Trandate 50mg, 100mg, 200mg Labetalol Utilisations, effets secondaires et dosage. Prix en Pharmacie. Medicaments generiques sans ordonnance.

Qu'est-ce que Trandate et comment est-il utilisé ?

Trandate 50 mg est un médicament d'ordonnance utilisé pour traiter les symptômes de l'hypertension artérielle (hypertension). Trandate 50 mg peut être utilisé seul ou avec d'autres médicaments.

Trandate appartient à une classe de médicaments appelés bêta-bloquants, activité alpha.

Quels sont les effets secondaires possibles de Trandate ?

Trandate peut provoquer des effets secondaires graves, notamment :

• étourdissement,
• rythme cardiaque lent,
• pouls faible,
• évanouissement,
• respiration lente,
• essoufflement,
• gonflement,
• prise de poids rapide,
• Maux de tête sévères,
• Vision floue,
• battant dans votre cou ou vos oreilles,
• perte d'appétit,
• douleur à l'estomac (côté supérieur droit),
• symptômes pseudo-grippaux,
• démangeaison,
• urine foncée et
• jaunissement de la peau ou des yeux (jaunisse)

Consultez immédiatement un médecin si vous présentez l'un des symptômes énumérés ci-dessus.

Les effets secondaires les plus courants de Trandate 200 mg incluent :

• vertiges,
• somnolence,
• fatigue,
• nausée,
• vomissement,
• chaleur soudaine,
• rougeur de la peau,
• transpiration,
• engourdissement et
• sensation de picotement dans votre cuir chevelu

Dites au médecin si vous avez un effet secondaire qui vous dérange ou qui ne disparaît pas.

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de Trandate. Pour plus d'informations, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

LA DESCRIPTION

Les comprimés de Trandate (labétalol) sont des agents bloquant les récepteurs adrénergiques qui ont à la fois des actions de blocage sélectif des récepteurs alpha1-adrénergiques et non sélectifs des récepteurs bêta-adrénergiques dans une seule substance.

Le chlorhydrate de labétalol (HCl) est un racémate chimiquement désigné sous le nom de monochlorhydrate de 2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[(1méthyl-3-phénylpropyl)amino]éthyl]benzamide, et il a la structure suivante :

Le labétalol HCl a la formule empirique C19H24N2O3•HCl et un poids moléculaire de 364,9. Il a deux centres asymétriques et existe donc sous la forme d'un complexe moléculaire de deux paires de diastéréoisomères. Dilevalol, le R,R' stéréoisomère, représente 25 % du labétalol racémique.

Le chlorhydrate de labétalol est une poudre cristalline blanche ou blanc cassé, soluble dans l'eau.

Les comprimés Trandate 50 mg contiennent 100, 200 ou 300 mg de chlorhydrate de labétalol et sont pris par voie orale. Les comprimés contiennent également les ingrédients inactifs amidon de maïs, FD&C jaune n° 6 (comprimés de 100 et 300 mg uniquement), hydroxypropylméthylcellulose, lactose, stéarate de magnésium, amidon de maïs prégélatinisé, benzoate de sodium (comprimé de 200 mg uniquement), talc ( comprimé à 100 mg uniquement) et dioxyde de titane.

LES INDICATIONS

Les comprimés Trandate (labétalol) sont indiqués dans la prise en charge de l'hypertension. Les comprimés de Trandate (labétalol) peuvent être utilisés seuls ou en association avec d'autres agents antihypertenseurs, en particulier les diurétiques thiazidiques et de l'anse.

DOSAGE ET ADMINISTRATION

LE DOSAGE DOIT ÊTRE INDIVIDUALISÉ. La posologie initiale recommandée est de 100 mg deux fois par jour, qu'elle soit utilisée seule ou ajoutée à un régime diurétique. Après 2 ou 3 jours, en utilisant la tension artérielle debout comme indicateur, la posologie peut être titrée par paliers de 100 mg bid tous les 2 ou 3 jours. La dose d'entretien habituelle de chlorhydrate de labétalol est comprise entre 200 et 400 mg deux fois par jour.

Étant donné que l'effet antihypertenseur complet du chlorhydrate de labétalol est généralement observé dans les 1 à 3 premières heures suivant la dose initiale ou l'augmentation de la dose, l'assurance d'une absence de réponse hypotensive exagérée peut être cliniquement établie en cabinet. Les effets antihypertenseurs d'une administration continue peuvent être mesurés lors de visites ultérieures, environ 12 heures après une dose, pour déterminer si une titration supplémentaire est nécessaire.

Les patients souffrant d'hypertension sévère peuvent avoir besoin de 1 200 à 2 400 mg par jour, avec ou sans diurétiques thiazidiques. Si des effets secondaires (principalement des nausées ou des étourdissements) surviennent avec ces doses administrées deux fois par jour, la même dose quotidienne totale administrée trois fois par jour peut améliorer la tolérance et faciliter une titration ultérieure. Les augmentations de titration ne doivent pas dépasser 200 mg deux fois par jour.

