un syndrome qui commence par un ictère cholestatique ou une hépatite et évolue vers une nécrose hépatique fulminante et (parfois) la mort. Le mécanisme de ce syndrome n'est pas compris. Les patients recevant des inhibiteurs de l'ECA qui développent un ictère ou des élévations marquées des enzymes hépatiques doivent arrêter l'inhibiteur de l'ECA et recevoir un suivi médical approprié.

Toxicité fœtale

Catégorie de grossesse D

L'utilisation de médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse réduit la fonction rénale fœtale et augmente la morbidité et la mortalité fœtales et néonatales. L'oligohydramnios qui en résulte peut être associé à une hypoplasie pulmonaire fœtale et à des déformations squelettiques. Les effets indésirables néonataux potentiels comprennent l'hypoplasie crânienne, l'anurie, l'hypotension, l'insuffisance rénale et la mort. Lorsqu'une grossesse est détectée, arrêtez ZESTORETIC dès que possible. Ces effets indésirables sont généralement associés à l'utilisation de ces médicaments au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse. La plupart des études épidémiologiques examinant les anomalies fœtales après exposition à l'utilisation d'antihypertenseurs au cours du premier trimestre n'ont pas distingué les médicaments affectant le système rénine-angiotensine des autres agents antihypertenseurs. La prise en charge appropriée de l'hypertension maternelle pendant la grossesse est importante pour optimiser les résultats pour la mère et le fœtus.

Dans le cas inhabituel où il n'y a pas d'alternative appropriée au traitement par des médicaments affectant le système rénine-angiotensine pour un patient particulier, informer la mère du risque potentiel pour le fœtus. Effectuer des examens échographiques en série pour évaluer l'environnement intra-amniotique. Si un oligohydramnios est observé, interrompre ZESTORETIC, à moins que cela ne soit considéré comme salvateur pour la mère. Des tests fœtaux peuvent être appropriés, en fonction de la semaine de grossesse. Les patients et les médecins doivent toutefois savoir que l'oligohydramnios peut n'apparaître qu'après que le fœtus a subi une lésion irréversible. Observer attentivement les nourrissons ayant des antécédents d'exposition in utero à ZESTORETIC pour détecter une hypotension, une oligurie et une hyperkaliémie. (Voir PRÉCAUTIONS, Usage pédiatrique ).

Aucun effet tératogène du lisinopril n'a été observé dans les études sur des rats, des souris et des lapins gravides. Sur une base de mg/kg, les doses utilisées étaient jusqu'à 625 fois (chez les souris), 188 fois (chez les rats) et 0,6 fois (chez les lapins) la dose humaine recommandée maximum.

Lisinopril et Hydrochlorothiazide

Des études de tératogénicité ont été menées chez des souris et des rats avec jusqu'à 90 mg/kg/jour de lisinopril (56 fois la dose maximale recommandée chez l'homme) en association avec 10 mg/kg/jour d'hydrochlorothiazide (2,5 fois la dose maximale recommandée chez l'homme). Aucun effet maternel ou fœtotoxique n'a été observé chez les souris avec l'association. Chez les rats, une diminution du gain de poids maternel et une diminution du poids fœtal sont survenues jusqu'à 3/10 mg/kg/jour (la plus faible dose testée). Associé à la diminution du poids fœtal, il y avait un retard dans l'ossification fœtale. La diminution du poids fœtal et le retard de l'ossification fœtale n'ont pas été observés chez les animaux supplémentés en solution saline à raison de 90/10 mg/kg/jour.

Lorsqu'ils sont utilisés pendant la grossesse, au cours des deuxième et troisième trimestres, les inhibiteurs de l'ECA peuvent causer des blessures et même la mort du fœtus en développement. Lorsqu'une grossesse est détectée, arrêter ZESTORETIC 5 mg dès que possible ( Voir Lisinopril, Toxicité fœtale ).

