Calan 40mg, 80mg, 120mg, 240mg Verapamil Utilisations, effets secondaires et dosage. Prix en Pharmacie. Medicaments generiques sans ordonnance.
Qu'est-ce que Calan 240 mg et comment est-il utilisé ?
Calan 80 mg est un médicament sur ordonnance utilisé pour traiter les symptômes de l'hypertension artérielle (hypertension), des douleurs thoraciques (angine de poitrine) et de certains troubles du rythme cardiaque. Calan peut être utilisé seul ou avec d'autres médicaments.
Calan appartient à une classe de médicaments appelés Antidysrhythmics, IV; Bloqueurs de canaux calciques; Bloqueurs des canaux calciques, non dihydropyridine.
On ne sait pas si Calan est sûr et efficace chez les enfants.
Quels sont les effets secondaires possibles de Calan ?
Calan peut provoquer des effets secondaires graves, notamment :
- urticaire,
- difficulté à respirer,
- gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge,
- douleur thoracique,
- rythme cardiaque rapide ou lent,
- étourdissement,
- essoufflement,
- gonflement,
- prise de poids rapide
- ,
- fièvre,
- douleur dans le haut du ventre,
- se sentir pas bien,
- anxiété,
- transpiration,
- peau pâle,
- respiration sifflante,
- à bout de souffle, et
- toux avec mucus mousseux
- nausée,
- constipation,
- mal de tête,
- des étourdissements et
- Pression artérielle faible
Consultez immédiatement un médecin si vous présentez l'un des symptômes énumérés ci-dessus.
Les effets secondaires les plus courants de Calan 80 mg incluent :
Dites au médecin si vous avez un effet secondaire qui vous dérange ou qui ne disparaît pas.
Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de Calan. Pour plus d'informations, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Appelez votre médecin pour obtenir des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.
LA DESCRIPTION
CALAN (vérapamil HCl) est un inhibiteur de l'influx d'ions calcium (bloqueur des canaux lents ou antagoniste des ions calcium) disponible pour administration orale en comprimés pelliculés contenant 40 mg, 80 mg ou 120 mg de chlorhydrate de vérapamil.
La formule structurelle du vérapamil HCl est :
C27H38N2O4 · HCl PM = 491,08 Benzèneacétonitrile, chlorhydrate d'α-[3-[[2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl]méthylamino]propyl]-3,4diméthoxy-α-(1-méthyléthyl)
Le chlorhydrate de vérapamil est une poudre cristalline presque blanche, pratiquement inodore, avec un goût amer. Il est soluble dans l'eau, le chloroforme et le méthanol. Le chlorhydrate de vérapamil n'est pas lié chimiquement à d'autres médicaments cardioactifs.
Les ingrédients inactifs comprennent la cellulose microcristalline, l'amidon de maïs, la gélatine, l'hydroxypropylcellulose, l'hypromellose, le colorant d'oxyde de fer, le lactose, le stéarate de magnésium, le polyéthylène glycol, le talc et le dioxyde de titane.
LES INDICATIONS
Les comprimés CALAN sont indiqués pour le traitement des éléments suivants :
Angine
- Angor vasospastique (variante de Prinzmetal)
- Angine instable (crescendo, pré-infarctus)
Arythmies
L'hypertension artérielle essentielle
CALAN 120mg est indiqué dans le traitement de l'hypertension, pour faire baisser la tension artérielle. L'abaissement de la pression artérielle réduit le risque d'événements cardiovasculaires mortels et non mortels, principalement des accidents vasculaires cérébraux et des infarctus du myocarde. Ces avantages ont été observés dans des essais contrôlés de médicaments antihypertenseurs d'une grande variété de classes pharmacologiques, y compris ce médicament.
Le contrôle de l'hypertension artérielle doit faire partie d'une gestion globale des risques cardiovasculaires, y compris, le cas échéant, le contrôle des lipides, la gestion du diabète, la thérapie antithrombotique, l'arrêt du tabac, l'exercice et un apport limité en sodium. De nombreux patients auront besoin de plus d'un médicament pour atteindre leurs objectifs de tension artérielle. Pour des conseils spécifiques sur les objectifs et la gestion, consultez les directives publiées, telles que celles du Comité national mixte sur la prévention, la détection, l'évaluation et le traitement de l'hypertension artérielle (JNC) du National High Blood Pressure Education Program.
De nombreux médicaments antihypertenseurs, appartenant à une variété de classes pharmacologiques et avec différents mécanismes d'action, ont été montrés dans des essais contrôlés randomisés pour réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires, et on peut conclure qu'il s'agit de la réduction de la pression artérielle, et non d'une autre propriété pharmacologique de les médicaments, qui est en grande partie responsable de ces avantages. Le bénéfice cardiovasculaire le plus important et le plus constant a été une réduction du risque d'accident vasculaire cérébral, mais des réductions de l'infarctus du myocarde et de la mortalité cardiovasculaire ont également été observées régulièrement.