Lorsqu'un diurétique est ajouté, un effet antihypertenseur additif peut être attendu. Dans certains cas, cela peut nécessiter un ajustement de la posologie de labétalol HCl. Comme avec la plupart des médicaments antihypertenseurs, les doses optimales de comprimés de Trandate (labétalol) sont généralement plus faibles chez les patients recevant également un diurétique.

Lors du transfert de patients d'autres médicaments antihypertenseurs, les comprimés de Trandate (labétalol) doivent être introduits comme recommandé et la posologie du traitement existant progressivement diminuée.

Patients âgés

Comme dans la population générale des patients, le traitement par labétalol peut être initié à 100 mg deux fois par jour et augmenté par paliers de 100 mg bid selon les besoins pour le contrôle de la pression artérielle. Cependant, comme certains patients âgés éliminent le labétalol plus lentement, un contrôle adéquat de la pression artérielle peut être obtenu à une dose d'entretien plus faible par rapport à la population générale. La majorité des patients âgés nécessiteront entre 100 et 200 mg bid

COMMENT FOURNIE

Trandate (labétalol) Comprimés, 100 mg comprimés pelliculés orange clair, ronds, sécables gravés sur une face « TRANDATE (labétalol) 100 », flacons de 100 ( CDN 65483-391-10) et 500 ( CDN 65483-391-50) et conditionnements unitaires de 100 comprimés ( CDN 65483-391-11).

Trandate (labétalol) Comprimés, 200 mg , comprimés pelliculés blancs, ronds, sécables gravés sur une face « TRANDATE (labétalol) 200 », flacons de 100 ( CDN 65483-392-10) et 500 ( CDN 65483-392-50) et conditionnements unitaires de 100 comprimés ( CDN 65483-392-22).

Trandate (labétalol) Comprimés, 300 mg , comprimés pelliculés de couleur orange moyen, ronds, sécables gravés sur une face « TRANDATE (labétalol) 300 », flacons de 100 ( CDN 65483-393-10) et 500 ( CDN 65483-393-50) et conditionnements unitaires de 100 comprimés ( CDN 65483-393-33).

Les comprimés Trandate (labétalol) doivent être conservés entre 2 ° et 30 ° C (36 ° et 86 ° F). Les comprimés de Trandate (labétalol) dans les boîtes de dose unitaire doivent être protégés de l'humidité excessive.

Prometheus Laboratories Inc. Fabriqué au Canada par WellSpring Pharmaceutical Canada Corp. Oakville, ON L6H 1M5 pour Prometheus Laboratories Inc. San Diego, CA 92121. Révisé : novembre 2010

EFFETS SECONDAIRES

La plupart des effets indésirables sont légers et transitoires et surviennent au début du traitement. Dans des essais cliniques contrôlés d'une durée de 3 à 4 mois, l'arrêt des comprimés de Trandate (labétalol) en raison d'un ou de plusieurs effets indésirables a été nécessaire chez 7 % de tous les patients. Dans ces mêmes essais, d'autres agents à activité uniquement bêtabloquante utilisés dans les groupes témoins ont conduit à l'arrêt chez 8 à 10 % des patients, et un alpha-agoniste à action centrale a conduit à l'arrêt chez 30 % des patients.

Les taux d'incidence des effets indésirables répertoriés dans le tableau suivant proviennent d'essais cliniques contrôlés multicentriques comparant le chlorhydrate de labétalol, un placebo, le métoprolol et le propranolol sur des périodes de traitement de 3 et 4 mois. Lorsque la fréquence des effets indésirables du chlorhydrate de labétalol et du placebo est similaire, la relation causale est incertaine. Les taux sont basés sur les effets indésirables considérés comme probablement liés au médicament par l'investigateur. Si tous les rapports sont pris en compte, les taux sont un peu plus élevés (p. ex., étourdissements, 20 % ; nausées, 14 % ; fatigue, 11 %), mais les conclusions générales sont inchangées.

Les effets indésirables ont été signalés spontanément et sont représentatifs de l'incidence des effets indésirables pouvant être observés dans une population de patients hypertendus correctement sélectionnés, c'est-à-dire un groupe excluant les patients atteints de maladie bronchospastique, d'insuffisance cardiaque congestive manifeste ou d'autres contre-indications au traitement par bêtabloquants. .

Les essais cliniques comprenaient également des études utilisant des doses quotidiennes allant jusqu'à 2 400 mg chez des patients hypertendus plus sévèrement. Certains des effets secondaires ont augmenté avec l'augmentation de la dose, comme le montre le tableau suivant qui décrit l'ensemble de la base de données des essais thérapeutiques américains pour les effets indésirables qui sont clairement ou éventuellement liés à la dose.