Hydrochlorothiazide

Myopie aiguë et glaucome secondaire à angle fermé

L'hydrochlorothiazide, un sulfamide, peut provoquer une réaction idiosyncrasique, entraînant une myopie aiguë transitoire et un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes comprennent l'apparition aiguë d'une diminution de l'acuité visuelle ou de douleurs oculaires et surviennent généralement quelques heures à quelques semaines après l'initiation du médicament. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut entraîner une perte de vision permanente. Le traitement principal consiste à arrêter l'hydrochlorothiazide le plus rapidement possible. Des traitements médicaux ou chirurgicaux rapides peuvent devoir être envisagés si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque de développer un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure des antécédents d'allergie aux sulfamides ou à la pénicilline.

Effets tératogènes

Des études de reproduction chez le lapin, la souris et le rat à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour (50 fois la dose humaine) n'ont montré aucun signe d'anomalies externes du fœtus dues à l'hydrochlorothiazide. L'hydrochlorothiazide administré dans une étude sur deux portées chez le rat à des doses de 4 mg/kg/jour à 5,6 mg/kg/jour (environ 1 à 2 fois la dose quotidienne habituelle chez l'homme) n'a pas altéré la fertilité ni produit d'anomalies congénitales chez la progéniture. Les thiazides traversent la barrière placentaire et apparaissent dans le sang de cordon.

Effets non tératogènes

Ceux-ci peuvent inclure la jaunisse fœtale ou néonatale, la thrombocytopénie et éventuellement d'autres effets indésirables survenus chez l'adulte.

Hydrochlorothiazide

Les thiazides doivent être utilisés avec prudence en cas d'insuffisance rénale sévère. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, les thiazides peuvent précipiter une azotémie. Des effets cumulatifs du médicament peuvent se développer chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Les thiazides doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une maladie hépatique évolutive, car des modifications mineures de l'équilibre hydrique et électrolytique peuvent précipiter un coma hépatique.

Des réactions de sensibilité peuvent survenir chez les patients avec ou sans antécédents d'allergie ou d'asthme bronchique.

La possibilité d'exacerbation ou d'activation du lupus érythémateux disséminé a été rapportée.

Le lithium ne doit généralement pas être administré avec des thiazides (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES , Lisinopril et Hydrochlorothiazide ).

PRÉCAUTIONS

Général

Lisinopril

Sténose aortique/cardiomyopathie hypertrophique

Comme avec tous les vasodilatateurs, le lisinopril doit être administré avec prudence aux patients présentant une obstruction de la voie d'éjection du ventricule gauche.

Fonction rénale altérée

En conséquence de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, des modifications de la fonction rénale peuvent être anticipées chez les personnes sensibles. Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive sévère dont la fonction rénale peut dépendre de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, le traitement par les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, y compris le lisinopril, peut être associé à une oligurie et/ou une azotémie progressive et rarement à une insuffisance rénale aiguë. échec et/ou décès.

Chez les patients hypertendus présentant une sténose unilatérale ou bilatérale de l'artère rénale, des augmentations de l'azote uréique sanguin et de la créatinine sérique peuvent survenir. L'expérience avec un autre inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine suggère que ces augmentations sont généralement réversibles à l'arrêt du lisinopril et/ou du traitement diurétique. Chez ces patients, la fonction rénale doit être surveillée pendant les premières semaines de traitement.

Certains patients hypertendus sans maladie vasculaire rénale préexistante apparente ont développé des augmentations de l'urée sanguine et de la créatinine sérique, généralement mineures et transitoires, en particulier lorsque le lisinopril a été administré en concomitance avec un diurétique. Ceci est plus susceptible de se produire chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante. Une réduction de la posologie du lisinopril et/ou l'arrêt du diurétique peuvent être nécessaires.

L'évaluation du patient hypertendu doit toujours inclure l'évaluation de la fonction rénale (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Hyperkaliémie

Dans les essais cliniques, une hyperkaliémie (kaliémie supérieure à 5,7 mEq/L) est survenue chez environ 1,4 % des patients hypertendus traités par lisinopril plus hydrochlorothiazide. Dans la plupart des cas, il s'agissait de valeurs isolées qui ont disparu malgré la poursuite du traitement. L'hyperkaliémie n'a pas été une cause d'arrêt du traitement. Les facteurs de risque de développement de l'hyperkaliémie comprennent l'insuffisance rénale, le diabète sucré et l'utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium, de suppléments potassiques et/ou de substituts de sel contenant du potassium. L'hyperkaliémie peut provoquer des arythmies graves, parfois mortelles. ZESTORETIC doit être utilisé avec prudence, voire pas du tout, avec ces agents et avec une surveillance fréquente du potassium sérique (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ).