Une pression systolique ou diastolique élevée entraîne un risque cardiovasculaire accru, et l'augmentation du risque absolu par mmHg est plus importante à des pressions artérielles plus élevées, de sorte que même des réductions modestes de l'hypertension sévère peuvent apporter des avantages substantiels. La réduction du risque relatif de la réduction de la pression artérielle est similaire dans les populations avec un risque absolu variable, de sorte que le bénéfice absolu est plus important chez les patients qui présentent un risque plus élevé indépendamment de leur hypertension (par exemple, les patients atteints de diabète ou d'hyperlipidémie), et ces patients seraient attendus bénéficier d'un traitement plus agressif à un objectif de tension artérielle plus basse.
Certains médicaments antihypertenseurs ont des effets plus faibles sur la pression artérielle (en monothérapie) chez les patients noirs, et de nombreux médicaments antihypertenseurs ont des indications et des effets supplémentaires approuvés (p. ex., sur l'angor, l'insuffisance cardiaque ou la néphropathie diabétique). Ces considérations peuvent guider le choix du traitement.
DOSAGE ET ADMINISTRATION
La dose de vérapamil doit être individualisée par titration. L'utilité et la sécurité des doses supérieures à 480 mg/jour n'ont pas été établies ; par conséquent, cette dose quotidienne ne doit pas être dépassée. Étant donné que la demi-vie du vérapamil augmente pendant l'administration chronique, la réponse maximale peut être retardée.
Angine
Les essais cliniques montrent que la dose habituelle est de 80 mg à 120 mg trois fois par jour. Cependant, 40 mg trois fois par jour peuvent être justifiés chez les patients qui peuvent avoir une réponse accrue au vérapamil (par exemple, diminution de la fonction hépatique, personnes âgées, etc.). La titration vers le haut doit être basée sur l'efficacité et la sécurité thérapeutiques évaluées environ huit heures après l'administration. La posologie peut être augmentée à des intervalles quotidiens (par exemple, patients souffrant d'angor instable) ou hebdomadaires jusqu'à l'obtention d'une réponse clinique optimale.
Arythmies
La posologie chez les patients digitalisés atteints de fibrillation auriculaire chronique (voir PRÉCAUTIONS ) varie de 240 à 320 mg/jour en doses fractionnées (tid ou qid). La posologie pour la prophylaxie du PSVT (patients non digitalisés) varie de 240 à 480 mg/jour en doses fractionnées (tid ou qid). En général, les effets maximaux pour toute dose donnée seront apparents au cours des 48 premières heures de traitement.
L'hypertension artérielle essentielle
La dose doit être individualisée par titration. La dose initiale habituelle en monothérapie dans les essais cliniques était de 80 mg trois fois par jour (240 mg/jour). Des doses quotidiennes de 360 et 480 mg ont été utilisées, mais il n'y a aucune preuve que des doses supérieures à 360 mg aient fourni un effet supplémentaire. Il faut envisager de commencer la titration à 40 mg trois fois par jour chez les patients qui pourraient répondre à des doses plus faibles, comme les personnes âgées ou les personnes de petite taille. Les effets antihypertenseurs de CALAN sont évidents dès la première semaine de traitement. L'augmentation de la dose doit être basée sur l'efficacité thérapeutique, évaluée à la fin de l'intervalle posologique.
COMMENT FOURNIE
CALAN 40 mg Les comprimés sont ronds, roses, pelliculés, portant l'inscription CALAN d'un côté et 40 de l'autre, fournis sous la forme :
CALAN 80 mg Les comprimés sont ovales, de couleur pêche, sécables, pelliculés, portant l'inscription CALAN d'un côté et 80 de l'autre, fournis sous la forme :
CALAN 120 mg Les comprimés sont ovales, bruns, sécables, pelliculés, avec CALAN 120 gravé sur une face, fournis sous la forme :
Conserver à 59° à 77°F (15° à 25°C) et protéger de la lumière. Répartir dans des contenants étanches et résistants à la lumière.