De plus, un certain nombre d'autres événements indésirables moins fréquents ont été signalés :

Corps dans son ensemble : Fièvre.

Cardiovasculaire: Hypotension et, rarement, syncope, bradycardie, bloc cardiaque.

Systèmes nerveux central et périphérique : Paresthésie, le plus souvent décrite comme un fourmillement du cuir chevelu. Dans la plupart des cas, il était léger et transitoire et survenait généralement au début du traitement.

Troubles du collagène : Lupus érythémateux disséminé, facteur antinucléaire positif.

Yeux: Yeux secs.

Système immunologique : Anticorps antimitochondriaux.

Système hépatique et biliaire : Nécrose hépatique, hépatite, ictère cholestatique, tests de la fonction hépatique élevés.

Système musculo-squelettique: Crampes musculaires, myopathie toxique.

Système respiratoire: Bronchospasme.

Peau et appendices : Éruptions cutanées de divers types, telles que maculopapuleuse généralisée, lichénoïde, urticarienne, lichen plan bulleux, psoriaforme et érythème facial ; La maladie de Peyronie; alopécie réversible.

Système urinaire: Difficulté de miction, y compris rétention vésicale aiguë.

Hypersensibilité : De rares cas d'hypersensibilité (p. ex., éruption cutanée, urticaire, prurit, œdème de Quincke, dyspnée) et de réactions anaphylactoïdes.

Suite à l'autorisation de mise sur le marché au Royaume-Uni, une enquête sur la libération surveillée impliquant environ 6 800 patients a été menée pour une évaluation plus approfondie de l'innocuité et de l'efficacité de ce produit. Les résultats de cette enquête indiquent que le type, la gravité et l'incidence des effets indésirables étaient comparables à ceux cités ci-dessus.

Effets indésirables potentiels

De plus, d'autres effets indésirables non mentionnés ci-dessus ont été rapportés avec d'autres agents bêta-bloquants.

Système nerveux central

Dépression mentale réversible évoluant vers la catatonie, un syndrome réversible aigu caractérisé par une désorientation temporelle et spatiale, une perte de mémoire à court terme, une labilité émotionnelle, un sensorium légèrement obscurci et une diminution des performances psychométriques.

Cardiovasculaire

Intensification du bloc AV (voir CONTRE-INDICATIONS ).

Allergique

Fièvre associée à des douleurs et mal de gorge, laryngospasme, détresse respiratoire.

Hématologique

Agranulocytose, purpura thrombocytopénique ou non thrombocytopénique.

Gastro-intestinal

Thrombose de l'artère mésentérique, colite ischémique.

Le syndrome oculomucocutané associé au bêta-bloquant practolol n'a pas été rapporté avec le labétalol HCl.

Tests de laboratoire clinique

Des augmentations réversibles des transaminases sériques ont été observées chez 4 % des patients traités par chlorhydrate de labétalol et testés et, plus rarement, des augmentations réversibles de l'urée sanguine.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Dans une enquête, 2,3 % des patients prenant du chlorhydrate de labétalol en association avec des antidépresseurs tricycliques ont présenté des tremblements, contre 0,7 % signalés avec du chlorhydrate de labétalol seul. La contribution de chacun des traitements à cet effet indésirable n'est pas connue, mais la possibilité d'une interaction médicamenteuse ne peut être exclue.

Les médicaments possédant des propriétés bêta-bloquantes peuvent atténuer l'effet bronchodilatateur des médicaments agonistes des récepteurs bêta chez les patients atteints de bronchospasme ; par conséquent, des doses supérieures à la dose antiasthmatique normale des médicaments bronchodilatateurs bêta-agonistes peuvent être nécessaires.

Il a été démontré que la cimétidine augmente la biodisponibilité du chlorhydrate de labétalol. Étant donné que cela pourrait s'expliquer soit par une absorption accrue, soit par une altération du métabolisme hépatique du chlorhydrate de labétalol, une attention particulière doit être portée à l'établissement de la dose nécessaire au contrôle de la pression artérielle chez ces patients.

Une synergie a été démontrée entre l'anesthésie à l'halothane et le chlorhydrate de labétalol administré par voie intraveineuse. Au cours d'une anesthésie hypotensive contrôlée utilisant du chlorhydrate de labétalol en association avec de l'halothane, des concentrations élevées (3 % ou plus) d'halothane ne doivent pas être utilisées car le degré d'hypotension sera augmenté et en raison de la possibilité d'une réduction importante du débit cardiaque et d'une augmentation du débit cardiaque. pression veineuse centrale. L'anesthésiste doit être informé lorsqu'un patient reçoit du chlorhydrate de labétalol.

