Zebeta 5mg, 10mg Bisoprolol Utilisations, effets secondaires et dosage. Prix en Pharmacie. Medicaments generiques sans ordonnance.
Qu'est-ce que Zebeta et comment est-il utilisé ?
Zebeta 10 mg est un médicament sur ordonnance utilisé pour traiter les symptômes de l'hypertension (hypertension artérielle) et de l'insuffisance cardiaque. Zebeta 10 mg peut être utilisé seul ou avec d'autres médicaments.
Zebeta appartient à une classe de médicaments appelés bêta-bloquants, bêta-1 sélectifs.
On ne sait pas si Zebeta est sûr et efficace chez les enfants.
Quels sont les effets secondaires possibles de Zebeta 5mg ?
Zebeta 5 mg peut provoquer des effets secondaires graves, notamment :
- essoufflement,
- gonflement,
- prise de poids rapide,
- rythme cardiaque lent,
- des battements de cœur battants,
- flottant dans ta poitrine,
- engourdissement, picotements ou sensation de froid dans les mains ou les pieds,
- étourdissement,
- douleur oculaire,
- problèmes de vue,
- respiration sifflante,
- oppression thoracique et
- difficulté à respirer
Consultez immédiatement un médecin si vous présentez l'un des symptômes énumérés ci-dessus.
Les effets secondaires les plus courants de Zebeta incluent :
- mal de tête,
- se sentir fatigué,
- troubles du sommeil (insomnie),
- douleur articulaire,
- gonflement, et
- symptômes du rhume (nez bouché, nez qui coule, toux, mal de gorge)
Dites au médecin si vous avez un effet secondaire qui vous dérange ou qui ne disparaît pas.
Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de Zebeta. Pour plus d'informations, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Appelez votre médecin pour obtenir des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.
LA DESCRIPTION
ZEBETA (fumarate de bisoprolol) est un agent bloquant synthétique bêta1-sélectif (cardiosélectif) des récepteurs adrénergiques. Le nom chimique du fumarate de bisoprolol est (±)-1-[4-[[2-(1- Méthyléthoxy)éthoxy]méthyl]phénoxy]-3-[(1-méthyléthyl)amino]-2-propanol(E)- 2-butènedioate (2:1) (sel). Il possède un atome de carbone asymétrique dans sa structure et se présente sous la forme d'un mélange racémique. L'énantiomère S(-) est responsable de la majeure partie de l'activité bêta-bloquante. Sa formule empirique est (C18H31NO4)2•C4H4O4 et sa structure est :
Le fumarate de bisoprolol a un poids moléculaire de 766,97. C'est une poudre cristalline blanche qui est à peu près également hydrophile et lipophile, et qui est facilement soluble dans l'eau, le méthanol, l'éthanol et le chloroforme.
ZEBETA 5 mg est disponible sous forme de comprimés de 5 et 10 mg pour administration orale.
Les ingrédients inactifs comprennent le dioxyde de silicium colloïdal, l'amidon de maïs, la crospovidone, le phosphate de calcium dibasique, l'hypromellose, le stéarate de magnésium, la cellulose microcristalline, le polyéthylène glycol, le polysorbate 80 et le dioxyde de titane. Les comprimés de 5 mg contiennent également de l'oxyde de fer rouge et jaune.
LES INDICATIONS
ZEBETA est indiqué dans la prise en charge de l'hypertension. Il peut être utilisé seul ou en association avec d'autres agents antihypertenseurs.
DOSAGE ET ADMINISTRATION
La dose de ZEBETA doit être adaptée aux besoins du patient. La dose initiale habituelle est de 5 mg une fois par jour. Chez certains patients, 2,5 mg peuvent être une dose initiale appropriée (voir Maladie bronchospastique dans AVERTISSEMENTS ). Si l'effet antihypertenseur de 5 mg est insuffisant, la dose peut être augmentée à 10 mg puis, si nécessaire, à 20 mg une fois par jour.
Patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique (hépatite ou cirrhose) ou un dysfonctionnement rénal (clairance de la créatinine inférieure à 40 ml/min), la dose quotidienne initiale doit être de 2,5 mg et la dose doit être ajustée avec prudence. Étant donné que des données limitées suggèrent que le fumarate de bisoprolol n'est pas dialysable, le remplacement du médicament n'est pas nécessaire chez les patients sous dialyse.
Patients gériatriques
Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose chez la personne âgée, sauf en cas de dysfonctionnement rénal ou hépatique important (voir ci-dessus et Utilisation gériatrique dans PRÉCAUTIONS ).
Patients pédiatriques
Il n'y a pas d'expérience pédiatrique avec ZEBETA.
COMMENT FOURNIE
ZEBETA® (fumarate de bisoprolol) est fourni sous forme de comprimés de 5 mg et 10 mg.
La 5mg comprimé rose, en forme de cœur, biconvexe, pelliculé, sécable verticalement en deux sur les deux faces, portant un b stylisé/b stylisé gravé sur une face et 6/0 sur l'autre face, fourni comme suit :
30 Unité d'utilisation CDN 51285-060-01
La 10 mg comprimé blanc, en forme de cœur, biconvexe, pelliculé, portant un b stylisé gravé sur une face et 61 sur l'autre face, fourni comme suit :
30 Unité d'utilisation CDN 51285-061-01
Conserver à 20 à 25 C (68 à 77 F) [Voir USP Température ambiante contrôlée].
Protéger de l'humidité.
Répartir dans des récipients étanches.
Distribué par : Teva Pharmaceuticals USA, Inc. North Wales, PA 19454. Révisé : Mai 2016
EFFETS SECONDAIRES
Les données de sécurité sont disponibles chez plus de 30 000 patients ou volontaires. Les estimations de fréquence et les taux d'arrêt du traitement en raison d'événements indésirables ont été dérivés de deux études américaines contrôlées par placebo.
Dans l'étude A, des doses de 5, 10 et 20 mg de fumarate de bisoprolol ont été administrées pendant 4 semaines. Dans l'étude B, des doses de 2,5, 10 et 40 mg de fumarate de bisoprolol ont été administrées pendant 12 semaines. Au total, 273 patients ont été traités avec 5 à 20 mg de fumarate de bisoprolol ; 132 ont reçu un placebo.
L'arrêt du traitement pour événements indésirables était de 3,3 % pour les patients recevant du fumarate de bisoprolol et de 6,8 % pour les patients sous placebo. Les abandons étaient inférieurs à 1 % pour bradycardie ou fatigue/manque d'énergie.
Le tableau suivant présente les effets indésirables, qu'ils soient ou non considérés comme liés au médicament, rapportés chez au moins 1 % des patients dans ces études, pour tous les patients étudiés dans les essais cliniques contrôlés par placebo (2,5-40 mg), ainsi que pour un sous-groupe qui a été traité avec des doses comprises dans l'intervalle posologique recommandé (5 à 20 mg). Parmi les événements indésirables répertoriés dans le tableau, la bradycardie, la diarrhée, l'asthénie, la fatigue et la sinusite semblent être liées à la dose.
Ce qui suit est une liste complète des effets indésirables rapportés avec le fumarate de bisoprolol dans les études mondiales ou dans l'expérience post-commercialisation (en italique) :
Système nerveux central
Étourdissements, instabilité, vertiges, syncope, céphalées, paresthésie, hypoesthésie, hyperesthésie, somnolence, troubles du sommeil, anxiété/agitation, diminution de la concentration/mémoire.
Système nerveux autonome
Bouche sèche.
Cardiovasculaire
Bradycardie, palpitations et autres troubles du rythme, extrémités froides, claudication, hypotension, hypotension orthostatique, douleurs thoraciques, insuffisance cardiaque congestive, dyspnée à l'effort.
Psychiatrique
Rêves vifs, insomnie, dépression.
Gastro-intestinal
Douleurs gastriques/épigastriques/abdominales, gastrite, dyspepsie, nausées, vomissements, diarrhée, constipation, ulcère peptique.