Distribué par : GD Searle LLC, Division Pfizer Inc, NY 10017. Révisé : septembre 2017
EFFETS SECONDAIRES
Les effets indésirables graves sont rares lorsque le traitement par CALAN 40 mg est initié avec une augmentation de la dose dans les limites de la dose quotidienne unique et totale recommandée. Voir AVERTISSEMENTS pour discuter de l'insuffisance cardiaque, de l'hypotension, des enzymes hépatiques élevées, du bloc AV et de la réponse ventriculaire rapide. Un iléus paralytique non obstructif réversible (à l'arrêt du vérapamil) a été rarement signalé en association avec l'utilisation du vérapamil. Les réactions suivantes au vérapamil administré par voie orale sont survenues à des taux supérieurs à 1,0 % ou sont survenues à des taux inférieurs, mais sont apparues clairement liées au médicament dans les essais cliniques chez 4 954 patients :
Dans les essais cliniques portant sur le contrôle de la réponse ventriculaire chez des patients digitalisés qui avaient une fibrillation ou un flutter auriculaire, des fréquences ventriculaires inférieures à 50 au repos sont survenues chez 15 % des patients et une hypotension asymptomatique est survenue chez 5 % des patients.
Les réactions suivantes, signalées chez 1,0 % ou moins des patients, sont survenues dans des conditions (essais ouverts, expérience de commercialisation) où une relation causale est incertaine ; ils sont listés pour alerter le médecin d'une éventuelle relation :
Cardiovasculaire: angine de poitrine, dissociation auriculo-ventriculaire, douleur thoracique, claudication, infarctus du myocarde, palpitations, purpura (vascularite), syncope.
Système digestif: diarrhée, bouche sèche, détresse gastro-intestinale, hyperplasie gingivale.
Hémique et lymphatique : ecchymoses ou contusions.
Système nerveux: accident vasculaire cérébral, confusion, troubles de l'équilibre, insomnie, crampes musculaires, paresthésie, symptômes psychotiques, tremblements, somnolence, symptômes extrapyramidaux.
Peau: arthralgie et rash, exanthème, chute des cheveux, hyperkératose, macules, transpiration, urticaire, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe.
Sens particuliers : vision floue, acouphènes.
Urogénital: gynécomastie, galactorrhée/hyperprolactinémie, augmentation de la miction, menstruations irrégulières, impuissance.
Traitement des effets indésirables cardiovasculaires aigus
La fréquence des effets indésirables cardiovasculaires nécessitant un traitement est rare ; par conséquent, l'expérience de leur traitement est limitée. Chaque fois qu'une hypotension sévère ou un bloc AV complet survient après l'administration orale de vérapamil, les mesures d'urgence appropriées doivent être appliquées immédiatement ; par exemple, bitartrate de noradrénaline administré par voie intraveineuse, sulfate d'atropine, chlorhydrate d'isoprotérénol (tous aux doses habituelles) ou gluconate de calcium (solution à 10 %). Chez les patients atteints de cardiomyopathie hypertrophique (IHSS), des agents alpha-adrénergiques (chlorhydrate de phényléphrine, bitartrate de métaraminol ou chlorhydrate de méthoxamine) doivent être utilisés pour maintenir la pression artérielle, et l'isoprotérénol et la noradrénaline doivent être évités. Si un soutien supplémentaire est nécessaire, du chlorhydrate de dopamine ou du chlorhydrate de dobutamine peut être administré. Le traitement et la posologie réels doivent dépendre de la gravité de la situation clinique ainsi que du jugement et de l'expérience du médecin traitant.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Inducteurs/inhibiteurs du cytochrome
Des études métaboliques in vitro indiquent que le vérapamil est métabolisé par le cytochrome P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C18. Des interactions cliniquement significatives ont été rapportées avec des inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple, érythromycine, ritonavir) provoquant une élévation des taux plasmatiques de vérapamil, tandis que des inducteurs du CYP3A4 (par exemple, rifampicine) ont entraîné une diminution des taux plasmatiques de vérapamil.
Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase
L'utilisation d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase qui sont des substrats du CYP3A4 en association avec le vérapamil a été associée à des cas de myopathie/rhabdomyolyse.
La co-administration de doses multiples de 10 mg de vérapamil avec 80 mg de simvastatine a entraîné une exposition à la simvastatine 2,5 fois plus élevée qu'après la simvastatine seule. Limitez la dose de simvastatine chez les patients sous vérapamil à 10 mg par jour. Limitez la dose quotidienne de lovastatine à 40 mg. Des doses initiales et d'entretien plus faibles d'autres substrats du CYP3A4 (par exemple, l'atorvastatine) peuvent être nécessaires car le vérapamil peut augmenter la concentration plasmatique de ces médicaments.
Ivabradine
L'utilisation concomitante de vérapamil augmente l'exposition à l'ivabradine et peut exacerber la bradycardie et les troubles de la conduction. Éviter la co-administration de vérapamil et d'ivabradine.
Aspirine
Dans quelques cas signalés, la co-administration de vérapamil avec de l'aspirine a entraîné une augmentation des temps de saignement supérieure à celle observée avec l'aspirine seule.