Le chlorhydrate de labétalol atténue la tachycardie réflexe produite par la nitroglycérine sans empêcher son effet hypotenseur. Si le chlorhydrate de labétalol est utilisé avec de la nitroglycérine chez des patients souffrant d'angine de poitrine, des effets antihypertenseurs supplémentaires peuvent survenir.

La prudence s'impose en cas d'utilisation concomitante de labétalol et d'antagonistes calciques de type vérapamil.

Les glycosides digitaliques et les bêta-bloquants ralentissent la conduction auriculo-ventriculaire et diminuent la fréquence cardiaque. L'utilisation concomitante peut augmenter le risque de bradycardie.

Risque de réaction anaphylactique

Tout en prenant des bêta-bloquants, les patients ayant des antécédents de réaction anaphylactique sévère à divers allergènes peuvent être plus réactifs à des provocations répétées, qu'elles soient accidentelles, diagnostiques ou thérapeutiques. Ces patients peuvent ne pas répondre aux doses habituelles d'épinéphrine utilisées pour traiter les réactions allergiques.

Interactions médicament/test de laboratoire

La présence de métabolites du labétalol dans l'urine peut entraîner des taux faussement élevés de catécholamines urinaires, de métanéphrine, de normétanéphrine et d'acide vanillylmandélique lorsqu'ils sont mesurés par des méthodes fluorimétriques ou photométriques. Lors du dépistage des patients suspectés d'avoir un phéochromocytome et traités avec du chlorhydrate de labétalol, une méthode spécifique, telle qu'un test de chromatographie liquide à haute performance avec extraction en phase solide (par exemple, J Chromatogr 385: 241, 1987) doit être utilisée pour déterminer les niveaux de catécholamines .

Il a également été rapporté que le chlorhydrate de labétalol produisait un test faussement positif pour l'amphétamine lors du dépistage de la présence de drogues dans l'urine à l'aide des méthodes de dosage disponibles dans le commerce TOXI-LAB® A (dosage par chromatographie sur couche mince) et EMIT-dau® (dosage radioenzymatique). Lorsque les patients traités par labétalol ont un test urinaire positif pour l'amphétamine en utilisant ces techniques, la confirmation doit être faite en utilisant des méthodes plus spécifiques, telles qu'une technique de spectrométrie de masse par chromatographie en phase gazeuse.

AVERTISSEMENTS

Lésion hépatique

Des lésions hépatocellulaires sévères, confirmées par une nouvelle provocation dans au moins un cas, surviennent rarement avec le traitement par labétalol. La lésion hépatique est généralement réversible, mais une nécrose hépatique et la mort ont été rapportées. Des lésions sont survenues après un traitement à court et à long terme et peuvent évoluer lentement malgré une symptomatologie minimale. Des événements hépatiques similaires ont été signalés avec un composé de recherche apparenté, le dilévarol HCl, dont deux décès. Le dilevalol HCl est l'un des quatre isomères du labétalol HCl. Ainsi, pour les patients prenant du labétalol, la détermination périodique de tests de laboratoire hépatiques appropriés serait appropriée. Des tests de laboratoire appropriés doivent être effectués dès le premier symptôme/signe de dysfonctionnement hépatique (p. ex., prurit, urine foncée, anorexie persistante, jaunisse, sensibilité de l'hypochondre droit ou symptômes « pseudo-grippaux » inexpliqués). Si le patient présente des signes biologiques de lésions hépatiques ou d'ictère, le labétalol doit être arrêté et non repris.

Insuffisance cardiaque

La stimulation sympathique est un élément essentiel soutenant la fonction circulatoire dans l'insuffisance cardiaque congestive. Le bêta-blocage comporte un risque potentiel de réduire davantage la contractilité myocardique et de précipiter une défaillance plus grave. Bien que les bêtabloquants doivent être évités dans l'insuffisance cardiaque congestive manifeste, si nécessaire, le chlorhydrate de labétalol peut être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque bien compensés. Une insuffisance cardiaque congestive a été observée chez des patients recevant du chlorhydrate de labétalol. Le chlorhydrate de labétalol n'abolit pas l'action inotrope de la digitaline sur le muscle cardiaque.

Chez les patients sans antécédent d'insuffisance cardiaque

Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque latente, une dépression continue du myocarde avec des agents bêta-bloquants pendant une certaine période peut, dans certains cas, entraîner une insuffisance cardiaque. Au premier signe ou symptôme d'insuffisance cardiaque imminente, les patients doivent être entièrement digitalisés et/ou recevoir un diurétique, et la réponse doit être observée de près. Si l'insuffisance cardiaque persiste malgré une digitalisation et un diurétique adéquats, le traitement par les comprimés de Trandate (labétalol) doit être arrêté (graduellement, si possible).