Musculo-squelettique
Douleurs musculaires/articulaires, arthralgie, douleurs au dos/au cou, crampes musculaires, secousses/tremblements.
Peau
Éruption cutanée, acné, eczéma, psoriasis, irritation cutanée, prurit, bouffées vasomotrices, transpiration, alopécie, dermatite, œdème de Quincke, dermatite exfoliative, vascularite cutanée.
Sens spéciaux
Troubles visuels, douleur/pression oculaire, larmoiement anormal, acouphènes, diminution de l'ouïe, mal d'oreille, anomalies du goût.
Métabolique
Goutte.
Respiratoire
Asthme/bronchospasme, bronchite, toux, dyspnée, pharyngite, rhinite, sinusite, URI.
Génito-urinaire
Diminution de la libido/impuissance, maladie de La Peyronie, cystite, colique néphrétique, polyurie.
Hématologique
Purpura.
Général
Fatigue, asthénie, douleur thoracique, malaise, œdème, prise de poids, œdème de Quincke.
De plus, divers effets indésirables ont été rapportés avec d'autres agents bêta-bloquants et doivent être considérés comme des effets indésirables potentiels de ZEBETA :
Système nerveux central
Dépression mentale réversible évoluant vers la catatonie, des hallucinations, un syndrome aigu réversible caractérisé par une désorientation temporelle et spatiale, une labilité émotionnelle, un sensorium légèrement trouble.
Allergique
Fièvre, associée à des douleurs et des maux de gorge, laryngospasme, détresse respiratoire.
Hématologique
Agranulocytose, thrombocytopénie, purpura thrombocytopénique.
Gastro-intestinal
Thrombose artérielle mésentérique, colite ischémique.
Divers
Le syndrome oculomucocutané associé au bêta-bloquant practolol n'a pas été rapporté avec ZEBETA (fumarate de bisoprolol) lors d'une utilisation expérimentale ou d'une vaste expérience de commercialisation à l'étranger.
Anomalies de laboratoire
Dans les essais cliniques, le changement de laboratoire le plus fréquemment signalé était une augmentation des triglycérides sériques, mais ce n'était pas un résultat constant.
Des anomalies sporadiques des tests hépatiques ont été rapportées. Dans l'expérience des essais contrôlés aux États-Unis avec le traitement par le fumarate de bisoprolol pendant 4 à 12 semaines, l'incidence des élévations concomitantes de la SGOT et de la SGPT de 1 à 2 fois la normale était de 3,9 %, contre 2,5 % pour le placebo. Aucun patient n'a présenté d'élévations concomitantes supérieures à deux fois la normale.
Dans l'expérience à long terme et non contrôlée avec le traitement par le fumarate de bisoprolol pendant 6 à 18 mois, l'incidence d'une ou plusieurs élévations concomitantes de la SGOT et de la SGPT de 1 à 2 fois la normale était de 6,2 %. L'incidence des occurrences multiples était de 1,9 %. Pour les élévations concomitantes du SGOT et du SGPT supérieures à deux fois la normale, l'incidence était de 1,5 %. L'incidence des occurrences multiples était de 0,3 %. Dans de nombreux cas, ces élévations ont été attribuées à des troubles sous-jacents ou se sont résolues lors de la poursuite du traitement par le fumarate de bisoprolol.
D'autres changements de laboratoire comprenaient de petites augmentations de l'acide urique, de la créatinine, de l'urée, du potassium sérique, du glucose et du phosphore et des diminutions des globules blancs et des plaquettes. Ceux-ci n'étaient généralement pas d'importance clinique et ont rarement entraîné l'arrêt du fumarate de bisoprolol.
Comme avec d'autres bêta-bloquants, des conversions d'ANA ont également été signalées avec le fumarate de bisoprolol. Environ 15% des patients dans les études à long terme se sont convertis en un titre positif, bien qu'environ un tiers de ces patients se soient ensuite reconvertis en un titre négatif pendant la poursuite du traitement.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
ZEBETA ne doit pas être associé à d'autres agents bêta-bloquants. Les patients recevant des médicaments appauvrissant les catécholamines, tels que la réserpine ou la guanéthidine, doivent être étroitement surveillés, car l'action supplémentaire de blocage bêta-adrénergique de ZEBETA peut entraîner une réduction excessive de l'activité sympathique. Chez les patients recevant un traitement concomitant par la clonidine, si le traitement doit être interrompu, il est suggéré d'arrêter ZEBETA 10 mg pendant plusieurs jours avant l'arrêt de la clonidine.