Jus de pamplemousse
Le jus de pamplemousse peut augmenter les taux plasmatiques de vérapamil.
De l'alcool
Le vérapamil peut augmenter les concentrations d'alcool dans le sang et prolonger ses effets.
Bêta-bloquants
Des études contrôlées portant sur un petit nombre de patients suggèrent que l'utilisation concomitante de CALAN 120 mg et d'agents bêta-bloquants oraux peut être bénéfique chez certains patients souffrant d'angor chronique stable ou d'hypertension, mais les informations disponibles ne sont pas suffisantes pour prédire avec certitude les effets d'un traitement concomitant. chez les patients présentant un dysfonctionnement ventriculaire gauche ou des anomalies de la conduction cardiaque. Un traitement concomitant par des bêta-bloquants et du vérapamil peut entraîner des effets négatifs additifs sur la fréquence cardiaque, la conduction auriculo-ventriculaire et/ou la contractilité cardiaque.
Dans une étude portant sur 15 patients traités par de fortes doses de propranolol (dose médiane : 480 mg/jour ; intervalle : 160 à 1 280 mg/jour) pour un angor sévère, avec une fonction ventriculaire gauche préservée (fraction d'éjection supérieure à 35 %), l'hémodynamique les effets d'un traitement supplémentaire avec du vérapamil HCl ont été évalués à l'aide de méthodes invasives. L'ajout de vérapamil aux bêta-bloquants à forte dose a induit des effets inotropes et chronotropes négatifs modestes qui n'étaient pas suffisamment graves pour limiter la thérapie combinée à court terme (48 heures) dans cette étude. Ces effets cardiodépresseurs modestes ont persisté pendant plus de 6 mais moins de 30 heures après l'arrêt brutal des bêta-bloquants et étaient étroitement liés aux taux plasmatiques de propranolol. La principale interaction vérapamil/bêta-bloquant dans cette étude semblait être hémodynamique plutôt qu'électrophysiologique.
Dans d'autres études, le vérapamil n'a généralement pas induit d'effets inotropes, chronotropes ou dromotropes négatifs significatifs chez les patients à fonction ventriculaire gauche préservée recevant des doses faibles ou modérées de propranolol (inférieures ou égales à 320 mg/jour) ; chez certains patients, cependant, la thérapie combinée a produit de tels effets. Par conséquent, si un traitement combiné est utilisé, une surveillance étroite de l'état clinique doit être effectuée. Le traitement combiné doit généralement être évité chez les patients présentant des anomalies de la conduction auriculo-ventriculaire et chez ceux dont la fonction ventriculaire gauche est déprimée.
Une bradycardie asymptomatique (36 battements/min) avec stimulation auriculaire errante a été observée chez un patient recevant en même temps du timolol (un bêta-bloquant) en collyre et du vérapamil par voie orale.
Une diminution de la clairance du métoprolol et du propranolol a été observée lorsque l'un ou l'autre médicament est administré en même temps que le vérapamil. Un effet variable a été observé lorsque le vérapamil et l'aténolol étaient administrés ensemble.
Digitale
L'utilisation clinique du vérapamil chez les patients digitalisés a montré que l'association était bien tolérée si les doses de digoxine étaient correctement ajustées. Cependant, un traitement chronique au vérapamil peut augmenter les taux sériques de digoxine de 50 % à 75 % au cours de la première semaine de traitement, ce qui peut entraîner une toxicité digitale. Chez les patients atteints de cirrhose hépatique, l'influence du vérapamil sur la cinétique de la digoxine est amplifiée. Le vérapamil peut réduire la clairance corporelle totale et la clairance extrarénale de la digitoxine de 27 % et 29 %, respectivement. Les doses d'entretien et de numérisation doivent être réduites lorsque le vérapamil est administré, et le patient doit être réévalué pour éviter une sur- ou une sous-numérisation. Chaque fois qu'une surnumérisation est suspectée, la dose quotidienne de digitaline doit être réduite ou temporairement interrompue. À l'arrêt de l'utilisation de CALAN 80 mg, le patient doit être réévalué pour éviter une sous-numérisation.
Agents antihypertenseurs
Le vérapamil administré en concomitance avec des agents antihypertenseurs oraux (p. ex., vasodilatateurs, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, diurétiques, bêta-bloquants) aura généralement un effet additif sur la baisse de la pression artérielle. Les patients recevant ces associations doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. L'utilisation concomitante d'agents qui atténuent la fonction alpha-adrénergique avec le vérapamil peut entraîner une réduction de la pression artérielle excessive chez certains patients. Un tel effet a été observé dans une étude suite à l'administration concomitante de vérapamil et de prazosine.