Toux

Vraisemblablement en raison de l'inhibition de la dégradation de la bradykinine endogène, une toux non productive persistante a été rapportée avec tous les inhibiteurs de l'ECA, disparaissant presque toujours après l'arrêt du traitement. La toux induite par les inhibiteurs de l'ECA doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel de la toux.

Chirurgie/Anesthésie

Chez les patients subissant une intervention chirurgicale majeure ou pendant une anesthésie avec des agents hypotenseurs, le lisinopril peut bloquer la formation d'angiotensine II secondaire à la libération compensatoire de rénine. Si une hypotension survient et est considérée comme due à ce mécanisme, elle peut être corrigée par une expansion volémique.

Hydrochlorothiazide

Une détermination périodique des électrolytes sériques pour détecter un éventuel déséquilibre électrolytique doit être effectuée à des intervalles appropriés.

Tous les patients recevant un traitement thiazidique doivent être surveillés pour des signes cliniques de déséquilibre hydrique ou électrolytique : à savoir, hyponatrémie, alcalose hypochlorémique et hypokaliémie. Les déterminations des électrolytes sériques et urinaires sont particulièrement importantes lorsque le patient vomit excessivement ou reçoit des liquides parentéraux. Les signes avant-coureurs ou les symptômes d'un déséquilibre hydrique et électrolytique, quelle qu'en soit la cause, comprennent la sécheresse de la bouche, la soif, la faiblesse, la léthargie, la somnolence, l'agitation, la confusion, les convulsions, les douleurs ou crampes musculaires, la fatigue musculaire, l'hypotension, l'oligurie, la tachycardie et les troubles gastro-intestinaux comme les nausées et les vomissements.

Une hypokaliémie peut se développer, en particulier avec une diurèse rapide, en présence d'une cirrhose sévère ou après un traitement prolongé.

L'interférence avec un apport adéquat d'électrolytes par voie orale contribuera également à l'hypokaliémie. L'hypokaliémie peut provoquer une arythmie cardiaque et peut également sensibiliser ou exagérer la réponse du cœur aux effets toxiques de la digitaline (p. ex., augmentation de l'irritabilité ventriculaire). Étant donné que le lisinopril réduit la production d'aldostérone, un traitement concomitant avec le lisinopril atténue la perte de potassium induite par les diurétiques (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES , Agents augmentant le potassium sérique ).

Bien que tout déficit en chlorure soit généralement léger et ne nécessite généralement pas de traitement spécifique, sauf dans des circonstances extraordinaires (comme dans le cas d'une maladie du foie ou d'une maladie rénale), un remplacement du chlorure peut être nécessaire dans le traitement de l'alcalose métabolique.

Une hyponatrémie de dilution peut survenir chez les patients oedémateux par temps chaud ; le traitement approprié est la restriction hydrique plutôt que l'administration de sel, sauf dans de rares cas où l'hyponatrémie met la vie en danger. En cas d'épuisement réel du sel, un remplacement approprié est la thérapie de choix.

Une hyperuricémie peut survenir ou une goutte franche peut être précipitée chez certains patients recevant un traitement thiazidique.

Chez les patients diabétiques, des ajustements posologiques de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux peuvent être nécessaires. Une hyperglycémie peut survenir avec les diurétiques thiazidiques. Ainsi, un diabète sucré latent peut se manifester au cours d'un traitement thiazidique.

Les effets antihypertenseurs du médicament peuvent être renforcés chez le patient post-sympathectomie.

Si une insuffisance rénale progressive devient évidente, envisager de suspendre ou d'arrêter le traitement diurétique.

Il a été démontré que les thiazides augmentent l'excrétion urinaire de magnésium ; cela peut entraîner une hypomagnésémie.