ZEBETA 10 mg doit être utilisé avec précaution lorsque des dépresseurs myocardiques ou des inhibiteurs de la conduction AV, tels que certains antagonistes calciques (en particulier des classes des phénylalkylamines [vérapamil] et des benzothiazépines [diltiazem]), ou des antiarythmiques, comme le disopyramide, sont utilisés en concomitance.
Les glycosides digitaliques et les bêta-bloquants ralentissent la conduction auriculo-ventriculaire et diminuent la fréquence cardiaque. L'utilisation concomitante peut augmenter le risque de bradycardie.
L'utilisation concomitante de rifampicine augmente la clairance métabolique de ZEBETA 5 mg, entraînant une demi-vie d'élimination raccourcie de ZEBETA. Cependant, une modification de la dose initiale n'est généralement pas nécessaire. Les études pharmacocinétiques ne documentent aucune interaction cliniquement pertinente avec d'autres agents administrés simultanément, y compris les diurétiques thiazidiques et la cimétidine. Il n'y a eu aucun effet de ZEBETA sur le temps de prothrombine chez les patients recevant des doses stables de warfarine.
AVERTISSEMENTS
Insuffisance cardiaque
La stimulation sympathique est un élément essentiel soutenant la fonction circulatoire dans le cadre de l'insuffisance cardiaque congestive, et le bêta-blocage peut entraîner une dépression supplémentaire de la contractilité myocardique et précipiter une insuffisance plus grave. En général, les agents bêta-bloquants doivent être évités chez les patients présentant une insuffisance congestive manifeste. Cependant, chez certains patients présentant une insuffisance cardiaque compensée, il peut être nécessaire de les utiliser. Dans une telle situation, ils doivent être utilisés avec prudence.
Chez les patients sans antécédent d'insuffisance cardiaque
La dépression continue du myocarde avec les bêta-bloquants peut, chez certains patients, précipiter une insuffisance cardiaque. Aux premiers signes ou symptômes d'insuffisance cardiaque, l'arrêt de ZEBETA 10 mg doit être envisagé. Dans certains cas, le traitement par bêta-bloquants peut être poursuivi pendant que l'insuffisance cardiaque est traitée avec d'autres médicaments.
Arrêt brutal de la thérapie
Une exacerbation de l'angine de poitrine et, dans certains cas, un infarctus du myocarde ou une arythmie ventriculaire, ont été observés chez des patients atteints de maladie coronarienne après l'arrêt brutal d'un traitement par bêta-bloquants. Ces patients doivent donc être mis en garde contre l'interruption ou l'arrêt du traitement sans l'avis du médecin. Même chez les patients sans maladie coronarienne manifeste, il peut être conseillé de diminuer le traitement par ZEBETA 10 mg sur environ une semaine avec le patient sous surveillance attentive. Si des symptômes de sevrage apparaissent, le traitement par ZEBETA 5 mg doit être réinstauré, au moins temporairement.
Une maladie vasculaire périphérique
Les bêta-bloquants peuvent précipiter ou aggraver les symptômes d'insuffisance artérielle chez les patients atteints d'une maladie vasculaire périphérique. La prudence s'impose chez ces personnes.
Maladie bronchospastique
LES PATIENTS ATTEINTS D'UNE MALADIE BRONCHOSPASTIQUE NE DEVRAIENT, EN GÉNÉRAL, PAS RECEVOIR DE BÊTA-BLOQUANTS. Cependant, en raison de sa relative sélectivité bêta1, ZEBETA doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de maladie bronchospastique qui ne répondent pas ou ne tolèrent pas d'autres traitements antihypertenseurs. Étant donné que la sélectivité bêta1 n'est pas absolue, la dose la plus faible possible de ZEBETA 10 mg doit être utilisée, avec un traitement commençant à 2,5 mg. Un bêta2 agoniste (bronchodilatateur) doit être mis à disposition.