Exacerbation d'une cardiopathie ischémique après un sevrage brutal

L'angine de poitrine n'a pas été signalée à l'arrêt du chlorhydrate de labétalol. Cependant, une hypersensibilité aux catécholamines a été observée chez des patients sevrés d'un traitement bêta-bloquant ; une exacerbation de l'angine de poitrine et, dans certains cas, un infarctus du myocarde sont survenus après l'arrêt brutal d'un tel traitement. Lors de l'arrêt des comprimés de Trandate (labétalol) administrés de manière chronique, en particulier chez les patients atteints de cardiopathie ischémique, la posologie doit être progressivement réduite sur une période de 1 à 2 semaines et le patient doit être étroitement surveillé. Si l'angine de poitrine s'aggrave nettement ou si une insuffisance coronarienne aiguë se développe, le traitement par les comprimés de Trandate (labétalol) doit être réinstauré rapidement, au moins temporairement, et d'autres mesures appropriées pour la prise en charge de l'angine de poitrine instable doivent être prises. Les patients doivent être mis en garde contre l'interruption ou l'arrêt du traitement sans l'avis du médecin. Étant donné que la maladie coronarienne est courante et peut ne pas être reconnue, il peut être prudent de ne pas interrompre brusquement le traitement par les comprimés de Trandate (labétalol) chez les patients traités pour l'hypertension.

Bronchospasme non allergique (p. ex., bronchite chronique et emphysème) : les patients atteints d'une maladie bronchospastique ne doivent généralement pas recevoir de bêta-bloquants. Cependant, les comprimés de Trandate (labétalol) peuvent être utilisés avec prudence chez les patients qui ne répondent pas aux autres agents antihypertenseurs ou ne les tolèrent pas. Il est prudent, si les comprimés de Trandate (labétalol) sont utilisés, d'utiliser la plus petite dose efficace, afin de minimiser l'inhibition des bêta-agonistes endogènes ou exogènes.

Phéochromocytome

Le chlorhydrate de labétalol s'est avéré efficace pour abaisser la tension artérielle et soulager les symptômes chez les patients atteints de phéochromocytome. Cependant, des réponses hypertensives paradoxales ont été rapportées chez quelques patients atteints de cette tumeur ; par conséquent, soyez prudent lors de l'administration de chlorhydrate de labétalol à des patients atteints de phéochromocytome.

Diabète sucré et hypoglycémie

Le blocage bêta-adrénergique peut prévenir l'apparition de signes et symptômes prémonitoires (p. ex., tachycardie) d'hypoglycémie aiguë. Ceci est particulièrement important chez les diabétiques labiles. Le bêta-bloquant réduit également la libération d'insuline en réponse à l'hyperglycémie; il peut donc être nécessaire d'adapter la dose des médicaments antidiabétiques.

Une intervention chirurgicale majeure

N'arrêtez pas systématiquement le traitement par bêtabloquant chronique avant la chirurgie. L'effet de l'activité alpha-adrénergique du labétalol n'a pas été évalué dans ce contexte.

Une synergie entre le chlorhydrate de labétalol et l'anesthésie à l'halothane a été démontrée (voir PRÉCAUTIONS : INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ).

PRÉCAUTIONS

Général

Fonction hépatique altérée

Les comprimés de Trandate (labétalol) doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant une fonction hépatique altérée, car le métabolisme du médicament peut être diminué.

Syndrome de l'iris hypotonique peropératoire (IFIS) été observé lors d'une chirurgie de la cataracte chez certains patients traités par alpha-1 bloquants (le labétalol est un alpha/bêta bloquant). Cette variante du syndrome de la petite pupille est caractérisée par la combinaison d'un iris flasque qui gonfle en réponse aux courants d'irrigation peropératoires, d'un myosis peropératoire progressif malgré une dilatation préopératoire avec des médicaments mydriatiques standard et d'un prolapsus potentiel de l'iris vers les incisions de phacoémulsification. L'ophtalmologiste du patient doit être préparé à d'éventuelles modifications de la technique chirurgicale, telles que l'utilisation de crochets d'iris, d'anneaux dilatateurs d'iris ou de substances viscoélastiques. Il ne semble pas y avoir d'avantage à arrêter le traitement par alpha-1 bloquant avant la chirurgie de la cataracte.

Jaunisse ou dysfonction hépatique

(voir AVERTISSEMENTS ).

Tests de laboratoire

Comme pour tout nouveau médicament administré sur des périodes prolongées, les paramètres de laboratoire doivent être observés à intervalles réguliers. Chez les patients atteints de maladies concomitantes, telles qu'une insuffisance rénale, des tests appropriés doivent être effectués pour surveiller ces affections.

Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Des études de dosage oral à long terme avec du chlorhydrate de labétalol pendant 18 mois chez la souris et pendant 2 ans chez le rat n'ont montré aucun signe de carcinogenèse. Des études avec du chlorhydrate de labétalol utilisant des tests de létalité dominante chez des rats et des souris et exposant des micro-organismes selon des tests d'Ames modifiés n'ont montré aucun signe de mutagenèse.