Les thiazides peuvent diminuer l'excrétion urinaire de calcium. Les thiazides peuvent provoquer une élévation intermittente et légère de la calcémie en l'absence de troubles connus du métabolisme du calcium. Une hypercalcémie marquée peut être la preuve d'une hyperparathyroïdie cachée. Les thiazides doivent être arrêtés avant de réaliser des tests de la fonction parathyroïdienne.

Des augmentations des taux de cholestérol et de triglycérides peuvent être associées à un traitement par diurétique thiazidique.

Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Lisinopril Et Hydrochlorothiazide

Le lisinopril en association avec l'hydrochlorothiazide n'a pas été mutagène dans un test de mutagène microbien utilisant Salmonella typhimurium (test d'Ames) ou Escherichia coli avec ou sans activation métabolique ou dans un test de mutation directe utilisant des cellules pulmonaires de hamster chinois. Le lisinopril et l'hydrochlorothiazide n'ont pas produit de cassures simple brin de l'ADN dans un test d'hépatocytes de rat par élution alcaline in vitro. De plus, il n'a pas produit d'augmentation des aberrations chromosomiques dans un test in vitro sur des cellules ovariennes de hamster chinois ou dans une étude in vivo sur de la moelle osseuse de souris.

Lisinopril

Il n'y a eu aucune preuve d'effet tumorigène lorsque le lisinopril a été administré pendant 105 semaines à des rats mâles et femelles à des doses allant jusqu'à 90 mg/kg/jour (environ 56 ou 9 fois* la dose quotidienne maximale chez l'homme, en fonction du poids corporel et de la surface corporelle). zone, respectivement). Il n'y avait aucune preuve de cancérogénicité lorsque le lisinopril a été administré pendant 92 semaines à des souris (mâles et femelles) à des doses allant jusqu'à 135 mg/kg/jour (environ 84 fois* la dose quotidienne maximale recommandée chez l'homme). Cette dose était de 6,8 fois la dose humaine maximale basée sur la surface corporelle chez la souris.

*Les calculs supposent un poids humain de 50 kg et une surface corporelle de 1,62 m2.

Le lisinopril n'a pas été mutagène dans le test de mutagène microbien d'Ames avec ou sans activation métabolique. Il était également négatif dans un test de mutation directe utilisant des cellules pulmonaires de hamster chinois. Le lisinopril n'a pas produit de ruptures d'ADN simple brin lors d'un test d'hépatocytes de rat par élution alcaline in vitro. De plus, le lisinopril n'a pas entraîné d'augmentation des aberrations chromosomiques dans un test in vitro sur des cellules ovariennes de hamster chinois ou dans une étude in vivo sur de la moelle osseuse de souris.

Il n'y a eu aucun effet indésirable sur les performances de reproduction chez les rats mâles et femelles traités avec jusqu'à 300 mg/kg/jour de lisinopril. Cette dose est 188 fois et 30 fois la dose humaine quotidienne maximum basée sur mg/kg et mg/m2, respectivement.

Hydrochlorothiazide

Des études d'alimentation de deux ans chez des souris et des rats menées sous les auspices du National Toxicology Program (NTP) n'ont révélé aucune preuve d'un potentiel carcinogène de l'hydrochlorothiazide chez les souris femelles (à des doses allant jusqu'à environ 600 mg/kg/jour) ou chez les mâles. et les rats femelles (à des doses allant jusqu'à environ 100 mg/kg/jour). Ces doses sont 150 fois et 12 fois pour les souris et 25 fois et 4 fois pour les rats la dose quotidienne humaine maximale basée sur mg/kg et mg/m2, respectivement. Le NTP, cependant, a trouvé des preuves équivoques d'hépatocarcinogénicité chez les souris mâles.

L'hydrochlorothiazide n'était pas génotoxique in vitro dans le test de mutagénicité d'Ames sur les souches de Salmonella typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 et TA 1538 et dans le test des ovaires de hamster chinois (CHO) pour les aberrations chromosomiques, ou in vivo dans les tests utilisant les chromosomes des cellules germinales de la souris, les chromosomes de la moelle osseuse du hamster chinois et le gène du trait létal récessif lié au sexe de la drosophile. Des résultats de test positifs ont été obtenus uniquement dans les tests in vitro CHO Sister Chromatid Exchange (clastogénicité) et dans les tests Mouse Lymphoma Cell (mutagénicité), en utilisant des concentrations d'hydrochlorothiazide de 43 mcg/mL à 1300 mcg/mL, et dans le test de non-disjonction Aspergillus nidulans à une concentration indéterminée.