Une intervention chirurgicale majeure
Un traitement bêta-bloquant administré de manière chronique ne doit pas être systématiquement interrompu avant une intervention chirurgicale majeure ; cependant, la capacité altérée du cœur à répondre aux stimuli adrénergiques réflexes peut augmenter les risques d'anesthésie générale et d'interventions chirurgicales.
Diabète et hypoglycémie
Les bêta-bloquants peuvent masquer certaines des manifestations de l'hypoglycémie, en particulier la tachycardie. Les bêta-bloquants non sélectifs peuvent potentialiser l'hypoglycémie induite par l'insuline et retarder la récupération des taux de glucose sérique. En raison de sa sélectivité bêta1, cela est moins probable avec ZEBETA. Cependant, les patients sujets à une hypoglycémie spontanée ou les patients diabétiques recevant de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux doivent être avertis de ces possibilités et le fumarate de bisoprolol doit être utilisé avec prudence.
Thyrotoxicose
Le blocage bêta-adrénergique peut masquer les signes cliniques d'hyperthyroïdie, tels que la tachycardie. L'arrêt brutal du bêta-bloquant peut être suivi d'une exacerbation des symptômes de l'hyperthyroïdie ou peut précipiter une tempête thyroïdienne.
PRÉCAUTIONS
Fonction rénale ou hépatique altérée
Soyez prudent lors de l'ajustement de la dose de ZEBETA chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE et DOSAGE ET ADMINISTRATION ).
Risque de réaction anaphylactique
Tout en prenant des bêta-bloquants, les patients ayant des antécédents de réaction anaphylactique sévère à divers allergènes peuvent être plus réactifs à des provocations répétées, qu'elles soient accidentelles, diagnostiques ou thérapeutiques. Ces patients peuvent ne pas répondre aux doses habituelles d'épinéphrine utilisées pour traiter les réactions allergiques.
Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Des études à long terme ont été menées avec du fumarate de bisoprolol oral administré dans l'alimentation de souris (20 et 24 mois) et de rats (26 mois). Aucune preuve de potentiel carcinogène n'a été observée chez les souris ayant reçu jusqu'à 250 mg/kg/jour ou chez les rats ayant reçu jusqu'à 125 mg/kg/jour. Sur une base de poids corporel, ces doses sont 625 et 312 fois, respectivement, la dose humaine recommandée maximum (MRHD) de 20 mgs, (ou 0.4 mgs/kg/jours basés sur un individu de 50 kilogrammes) ; sur une base de surface corporelle, ces doses sont 59 fois (souris) et 64 fois (rats) la MRHD. Le potentiel mutagène du fumarate de bisoprolol a été évalué dans le test de mutagénicité microbienne (Ames), les tests de mutation ponctuelle et d'aberration chromosomique dans des cellules V79 de hamster chinois, le test de synthèse d'ADN non programmé, le test du micronoyau chez la souris et le test cytogénétique chez le rat. Il n'y avait aucune preuve de potentiel mutagène dans ces essais in vitro et in vivo.
Les études de reproduction chez le rat n'ont montré aucune altération de la fertilité à des doses allant jusqu'à 150 mg/kg/jour de fumarate de bisoprolol, ou 375 et 77 fois la MRHD sur la base du poids corporel et de la surface corporelle, respectivement.
Catégorie de grossesse C
Chez le rat, le fumarate de bisoprolol n'était pas tératogène à des doses allant jusqu'à 150 mg/kg/jour, soit 375 et 77 fois la MRHD sur la base du poids corporel et de la surface corporelle, respectivement. Le fumarate de bisoprolol était fœtotoxique (augmentation des résorptions tardives) à 50 mg/kg/jour et maternotoxique (diminution de l'apport alimentaire et du gain de poids corporel) à 150 mg/kg/jour. La fœtotoxicité chez les rats s'est produite à 125 fois la MRHD sur la base du poids corporel et à 26 fois la MRHD sur la base de la surface corporelle. La maternotoxicité s'est produite à 375 fois la MRHD sur la base du poids corporel et à 77 fois la MRHD sur la base de la surface corporelle. Chez le lapin, le fumarate de bisoprolol n'était pas tératogène à des doses allant jusqu'à 12,5 mg/kg/jour, soit 31 et 12 fois la MRHD en fonction du poids corporel et de la surface corporelle, respectivement, mais était embryolétal (augmentation des résorptions précoces) à 12,5 mg/ kg/jour.