Agents antiarythmiques
Disopyramide
Jusqu'à ce que des données sur les interactions possibles entre le vérapamil et le disopyramide soient obtenues, le disopyramide ne doit pas être administré dans les 48 heures avant ou 24 heures après l'administration du vérapamil.
Flécaïnide
Une étude chez des volontaires sains a montré que l'administration concomitante de flécaïnide et de vérapamil peut avoir des effets additifs sur la contractilité myocardique, la conduction AV et la repolarisation. L'administration concomitante de flécaïnide et de vérapamil peut entraîner un effet inotrope négatif additif et un allongement de la conduction auriculo-ventriculaire.
Quinidine
Chez un petit nombre de patients atteints de cardiomyopathie hypertrophique (IHSS), l'utilisation concomitante de vérapamil et de quinidine a entraîné une hypotension importante. Jusqu'à ce que de nouvelles données soient obtenues, la thérapie combinée de vérapamil et de quinidine chez les patients atteints de cardiomyopathie hypertrophique devrait probablement être évitée.
Les effets électrophysiologiques de la quinidine et du vérapamil sur la conduction AV ont été étudiés chez 8 patients. Le vérapamil a contrecarré de manière significative les effets de la quinidine sur la conduction AV. Il y a eu un rapport d'augmentation des niveaux de quinidine pendant le traitement par le vérapamil.
Autres Agents
Nitrates
Le vérapamil a été administré en concomitance avec des nitrates à courte et longue durée d'action sans aucune interaction médicamenteuse indésirable. Le profil pharmacologique des deux médicaments et l'expérience clinique suggèrent des interactions bénéfiques.
Cimétidine
L'interaction entre la cimétidine et le vérapamil administré de manière chronique n'a pas été étudiée. Des résultats variables sur la clairance ont été obtenus dans des études aiguës sur des volontaires sains ; la clairance du vérapamil était soit réduite, soit inchangée.
Lithium
Une sensibilité accrue aux effets du lithium (neurotoxicité) a été rapportée lors d'un traitement concomitant par vérapamil-lithium ; on a observé que les niveaux de lithium augmentaient parfois, diminuaient parfois et restaient parfois inchangés. Les patients recevant les deux médicaments doivent être surveillés attentivement.
Carbamazépine
Le traitement par vérapamil peut augmenter les concentrations de carbamazépine pendant le traitement combiné. Cela peut produire des effets secondaires de la carbamazépine tels que diplopie, maux de tête, ataxie ou étourdissements.
Rifampine
Le traitement par la rifampicine peut réduire considérablement la biodisponibilité du vérapamil par voie orale.
Phénobarbital
Le traitement au phénobarbital peut augmenter la clairance du vérapamil.
Ciclosporine
Le traitement par le vérapamil peut augmenter les taux sériques de cyclosporine.
Théophylline
Le vérapamil peut inhiber la clairance et augmenter les taux plasmatiques de théophylline.
Anesthésiques par inhalation
Des expériences sur des animaux ont montré que les anesthésiques par inhalation dépriment l'activité cardiovasculaire en diminuant le mouvement vers l'intérieur des ions calcium. Lorsqu'ils sont utilisés simultanément, les anesthésiques par inhalation et les antagonistes du calcium, tels que le vérapamil, doivent chacun être titrés avec soin pour éviter une dépression cardiovasculaire excessive.
Agents bloquants neuromusculaires
Les données cliniques et les études animales suggèrent que le vérapamil peut potentialiser l'activité des agents bloquants neuromusculaires (de type curare et dépolarisants). Il peut être nécessaire de diminuer la dose de vérapamil et/ou la dose de l'agent de blocage neuromusculaire lorsque les médicaments sont utilisés de façon concomitante.
Télithromycine
Une hypotension et des bradyarythmies ont été observées chez des patients recevant simultanément de la télithromycine, un antibiotique de la classe des kétolides.
Clonidine
Une bradycardie sinusale entraînant une hospitalisation et l'insertion d'un stimulateur cardiaque a été rapportée en association avec l'utilisation concomitante de clonidine et de vérapamil. Surveiller la fréquence cardiaque chez les patients recevant simultanément du vérapamil et de la clonidine.
Inhibiteurs de la cible mammifère de la rapamycine (mTOR)
Dans une étude portant sur 25 volontaires sains avec co-administration de vérapamil et de sirolimus, la Cmax et l'ASC du sirolimus dans le sang total ont augmenté de 130 % et 120 %, respectivement. La Cmax et l'ASC du vérapamil S-(-) plasmatique ont toutes deux augmenté de 50 %. L'administration concomitante de vérapamil et d'évérolimus chez 16 volontaires sains a augmenté la Cmax et l'ASC de l'évérolimus de 130 % et 250 %, respectivement. En cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs de mTOR (p. ex., sirolimus, temsirolimus et évérolimus) et de vérapamil, envisager des réductions de dose appropriées des deux médicaments.