Grossesse

Effets tératogènes

Catégorie de grossesse C : Des études tératogènes ont été réalisées avec le labétalol chez des rats et des lapins à des doses orales allant jusqu'à environ six et quatre fois la dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD), respectivement. Aucune preuve reproductible de malformations fœtales n'a été observée. Des résorptions fœtales accrues ont été observées chez les deux espèces à des doses proches de la MRHD. Une étude de tératologie réalisée avec du labétalol chez des lapins à des doses IV allant jusqu'à 1,7 fois la MRHD n'a révélé aucune preuve de préjudice lié au médicament pour le fœtus. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Le labétalol ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Effets non tératogènes

Des cas d'hypotension, de bradycardie, d'hypoglycémie et de dépression respiratoire ont été signalés chez des nourrissons dont les mères avaient été traitées par le chlorhydrate de labétalol pour une hypertension pendant la grossesse. L'administration orale de labétalol à des rats en fin de gestation jusqu'au sevrage à des doses de deux à quatre fois la MRHD a entraîné une diminution de la survie néonatale.

Travail et accouchement

Le chlorhydrate de labétalol administré aux femmes enceintes souffrant d'hypertension n'a pas semblé affecter le déroulement habituel du travail et de l'accouchement.

Mères allaitantes

De petites quantités de labétalol (environ 0,004 % de la dose maternelle) sont excrétées dans le lait maternel. La prudence s'impose lorsque les comprimés de Trandate (labétalol) sont administrés à une femme qui allaite.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Patients âgés

Comme dans la population générale, certains patients âgés (60 ans et plus) ont présenté une hypotension orthostatique, des étourdissements ou des étourdissements pendant le traitement par le labétalol. Étant donné que les patients âgés sont généralement plus susceptibles que les patients plus jeunes de présenter des symptômes orthostatiques, ils doivent être avertis de la possibilité de tels effets indésirables pendant le traitement par le labétalol.

SURDOSAGE

Un surdosage avec le chlorhydrate de labétalol provoque une hypotension excessive qui est sensible à la posture et, parfois, une bradycardie excessive. Les patients doivent être placés en décubitus dorsal et leurs jambes surélevées si nécessaire pour améliorer l'apport sanguin au cerveau. Si un surdosage de chlorhydrate de labétalol suit une ingestion orale, un lavage gastrique ou des vomissements induits pharmacologiquement (en utilisant du sirop d'ipéca) peuvent être utiles pour éliminer le médicament peu de temps après l'ingestion. Les mesures supplémentaires suivantes doivent être utilisées si nécessaire :

Bradycardie excessive- administrer de l'atropine ou de l'épinéphrine.

Insuffisance cardiaque- administrer un glycoside digitalique et un diurétique. La dopamine ou la dobutamine peuvent également être utiles.

Hypotension- administrer des vasopresseurs, par exemple la noradrénaline. Il existe des preuves pharmacologiques que la norépinéphrine peut être le médicament de choix.

Bronchospasme -administrer de l'épinéphrine et/ou un bêta2-agoniste en aérosol.

Saisies -administrer du diazépam.

En cas de surdosage sévère en bêta-bloquant entraînant une hypotension et/ou une bradycardie, le glucagon s'est révélé efficace lorsqu'il est administré à fortes doses (5 à 10 mg rapidement en 30 secondes, suivi d'une perfusion continue de 5 mg par heure pouvant être réduite au fur et à mesure). le patient s'améliore).

Ni l'hémodialyse ni la dialyse péritonéale n'éliminent une quantité significative de chlorhydrate de labétalol de la circulation générale (

La valeur DL50 orale du chlorhydrate de labétalol chez la souris est d'environ 600 mg/kg et chez le rat > 2 g/kg. La DL50 IV chez ces espèces est de 50 à 60 mg/kg.

CONTRE-INDICATIONS

Les comprimés de Trandate (labétalol) sont contre-indiqués en cas d'asthme bronchique, d'insuffisance cardiaque manifeste, de bloc cardiaque supérieur au premier degré, de choc cardiogénique, de bradycardie sévère, d'autres conditions associées à une hypotension sévère et prolongée, et chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à tout composant du produit (voir AVERTISSEMENTS ).

Les bêta-bloquants, même ceux présentant une cardiosélectivité apparente, ne doivent pas être utilisés chez les patients ayant des antécédents de maladie obstructive des voies respiratoires, y compris l'asthme.