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. ZEBETA (fumarate de bisoprolol) ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Mères allaitantes
De petites quantités de fumarate de bisoprolol (
Utilisation pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.
Utilisation gériatrique
ZEBETA 10 mg a été utilisé chez des patients âgés souffrant d'hypertension. Les taux de réponse et les diminutions moyennes de la pression artérielle systolique et diastolique étaient similaires aux diminutions chez les patients plus jeunes dans les études cliniques américaines. Bien qu'aucune étude dose-réponse n'ait été menée chez les patients âgés, les patients âgés avaient tendance à être maintenus à des doses plus élevées de fumarate de bisoprolol.
Les réductions observées de la fréquence cardiaque étaient légèrement plus importantes chez les personnes âgées que chez les jeunes et avaient tendance à augmenter avec l'augmentation de la dose. En général, aucune disparité dans les rapports d'expériences indésirables ou les abandons pour des raisons de sécurité n'a été observée entre les patients plus âgés et plus jeunes. Un ajustement posologique en fonction de l'âge n'est pas nécessaire.
SURDOSAGE
Les signes les plus courants attendus en cas de surdosage d'un bêta-bloquant sont la bradycardie, l'hypotension, l'insuffisance cardiaque congestive, le bronchospasme et l'hypoglycémie. A ce jour, quelques cas de surdosage (maximum : 2000 mg) avec le fumarate de bisoprolol ont été rapportés. Une bradycardie et/ou une hypotension ont été notées. Des agents sympathomimétiques ont été administrés dans certains cas et tous les patients se sont rétablis.
En général, en cas de surdosage, le traitement par ZEBETA doit être arrêté et un traitement de soutien et symptomatique doit être administré. Des données limitées suggèrent que le fumarate de bisoprolol n'est pas dialysable. Sur la base des actions pharmacologiques attendues et des recommandations pour les autres bêta-bloquants, les mesures générales suivantes doivent être envisagées lorsqu'elles sont cliniquement justifiées :
Bradycardie
Administrer de l'atropine IV. Si la réponse est insuffisante, l'isoprotérénol ou un autre agent ayant des propriétés chronotropes positives peut être administré avec prudence. Dans certaines circonstances, l'insertion d'un stimulateur cardiaque transveineux peut être nécessaire.
Hypotension
Des fluides IV et des vasopresseurs doivent être administrés. Le glucagon intraveineux peut être utile.
Bloc cardiaque (deuxième ou troisième degré)
Les patients doivent être étroitement surveillés et traités par perfusion d'isoprotérénol ou insertion d'un stimulateur cardiaque transveineux, selon le cas.
Insuffisance cardiaque congestive
Initier un traitement conventionnel (c'est-à-dire digitaliques, diurétiques, agents inotropes, vasodilatateurs).
Bronchospasme
Administrer un traitement bronchodilatateur tel que l'isoprotérénol et/ou l'aminophylline.
Hypoglycémie
Administrer du glucose IV.
CONTRE-INDICATIONS
ZEBETA est contre-indiqué chez les patients présentant un choc cardiogénique, une insuffisance cardiaque manifeste, un bloc AV du deuxième ou du troisième degré et une bradycardie sinusale marquée.