AVERTISSEMENTS
Insuffisance cardiaque
Le vérapamil a un effet inotrope négatif qui, chez la plupart des patients, est compensé par ses propriétés de réduction de la postcharge (diminution de la résistance vasculaire systémique) sans altération nette des performances ventriculaires. Dans l'expérience clinique avec 4 954 patients, 87 (1,8 %) ont développé une insuffisance cardiaque congestive ou un œdème pulmonaire. Le vérapamil doit être évité chez les patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche sévère (par exemple, une fraction d'éjection inférieure à 30 %) ou des symptômes modérés à sévères d'insuffisance cardiaque et chez les patients présentant un dysfonctionnement ventriculaire de tout degré s'ils reçoivent un bêta-bloquant (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ). Les patients présentant une dysfonction ventriculaire plus légère doivent, si possible, être contrôlés avec des doses optimales de digitaliques et/ou de diurétiques avant le traitement par le vérapamil. ( Notez les interactions avec la digoxine sous PRÉCAUTIONS )
Hypotension
Occasionnellement, l'action pharmacologique du vérapamil peut produire une diminution de la pression artérielle en dessous des niveaux normaux, ce qui peut entraîner des étourdissements ou une hypotension symptomatique. L'incidence de l'hypotension observée chez 4 954 patients inclus dans les essais cliniques était de 2,5 %. Chez les patients hypertendus, les diminutions de la pression artérielle en dessous de la normale sont inhabituelles. Les tests sur table basculante (60 degrés) n'ont pas pu induire d'hypotension orthostatique.
Enzymes hépatiques élevées
Des élévations des transaminases avec et sans élévations concomitantes de la phosphatase alcaline et de la bilirubine ont été rapportées. Ces élévations ont parfois été transitoires et peuvent disparaître même avec un traitement continu au vérapamil. Plusieurs cas de lésions hépatocellulaires liées au vérapamil ont été prouvés par rechallenge ; la moitié d'entre eux présentaient des symptômes cliniques (malaise, fièvre et/ou douleur de l'hypochondre droit), en plus d'une élévation de la SGOT, de la SGPT et de la phosphatase alcaline. Une surveillance périodique de la fonction hépatique chez les patients recevant du vérapamil est donc prudente.
Voie de contournement accessoire (Wolff-Parkinson-White ou Lown-Ganong-Levine)
Certains patients atteints de fibrillation auriculaire paroxystique et/ou chronique ou de flutter auriculaire et d'une voie AV accessoire coexistante ont développé une conduction antérograde accrue à travers la voie accessoire en contournant le nœud AV, produisant une réponse ventriculaire très rapide ou une fibrillation ventriculaire après avoir reçu du vérapamil intraveineux (ou digitaline) . Bien que le risque que cela se produise avec le vérapamil par voie orale n'a pas été établi, les patients recevant du vérapamil par voie orale peuvent être à risque et son utilisation chez ces patients est contre-indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS ). Le traitement est généralement la cardioversion DC. La cardioversion a été utilisée de manière sûre et efficace après CALAN oral.
Bloc auriculo-ventriculaire
L'effet du vérapamil sur la conduction AV et le nœud SA peut provoquer un bloc AV asymptomatique du premier degré et une bradycardie transitoire, parfois accompagnée de rythmes d'échappement nodaux. L'allongement de l'intervalle PR est corrélé aux concentrations plasmatiques de vérapamil, en particulier pendant la phase de titration précoce du traitement. Cependant, des degrés plus élevés de bloc AV ont été rarement observés (0,8 %). Un bloc marqué du premier degré ou une évolution progressive vers un bloc AV du deuxième ou du troisième degré nécessite une réduction de la posologie ou, dans de rares cas, l'arrêt du vérapamil HCl et la mise en place d'un traitement approprié, selon la situation clinique.