L'hydrochlorothiazide n'a eu aucun effet indésirable sur la fertilité des souris et des rats des deux sexes dans des études au cours desquelles ces espèces ont été exposées, via leur alimentation, à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg et 4 mg/kg, respectivement, avant la conception et tout au long de la gestation. . Chez la souris, cette dose est de 25 fois et 2 fois la dose humaine quotidienne maximale basée sur mg/kg et mg/m2, respectivement. Chez le rat, cette dose est de 1 fois et 0,2 fois la dose humaine quotidienne maximale basée sur mg/kg et mg/m2, respectivement.

Mères allaitantes

On ne sait pas si le lisinopril est excrété dans le lait maternel. Cependant, le lait des rats en lactation contient de la radioactivité suite à l'administration de lisinopril marqué au 14C. Dans une autre étude, le lisinopril était présent dans le lait de rat à des niveaux similaires aux niveaux plasmatiques chez les mères. Les thiazides apparaissent dans le lait maternel. En raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités par les inhibiteurs de l'ECA et l'hydrochlorothiazide, une décision doit être prise quant à l'arrêt de l'allaitement et/ou à l'arrêt de ZESTORETIC 12,5 gmg, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Utilisation pédiatrique

Nouveau-nés ayant des antécédents d'exposition in utero à ZESTORETIC

En cas d'oligurie ou d'hypotension, diriger l'attention vers le soutien de la pression artérielle et de la perfusion rénale. Des exsanguinotransfusions ou une dialyse peuvent être nécessaires pour inverser l'hypotension et/ou remplacer les troubles de la fonction rénale. Le lisinopril, qui traverse le placenta, a été retiré de la circulation néonatale par dialyse péritonéale avec un certain bénéfice clinique, et peut théoriquement être retiré par exsanguinotransfusion, bien qu'il n'y ait aucune expérience avec cette dernière procédure.

L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques de ZESTORETIC mg n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes. L'autre expérience clinique annoncée n'a pas identifié de différences dans les réponses entre les patients assez âgés et plus jeunes. En général, la sélection de la dose pour un patient âgé doit être prudente, en commençant généralement à l'extrémité inférieure de la plage posologique, reflétant la plus grande fréquence de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque et de maladie concomitante ou d'un autre traitement médicamenteux.

Ce médicament est connu pour être en grande partie excrété par les reins et le risque de réactions toxiques à ce médicament peut être plus élevé chez les patients présentant une insuffisance rénale. Étant donné que les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une fonction rénale diminuée, des précautions doivent être prises lors de la sélection de la dose. L'évaluation du patient hypertendu doit toujours inclure l'évaluation de la fonction rénale.

SURDOSAGE

Aucune information spécifique n'est disponible sur le traitement d'un surdosage avec ZESTORETIC. Le traitement est symptomatique et de soutien. Le traitement par ZESTORETIC 12,5 g doit être interrompu et le patient surveillé de près. Les mesures suggérées comprennent l'induction de vomissements et/ou un lavage gastrique et la correction de la déshydratation, du déséquilibre électrolytique et de l'hypotension par des procédures établies.

Lisinopril

Après une dose orale unique de 20 g/kg, aucune létalité n'est survenue chez les rats et la mort est survenue chez l'une des 20 souris recevant la même dose. La manifestation la plus probable d'un surdosage serait l'hypotension, pour laquelle le traitement habituel serait une perfusion intraveineuse de solution saline normale.

Le lisinopril peut être éliminé par hémodialyse (voir AVERTISSEMENTS , Réaction anaphylactoïde lors de l'exposition à la membrane ).

Hydrochlorothiazide

L'administration orale d'une dose orale unique de 10 g/kg à des souris et des rats n'a pas été létale. Les signes et symptômes les plus fréquemment observés sont ceux causés par une déplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et une déshydratation résultant d'une diurèse excessive. Si de la digitaline a également été administrée, l'hypokaliémie peut accentuer les arythmies cardiaques.