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Le chlorhydrate de labétalol combine à la fois une activité bloquante sélective, compétitive, alpha1-adrénergique et non sélective, compétitive, bloquante bêta-adrénergique dans une seule substance. Chez l'homme, les rapports alpha-blocage bêta ont été estimés à environ 1:3 et 1:7 après administration orale et intraveineuse (IV), respectivement. L'activité bêta2-agoniste a été démontrée chez les animaux avec une activité bêta1-agoniste (ISA) minimale détectée. Chez l'animal, à des doses supérieures à celles nécessaires au blocage alpha ou bêta-adrénergique, un effet stabilisateur de la membrane a été mis en évidence.

Pharmacodynamie

La capacité du chlorhydrate de labétalol à bloquer les récepteurs alpha chez l'homme a été démontrée par une atténuation de l'effet presseur de la phényléphrine et par une réduction significative de la réponse pressive provoquée par l'immersion de la main dans de l'eau glacée ("cold-pressor test"). Le blocage des récepteurs bêta1 du chlorhydrate de labétalol chez l'homme a été démontré par une légère diminution de la fréquence cardiaque au repos, une atténuation de la tachycardie produite par l'isoprotérénol ou l'exercice, et par une atténuation de la tachycardie réflexe à l'hypotension produite par le nitrite d'amyle. Le blocage des récepteurs bêta2 a été démontré par l'inhibition de la chute induite par l'isoprotérénol de la pression artérielle diastolique. Les actions alpha- et bêta-bloquantes du chlorhydrate de labétalol administré par voie orale contribuent à une diminution de la pression artérielle chez les patients hypertendus. Le chlorhydrate de labétalol a systématiquement, en fonction de la dose, atténué les augmentations de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque induites par l'exercice, ainsi que de leur double produit. La circulation pulmonaire pendant l'exercice n'a pas été affectée par l'administration de labétalol HCl.

Des doses orales uniques de chlorhydrate de labétalol administrées à des patients atteints de maladie coronarienne n'ont eu aucun effet significatif sur la fréquence sinusale, la conduction intraventriculaire ou la durée du QRS. Le temps de conduction auriculo-ventriculaire (AV) a été légèrement prolongé chez deux des sept patients. Dans une autre étude, le chlorhydrate de labétalol IV a légèrement prolongé le temps de conduction nodale AV et la période réfractaire effective auriculaire avec seulement de petites modifications de la fréquence cardiaque. Les effets sur la réfractaire nodale AV étaient incohérents.

Le chlorhydrate de labétalol produit des chutes de pression artérielle liées à la dose sans tachycardie réflexe et sans réduction significative de la fréquence cardiaque, vraisemblablement grâce à un mélange de ses effets alpha- et bêta-bloquants. Les effets hémodynamiques sont variables, avec de petites modifications non significatives du débit cardiaque observées dans certaines études mais pas dans d'autres, et de petites diminutions de la résistance périphérique totale. Les rénines plasmatiques élevées sont réduites.

Les doses de chlorhydrate de labétalol qui contrôlaient l'hypertension n'ont pas affecté la fonction rénale chez les patients hypertendus légers à sévères ayant une fonction rénale normale.

En raison de l'activité de blocage des récepteurs alpha1 du chlorhydrate de labétalol, la tension artérielle est plus abaissée en position debout qu'en position couchée, et des symptômes d'hypotension orthostatique (2 %), y compris de rares cas de syncope, peuvent survenir. Après administration orale, lorsqu'une hypotension orthostatique s'est produite, elle a été transitoire et est peu fréquente lorsque la dose initiale recommandée et les augmentations de titration sont suivies de près (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION ). Une hypotension orthostatique symptomatique est plus susceptible de se produire 2 à 4 heures après une dose, en particulier après l'utilisation de fortes doses initiales ou lors de changements importants de dose.

Les effets maximaux de doses orales uniques de chlorhydrate de labétalol surviennent en 2 à 4 heures. La durée de l'effet dépend de la dose, durant au moins 8 heures après des doses orales uniques de 100 mg et plus de 12 heures après des doses orales uniques de 300 mg. La réponse maximale à l'état d'équilibre de la pression artérielle lors d'une administration orale deux fois par jour se produit dans les 24 à 72 heures.

L'effet antihypertenseur du labétalol a une corrélation linéaire avec le logarithme de la concentration plasmatique de labétalol, et il existe également une corrélation linéaire entre la réduction de la tachycardie induite par l'effort survenant 2 heures après l'administration orale de labétalol HCl et le logarithme de la concentration plasmatique.

Environ 70 % de l'effet bêta-bloquant maximal est présent pendant 5 heures après l'administration d'une dose orale unique de 400 mg avec une suggestion qu'environ 40 % restent à 8 heures.

L'efficacité anti-angineuse du chlorhydrate de labétalol n'a pas été étudiée. Chez 37 patients souffrant d'hypertension et de maladie coronarienne, le chlorhydrate de labétalol n'a pas augmenté l'incidence ou la gravité des crises d'angor.