PHARMACOLOGIE CLINIQUE
ZEBETA 5 mg est un bloquant bêta-sélectif (cardiosélectif) des récepteurs adrénergiques sans activité significative de stabilisation de la membrane ni activité sympathomimétique intrinsèque dans sa plage posologique thérapeutique. La cardiosélectivité n'est cependant pas absolue et, à des doses plus élevées (≥ 20 mg), le fumarate de bisoprolol inhibe également les récepteurs bêta2-adrénergiques, principalement localisés dans la musculature bronchique et vasculaire ; pour conserver la sélectivité, il est donc important d'utiliser la dose efficace la plus faible.
Pharmacocinétique et métabolisme
La biodisponibilité absolue après une dose orale de 10 mg de fumarate de bisoprolol est d'environ 80 %. L'absorption n'est pas affectée par la présence de nourriture. Le métabolisme de premier passage du fumarate de bisoprolol est d'environ 20 %. n'est pas affecté par la présence de nourriture. Le métabolisme de premier passage du fumarate de bisoprolol est d'environ 20 %. La liaison aux protéines sériques est d'environ 30 %. Les concentrations plasmatiques maximales surviennent dans les 2 à 4 heures suivant l'administration de 5 à 20 mg, et les valeurs maximales moyennes varient de 16 ng/mL à 5 mg à 70 ng/mL à 20 mg. L'administration une fois par jour de fumarate de bisoprolol entraîne une variation interindividuelle inférieure au double des concentrations plasmatiques maximales. La demi-vie d'élimination plasmatique est de 9 à 12 heures et est légèrement plus longue chez les patients âgés, en partie à cause de la diminution de la fonction rénale dans cette population. L'état d'équilibre est atteint dans les 5 jours suivant l'administration une fois par jour. Dans les populations jeunes et âgées, l'accumulation plasmatique est faible ; le facteur d'accumulation varie de 1,1 à 1,3 et correspond à ce que l'on attendrait d'une cinétique de premier ordre et d'une administration une fois par jour. Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose administrée dans l'intervalle de 5 à 20 mg. Les caractéristiques pharmacocinétiques des deux énantiomères sont similaires.
Le fumarate de bisoprolol est éliminé de manière égale par les voies rénales et non rénales, environ 50 % de la dose apparaissant inchangée dans l'urine et le reste apparaissant sous forme de métabolites inactifs. Chez l'homme, les métabolites connus sont labiles ou n'ont aucune activité pharmacologique connue. Moins de 2 % de la dose est excrétée dans les fèces. Le fumarate de bisoprolol n'est pas métabolisé par le cytochrome P450 II D6 (débrisoquin hydroxylase).
Chez les sujets dont la clairance de la créatinine est inférieure à 40 ml/min, la demi-vie plasmatique est multipliée par environ trois par rapport aux sujets sains.
Chez les patients atteints de cirrhose du foie, la vitesse d'élimination de ZEBETA (fumarate de bisoprolol) est plus variable et significativement plus lente que chez les sujets sains, avec une demi-vie plasmatique allant de 8,3 à 21,7 heures.
Pharmacodynamie
L'effet le plus important de ZEBETA est l'effet chronotrope négatif, entraînant une réduction de la fréquence cardiaque au repos et à l'effort. Il y a une chute du débit cardiaque au repos et à l'exercice avec peu de changement observé du volume d'éjection systolique, et seulement une petite augmentation de la pression auriculaire droite ou de la pression capillaire pulmonaire au repos ou pendant l'exercice.
Les résultats des études cliniques hémodynamiques à court terme avec ZEBETA 10 mg sont similaires à ceux observés avec d'autres agents bêta-bloquants.
Le mécanisme d'action de ses effets antihypertenseurs n'a pas été complètement établi. Les facteurs qui peuvent être impliqués comprennent :
Chez des volontaires sains, le traitement par ZEBETA a entraîné une réduction de la tachycardie induite par l'exercice et l'isoprotérénol. L'effet maximal s'est produit dans les 1 à 4 heures suivant l'administration. Les effets ont persisté pendant 24 heures à des doses égales ou supérieures à 5 mg.
Des études d'électrophysiologie chez l'homme ont démontré que ZEBETA diminue significativement la fréquence cardiaque, augmente le temps de récupération du nœud sinusal, prolonge les périodes réfractaires du nœud AV et, avec une stimulation auriculaire rapide, prolonge la conduction du nœud AV.