CONTRE-INDICATIONS

ZESTORETIC 12,5 g est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à ce produit et chez les patients ayant des antécédents d'œdème de Quincke lié à un traitement antérieur par un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et chez les patients présentant un œdème de Quincke héréditaire ou idiopathique. En raison de la présence d'hydrochlorothiazide, ce produit est contre-indiqué chez les patients souffrant d'anurie ou d'hypersensibilité à d'autres médicaments dérivés des sulfamides.

ZESTORETIC 12,5 gmg est contre-indiqué en association avec un inhibiteur de la néprilysine (par exemple, le sacubitril). Ne pas administrer ZESTORETIC 5 mg dans les 36 heures suivant le passage au sacubitril/valsartan, un inhibiteur de la néprilysine (voir AVERTISSEMENTS ).

Ne pas co-administrer l'aliskirène avec ZESTORETIC chez les patients diabétiques (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ).

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Lisinopril Et Hydrochlorothiazide

En raison de ses effets diurétiques, l'hydrochlorothiazide augmente l'activité de la rénine plasmatique, augmente la sécrétion d'aldostérone et diminue le potassium sérique. L'administration de lisinopril bloque l'axe rénine-angiotensine-aldostérone et tend à inverser la perte de potassium associée au diurétique.

Dans les études cliniques, l'ampleur de la réduction de la pression artérielle observée avec l'association de lisinopril et d'hydrochlorothiazide était approximativement additive. L'association ZESTORETIC 10-12,5 a également bien fonctionné chez les patients noirs et blancs. Les associations ZESTORETIC 20-12,5 et ZESTORETIC 20-25 sont apparues un peu moins efficaces chez les patients noirs, mais relativement peu de patients noirs ont été étudiés. Chez la plupart des patients, l'effet antihypertenseur de ZESTORETIC s'est maintenu pendant au moins 24 heures.

Dans une comparaison randomisée et contrôlée, les effets antihypertenseurs moyens de ZESTORETIC 20-12,5 et de ZESTORETIC 20-25 étaient similaires, suggérant que de nombreux patients qui répondent adéquatement à cette dernière combinaison peuvent être contrôlés avec ZESTORETIC 20-12,5 (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION ).

L'administration concomitante de lisinopril et d'hydrochlorothiazide a peu ou pas d'effet sur la biodisponibilité de l'un ou l'autre médicament. Le comprimé combiné est bioéquivalent à l'administration concomitante des entités séparées.

Lisinopril

Mécanisme d'action

Le lisinopril inhibe l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) chez les sujets humains et les animaux. L'ACE est une peptidyl dipeptidase qui catalyse la conversion de l'angiotensine I en substance vasoconstrictrice, l'angiotensine II. L'angiotensine II stimule également la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien. L'inhibition de l'ECA entraîne une diminution de l'angiotensine II plasmatique, ce qui entraîne une diminution de l'activité vasopressive et une diminution de la sécrétion d'aldostérone. Cette dernière diminution peut entraîner une légère augmentation du potassium sérique. L'élimination de la rétroaction négative de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine entraîne une augmentation de l'activité de la rénine plasmatique. Chez les patients hypertendus ayant une fonction rénale normale traités par le lisinopril seul jusqu'à 24 semaines, l'augmentation moyenne de la kaliémie était inférieure à 0,1 mEq/L ; cependant, environ 15 % des patients ont présenté des augmentations supérieures à 0,5 mEq/L et environ 6 % ont présenté une diminution supérieure à 0,5 mEq/L. Dans la même étude, les patients traités par le lisinopril plus un diurétique thiazidique n'ont montré pratiquement aucun changement du potassium sérique (voir PRÉCAUTIONS ).

L'ACE est identique à la kininase, une enzyme qui dégrade la bradykinine. Il reste à déterminer si des niveaux accrus de bradykinine, un puissant peptide vasodépresseur, jouent un rôle dans les effets thérapeutiques du lisinopril.