Une exacerbation de l'angine de poitrine et, dans certains cas, un infarctus du myocarde et des troubles du rythme ventriculaire ont été rapportés après l'arrêt brutal du traitement par des agents bêta-bloquants chez des patients atteints de maladie coronarienne. L'arrêt brutal de ces agents chez les patients sans maladie coronarienne a entraîné des symptômes transitoires, notamment des tremblements, des sueurs, des palpitations, des maux de tête et des malaises. Plusieurs mécanismes ont été proposés pour expliquer ces phénomènes, parmi lesquels une sensibilité accrue aux catécholamines en raison de l'augmentation du nombre de récepteurs bêta.

Bien que le blocage des récepteurs bêta-adrénergiques soit utile dans le traitement de l'angor et de l'hypertension, il existe également des situations dans lesquelles la stimulation sympathique est vitale. Par exemple, chez les patients dont le cœur est gravement endommagé, une fonction ventriculaire adéquate peut dépendre de la commande sympathique. Le blocage bêta-adrénergique peut aggraver le bloc AV en empêchant les effets facilitateurs nécessaires de l'activité sympathique sur la conduction. Le blocage bêta2-adrénergique entraîne une constriction bronchique passive en interférant avec l'activité bronchodilatatrice adrénergique endogène chez les patients sujets au bronchospasme, et il peut également interférer avec les bronchodilatateurs exogènes chez ces patients.

Pharmacocinétique et métabolisme

Le chlorhydrate de labétalol est complètement absorbé par le tractus gastro-intestinal avec des concentrations plasmatiques maximales survenant 1 à 2 heures après l'administration orale. La biodisponibilité relative des comprimés de chlorhydrate de labétalol par rapport à une solution buvable est de 100 %. La biodisponibilité absolue (fraction du médicament atteignant la circulation systémique) du labétalol par rapport à une perfusion IV est de 25 % ; ceci est dû à un important métabolisme de « premier passage ». Malgré le métabolisme de « premier passage », il existe une relation linéaire entre les doses orales de 100 à 3 000 mg et les concentrations plasmatiques maximales. La biodisponibilité absolue du labétalol est augmentée lorsqu'il est administré avec de la nourriture.

La demi-vie plasmatique du labétalol après administration orale est d'environ 6 à 8 heures. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre du labétalol lors d'administrations répétées sont atteintes vers le troisième jour d'administration. Chez les patients présentant une diminution de la fonction hépatique ou rénale, la demi-vie d'élimination du labétalol n'est pas modifiée ; cependant, la biodisponibilité relative chez les patients atteints d'insuffisance hépatique est augmentée en raison d'une diminution du métabolisme de « premier passage ».

Le métabolisme du labétalol se fait principalement par conjugaison aux métabolites glucuronides. Ces métabolites sont présents dans le plasma et sont excrétés dans l'urine et, via la bile, dans les fèces. Environ 55 % à 60 % d'une dose apparaît dans l'urine sous forme de conjugués ou de labétalol inchangé dans les 24 premières heures suivant l'administration.

Il a été démontré que le labétalol traverse la barrière placentaire chez l'homme. Seules des quantités négligeables du médicament ont traversé la barrière hémato-encéphalique dans les études animales. Le labétalol est lié à environ 50 % aux protéines. Ni l'hémodialyse ni la dialyse péritonéale n'éliminent une quantité significative de chlorhydrate de labétalol de la circulation générale (

Patients âgés

Certaines études pharmacocinétiques indiquent que l'élimination du labétalol est réduite chez les patients âgés. Par conséquent, bien que les patients âgés puissent initier un traitement à la dose actuellement recommandée de 100 mg bid, les patients âgés nécessiteront généralement des doses d'entretien plus faibles que les patients non âgés.

INFORMATIONS PATIENTS

Comme avec tous les médicaments ayant une activité bêta-bloquante, certains conseils aux patients traités par le chlorhydrate de labétalol sont justifiés. Ces informations sont destinées à faciliter l'utilisation sûre et efficace de ce médicament. Il ne s'agit pas d'une divulgation de tous les effets indésirables ou intentionnels possibles. Bien qu'aucun incident de phénomène de sevrage brutal (exacerbation de l'angine de poitrine) n'ait été signalé avec le chlorhydrate de labétalol, l'administration de comprimés de Trandate (labétalol) ne doit pas être interrompue ou interrompue sans l'avis d'un médecin. Les patients traités par les comprimés de Trandate (labétalol) doivent consulter un médecin en cas de signes ou de symptômes d'insuffisance cardiaque ou de dysfonctionnement hépatique imminents (voir AVERTISSEMENTS ). De plus, des picotements transitoires du cuir chevelu peuvent survenir, généralement au début du traitement par Trandate 200 mg comprimés (voir EFFETS INDÉSIRABLES ).