La sélectivité bêta1 de ZEBETA 10 mg a été démontrée dans des études animales et humaines. Aucun effet aux doses thérapeutiques sur la densité des récepteurs bêta-adrénergiques n'a été observé. Des études sur la fonction pulmonaire ont été menées chez des volontaires sains, des asthmatiques et des patients atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC). Les doses de ZEBETA variaient de 5 à 60 mg, d'aténolol de 50 à 200 mg, de métoprolol de 100 à 200 mg et de propranolol de 40 à 80 mg. Dans certaines études, de légères augmentations asymptomatiques de la résistance des voies respiratoires (AWR) et des diminutions du volume expiratoire maximal (FEV1) ont été observées avec des doses de fumarate de bisoprolol de 20 mg et plus, similaires aux petites augmentations de l'AWR également observées avec les autres bêta-acides cardiosélectifs. bloqueurs. Les modifications induites par le bêta-blocage avec tous les agents ont été inversées par la thérapie bronchodilatatrice.
ZEBETA a eu un effet minime sur les lipides sériques au cours des études antihypertensives. Dans des essais contrôlés par placebo aux États-Unis, les variations du cholestérol total étaient en moyenne de +0,8 % pour les patients traités par le fumarate de bisoprolol et de +0,7 % pour le placebo. Les modifications des triglycérides étaient en moyenne de +19 % pour les patients traités par le fumarate de bisoprolol et de +17 % pour le placebo.
ZEBETA (fumarate de bisoprolol) a également été administré en concomitance avec des diurétiques thiazidiques. Même de très faibles doses d'hydrochlorothiazide (6,25 mg) se sont avérées additives avec le fumarate de bisoprolol pour abaisser la tension artérielle chez les patients souffrant d'hypertension légère à modérée.
Etudes cliniques
Dans deux essais randomisés en double aveugle contrôlés par placebo menés aux États-Unis, les réductions de la pression artérielle systolique et diastolique et de la fréquence cardiaque 24 heures après l'administration chez les patients souffrant d'hypertension légère à modérée sont présentées ci-dessous. Dans les deux études, les pressions artérielles systolique/diastolique moyennes au départ étaient d'environ 150/100 mm Hg et la fréquence cardiaque moyenne était de 76 bpm. L'effet du médicament est calculé en soustrayant l'effet placebo de la variation globale de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque.
Diminution moyenne de la pression systolique/diastolique (TA) et de la fréquence cardiaque (FC) en position assise (D) après 3 à 4 semaines
Les réponses de la pression artérielle ont été observées dans la semaine suivant le traitement et ont peu changé par la suite. Ils ont été soutenus pendant 12 semaines et pendant plus d'un an dans des études de plus longue durée. La pression artérielle est revenue à la ligne de base lorsque le fumarate de bisoprolol a été réduit sur deux semaines dans une étude à long terme.
Dans l'ensemble, des réductions significativement plus importantes de la pression artérielle ont été observées avec le fumarate de bisoprolol qu'avec le placebo, indépendamment de la race, de l'âge ou du sexe. Il n'y avait pas de différences significatives dans la réponse entre les patients noirs et non noirs.
INFORMATIONS PATIENTS
Les patients, en particulier ceux atteints de maladie coronarienne, doivent être avertis de l'arrêt de l'utilisation de ZEBETA 5 mg sans la supervision d'un médecin. Il faut également conseiller aux patients de consulter un médecin en cas de difficulté respiratoire ou s'ils développent des signes ou des symptômes d'insuffisance cardiaque congestive ou de bradycardie excessive.
Les patients sujets à une hypoglycémie spontanée ou les patients diabétiques recevant de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux doivent être avertis que les bêta-bloquants peuvent masquer certaines des manifestations de l'hypoglycémie, en particulier la tachycardie, et que le fumarate de bisoprolol doit être utilisé avec prudence. Les patients doivent savoir comment ils réagissent à ce médicament avant d'utiliser des automobiles et des machines ou de s'engager dans d'autres tâches nécessitant de la vigilance.