Patients atteints de cardiomyopathie hypertrophique (IHSS)
unChez 120 patients atteints de cardiomyopathie hypertrophique (la plupart d'entre eux réfractaires ou intolérants au propranolol) ayant reçu un traitement par vérapamil à des doses allant jusqu'à 720 mg/jour, divers effets indésirables graves ont été observés. Trois patients sont décédés d'un œdème pulmonaire ; tous avaient une obstruction sévère de l'éjection ventriculaire gauche et des antécédents de dysfonctionnement ventriculaire gauche. Huit autres patients avaient un œdème pulmonaire et/ou une hypotension sévère ; une pression pulmonaire anormalement élevée (supérieure à 20 mm Hg) et une obstruction marquée de l'éjection du ventricule gauche étaient présentes chez la plupart de ces patients. Administration concomitante de quinidine (voir PRÉCAUTIONS , INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES a précédé l'hypotension sévère chez 3 des 8 patients (dont 2 ont développé un œdème pulmonaire). Une bradycardie sinusale est survenue chez 11 % des patients, un bloc AV du second degré chez 4 % et un arrêt sinusal chez 2 %. Il faut comprendre que ce groupe de patients avait une maladie grave avec un taux de mortalité élevé. La plupart des effets indésirables ont bien répondu à la réduction de la dose et l'utilisation du vérapamil n'a dû être interrompue que rarement.
PRÉCAUTIONS
Général
Utilisation chez les patients présentant une fonction hépatique altérée
Étant donné que le vérapamil est hautement métabolisé par le foie, il doit être administré avec prudence aux patients présentant une fonction hépatique altérée. Un dysfonctionnement hépatique sévère prolonge la demi-vie d'élimination du vérapamil à environ 14 à 16 heures; par conséquent, environ 30 % de la dose administrée aux patients ayant une fonction hépatique normale doit être administrée à ces patients. Une surveillance attentive de l'allongement anormal de l'intervalle PR ou d'autres signes d'effets pharmacologiques excessifs (voir SURDOSAGE ) doit être effectuée.
Utilisation chez les patients présentant une transmission neuromusculaire atténuée (diminuée)
Il a été rapporté que le vérapamil diminue la transmission neuromusculaire chez les patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne, prolonge la récupération du vécuronium, un agent bloquant neuromusculaire, et provoque une aggravation de la myasthénie grave. Il peut être nécessaire de diminuer la posologie du vérapamil lorsqu'il est administré à des patients présentant une transmission neuromusculaire atténuée.
Utilisation chez les patients présentant une fonction rénale altérée
Environ 70 % d'une dose administrée de vérapamil est excrétée sous forme de métabolites dans l'urine. Le vérapamil n'est pas éliminé par hémodialyse. Jusqu'à ce que de nouvelles données soient disponibles, le vérapamil doit être administré avec prudence aux patients présentant une insuffisance rénale. Ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter un allongement anormal de l'intervalle PR ou d'autres signes de surdosage (voir SURDOSAGE ).
Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Une étude de toxicité de 18 mois chez le rat, à un faible multiple (6 fois) de la dose humaine maximale recommandée, et non à la dose maximale tolérée, n'a pas suggéré de potentiel tumorigène. Il n'y avait aucune preuve d'un potentiel carcinogène du vérapamil administré dans l'alimentation des rats pendant deux ans à des doses de 10, 35 et 120 mg/kg/jour ou environ 1, 3,5 et 12 fois, respectivement, la dose quotidienne maximale recommandée chez l'homme. dose (480 mg/jour ou 9,6 mg/kg/jour).
Le vérapamil n'a pas été mutagène dans le test d'Ames sur 5 souches testées à 3 mg par plaque avec ou sans activation métabolique.
Des études chez des rats femelles à des doses alimentaires quotidiennes allant jusqu'à 5,5 fois (55 mg/kg/jour) la dose maximale recommandée chez l'homme n'ont pas montré d'altération de la fertilité. Les effets sur la fertilité masculine n'ont pas été déterminés.
Grossesse
Des études de reproduction ont été réalisées chez des lapins et des rats à des doses orales allant jusqu'à 1,5 (15 mg/kg/jour) et 6 (60 mg/kg/jour) fois la dose quotidienne orale humaine, respectivement, et n'ont révélé aucun signe de tératogénicité. Chez le rat, cependant, ce multiple de la dose humaine était embryocide et a retardé la croissance et le développement du fœtus, probablement en raison d'effets maternels indésirables reflétés dans la réduction des gains de poids des mères. Il a également été démontré que cette dose orale provoque une hypotension chez le rat. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Étant donné que les études sur la reproduction chez l'animal ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue. Le vérapamil traverse la barrière placentaire et peut être détecté dans le sang de la veine ombilicale lors de l'accouchement.
Travail et accouchement
On ne sait pas si l'utilisation de vérapamil pendant le travail ou l'accouchement a des effets indésirables immédiats ou différés sur le fœtus, ou si elle prolonge la durée du travail ou augmente la nécessité d'un accouchement par forceps ou d'une autre intervention obstétricale. De tels effets indésirables n'ont pas été rapportés dans la littérature, malgré une longue histoire d'utilisation du vérapamil en Europe dans le traitement des effets secondaires cardiaques des agents agonistes bêta-adrénergiques utilisés pour traiter le travail prématuré.