Bien que l'on pense que le mécanisme par lequel le lisinopril abaisse la tension artérielle est principalement la suppression du système rénine-angiotensine-aldostérone, le lisinopril est antihypertenseur même chez les patients présentant une hypertension à rénine basse. Bien que le lisinopril ait été antihypertenseur dans toutes les races étudiées, les patients noirs hypertendus (généralement une population hypertendue à rénine basse) ont eu une réponse moyenne plus faible à la monothérapie au lisinopril que les patients non noirs.

Pharmacocinétique et métabolisme

Suite à l'administration orale de lisinopril, les concentrations sériques maximales se produisent dans un délai d'environ 7 heures. La baisse des concentrations sériques présente une phase terminale prolongée qui ne contribue pas à l'accumulation du médicament. Cette phase terminale représente probablement une liaison saturable à l'ECA et n'est pas proportionnelle à la dose. Le lisinopril ne semble pas être lié à d'autres protéines sériques.

Le lisinopril ne subit pas de métabolisme et est excrété entièrement sous forme inchangée dans l'urine. Sur la base de la récupération urinaire, le degré moyen d'absorption du lisinopril est d'environ 25 %, avec une grande variabilité interindividuelle (6 % à 60 %) à toutes les doses testées (5 mg à 80 mg). L'absorption du lisinopril n'est pas influencée par la présence d'aliments dans le tractus gastro-intestinal.

Lors d'administrations multiples, le lisinopril présente une demi-vie efficace d'accumulation de 12 heures.

L'insuffisance rénale diminue l'élimination du lisinopril, qui est principalement excrété par les reins, mais cette diminution ne devient cliniquement importante que lorsque le débit de filtration glomérulaire est inférieur à 30 mL/min. Au-dessus de ce taux de filtration glomérulaire, la demi-vie d'élimination est peu modifiée. Cependant, avec une altération plus importante, les concentrations maximales et minimales de lisinopril augmentent, le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale augmente et le temps nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre est prolongé. En moyenne, les patients plus âgés ont des taux sanguins et une aire sous la courbe de concentration plasmatique (ASC) plus élevés (environ le double) que les patients plus jeunes (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION ). Dans une étude pharmacocinétique à doses multiples chez des patients âgés versus jeunes hypertendus utilisant l'association lisinopril/hydrochlorothiazide, l'ASC a augmenté d'environ 120 % pour le lisinopril et d'environ 80 % pour l'hydrochlorothiazide chez les patients âgés. Le lisinopril peut être éliminé par hémodialyse.

Des études chez le rat indiquent que le lisinopril traverse mal la barrière hémato-encéphalique. Des doses multiples de lisinopril chez le rat n'entraînent pas d'accumulation dans les tissus; cependant, le lait des rats en lactation contient de la radioactivité suite à l'administration de lisinopril marqué au 14C. Par autoradiographie du corps entier, la radioactivité a été trouvée dans le placenta après l'administration du médicament marqué à des rates gravides, mais aucune n'a été trouvée chez les fœtus.

Pharmacodynamie

L'administration de lisinopril à des patients hypertendus entraîne une réduction de la tension artérielle en décubitus et en position debout à peu près dans la même mesure sans tachycardie compensatoire. Une hypotension posturale symptomatique n'est généralement pas observée bien qu'elle puisse survenir et doit être anticipée chez les patients présentant une déplétion volémique et/ou sodée (voir AVERTISSEMENTS ).

Chez la plupart des patients étudiés, le début de l'activité antihypertensive a été observé une heure après l'administration orale d'une dose individuelle de lisinopril, avec une réduction maximale de la pression artérielle atteinte au bout de six heures.

Chez certains patients, l'obtention d'une réduction optimale de la pression artérielle peut nécessiter deux à quatre semaines de traitement.

Aux doses quotidiennes uniques recommandées, les effets antihypertenseurs se sont maintenus pendant au moins 24 heures après l'administration, bien que l'effet à 24 heures ait été considérablement plus faible que l'effet six heures après l'administration.

Les effets antihypertenseurs du lisinopril se sont poursuivis pendant le traitement à long terme. L'arrêt brutal du lisinopril n'a pas été associé à une augmentation rapide de la tension artérielle ; ni avec un dépassement significatif de la pression artérielle avant le traitement.

Dans les études hémodynamiques menées chez des patients souffrant d'hypertension essentielle, la réduction de la pression artérielle s'est accompagnée d'une réduction de la résistance artérielle périphérique avec peu ou pas de modification du débit cardiaque et de la fréquence cardiaque. Dans une étude chez neuf patients hypertendus, suite à l'administration de lisinopril, il y a eu une augmentation du débit sanguin rénal moyen qui n'était pas significative. Les données de plusieurs petites études sont incohérentes en ce qui concerne l'effet du lisinopril sur le taux de filtration glomérulaire chez les patients hypertendus ayant une fonction rénale normale, mais suggèrent que les changements, s'il y en a, ne sont pas importants.

Chez les patients souffrant d'hypertension rénovasculaire, le lisinopril s'est avéré bien toléré et efficace pour contrôler la tension artérielle (voir PRÉCAUTIONS ).

Hydrochlorothiazide

Le mécanisme de l'effet antihypertenseur des thiazides est inconnu. Les thiazides n'affectent généralement pas la tension artérielle normale.

L'hydrochlorothiazide est un diurétique et un antihypertenseur. Elle affecte le mécanisme tubulaire rénal distal de la réabsorption des électrolytes. L'hydrochlorothiazide augmente l'excrétion de sodium et de chlorure en quantités approximativement équivalentes. La natriurèse peut s'accompagner d'une certaine perte de potassium et de bicarbonate.

Après administration orale, la diurèse commence dans les deux heures, culmine en quatre heures environ et dure environ 6 à 12 heures.

L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé mais est rapidement éliminé par les reins. Lorsque les taux plasmatiques ont été suivis pendant au moins 24 heures, la demi-vie plasmatique varie entre 5,6 et 14,8 heures. Au moins 61 % de la dose orale sont éliminés sous forme inchangée dans les 24 heures. L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire mais pas la barrière hémato-encéphalique.

INFORMATIONS PATIENTS

Angiœdème

L'œdème de Quincke, y compris l'œdème laryngé, peut survenir à tout moment pendant le traitement par les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, y compris ZESTORETIC. Les patients doivent en être informés et leur dire de signaler immédiatement tout signe ou symptôme évoquant un œdème de Quincke (gonflement du visage, des extrémités, des yeux, des lèvres, de la langue, difficulté à avaler ou à respirer) et de ne plus prendre de médicament tant qu'ils n'ont pas consulté le médecin prescripteur.

Hypotension symptomatique

Les patients doivent être avertis de signaler les étourdissements, en particulier pendant les premiers jours de traitement. Si une véritable syncope survient, il faut dire aux patients d'arrêter le médicament jusqu'à ce qu'ils aient consulté le médecin prescripteur.

Tous les patients doivent être avertis qu'une transpiration excessive et une déshydratation peuvent entraîner une chute excessive de la pression artérielle en raison de la réduction du volume de liquide. D'autres causes de déplétion volémique telles que les vomissements ou la diarrhée peuvent également entraîner une chute de la pression artérielle ; il faut conseiller aux patients de consulter leur médecin.

Hyperkaliémie

Les patients doivent être informés de ne pas utiliser de substituts de sel contenant du potassium sans consulter leur médecin.

Leucopénie/neutropénie

Les patients doivent être informés qu'ils doivent signaler rapidement tout signe d'infection (p. ex., mal de gorge, fièvre) pouvant être un signe de leucopénie/neutropénie.

Grossesse

Les patientes en âge de procréer doivent être informées des conséquences de l'exposition à ZESTORETIC pendant la grossesse. Discutez des options de traitement avec les femmes qui envisagent de devenir enceintes. Les patientes doivent être invitées à signaler les grossesses à leur médecin dès que possible.

REMARQUE: Comme pour de nombreux autres médicaments, certains conseils aux patients traités par ZESTORETIC 12,5 gmg sont justifiés. Ces informations sont destinées à faciliter l'utilisation sûre et efficace de ce médicament. Il ne s'agit pas d'une divulgation de tous les effets indésirables ou intentionnels possibles.