Mères allaitantes
Le vérapamil est excrété dans le lait maternel. En raison du risque d'effets indésirables du vérapamil chez les nourrissons, l'allaitement doit être interrompu pendant l'administration de vérapamil.
Utilisation pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.
SURDOSAGE
Traiter tous les surdosages de vérapamil comme graves et maintenir l'observation pendant au moins 48 heures (en particulier CALAN 120 mg SR), de préférence sous soins hospitaliers continus. Des conséquences pharmacodynamiques retardées peuvent survenir avec la formulation à libération prolongée. Le vérapamil est connu pour diminuer le temps de transit gastro-intestinal.
Le traitement du surdosage doit être de soutien. La stimulation bêta-adrénergique ou l'administration parentérale de solutions de calcium peuvent augmenter le flux d'ions calcium à travers le canal lent et ont été utilisées efficacement dans le traitement d'un surdosage délibéré de vérapamil. Dans quelques cas rapportés, un surdosage en inhibiteurs calciques a été associé à une hypotension et une bradycardie, initialement réfractaires à l'atropine mais devenant plus sensibles à ce traitement lorsque les patients recevaient de fortes doses (près de 1 gramme/heure pendant plus de 24 heures) de chlorure de calcium. Le vérapamil ne peut pas être éliminé par hémodialyse. Les réactions hypotensives cliniquement significatives ou un bloc AV de haut degré doivent être traités respectivement par des agents vasopresseurs ou une stimulation cardiaque. L'asystolie doit être traitée par les mesures habituelles, y compris la réanimation cardiorespiratoire.
CONTRE-INDICATIONS
Les comprimés de chlorhydrate de vérapamil sont contre-indiqués dans :
PHARMACOLOGIE CLINIQUE
CALAN 80 mg est un inhibiteur de l'influx d'ions calcium (inhibiteur des canaux lents ou antagoniste des ions calcium) qui exerce ses effets pharmacologiques en modulant l'influx de calcium ionique à travers la membrane cellulaire du muscle lisse artériel ainsi que dans les cellules myocardiques conductrices et contractiles.
Mécanisme d'action
Angine
Le mécanisme d'action précis de CALAN 40 mg en tant qu'agent anti-angineux reste à être entièrement déterminé, mais comprend les deux mécanismes suivants :
Il n'est pas clair si cet effet joue un rôle dans l'angor d'effort classique, mais les études sur la tolérance à l'exercice n'ont pas montré d'augmentation du produit fréquence d'exercice maximale-pression, une mesure largement acceptée de l'utilisation de l'oxygène. Cela suggère qu'en général, le soulagement des spasmes ou la dilatation des artères coronaires n'est pas un facteur important dans l'angor classique.
Arythmie
L'activité électrique à travers le nœud AV dépend, à un degré significatif, de l'influx de calcium à travers le canal lent. En diminuant l'afflux de calcium, CALAN 120 mg prolonge la période réfractaire effective dans le nœud AV et ralentit la conduction AV en fonction de la fréquence. Cette propriété explique la capacité de CALAN 240 mg à ralentir la fréquence ventriculaire chez les patients atteints de flutter auriculaire chronique ou de fibrillation auriculaire.
Le rythme sinusal normal n'est généralement pas affecté, mais chez les patients atteints de maladie des sinus, CALAN peut interférer avec la génération d'impulsions sinusales et peut induire un arrêt sinusal ou un bloc sino-auriculaire. Un bloc auriculo-ventriculaire peut survenir chez des patients sans défaut de conduction préexistant (voir AVERTISSEMENTS ). CALAN 240 mg diminue la fréquence des épisodes de tachycardie supraventriculaire paroxystique.
CALAN 240 mg ne modifie pas le potentiel d'action auriculaire normal ni le temps de conduction intraventriculaire, mais dans les fibres auriculaires déprimées, il diminue l'amplitude, la vitesse de dépolarisation et la vitesse de conduction. CALAN peut raccourcir la période réfractaire effective antérograde de la voie de pontage accessoire. Une accélération de la fréquence ventriculaire et/ou de la fibrillation ventriculaire a été rapportée chez des patients présentant un flutter auriculaire ou une fibrillation auriculaire et une voie AV accessoire coexistante après l'administration de vérapamil (voir AVERTISSEMENTS ).
CALAN a une action anesthésique locale qui est 1,6 fois celle de la procaïne sur une base équimolaire. On ne sait pas si cette action est importante aux doses utilisées chez l'homme.
L'hypertension artérielle essentielle
CALAN 120 mg exerce des effets antihypertenseurs en diminuant les résistances vasculaires systémiques, généralement sans baisse orthostatique de la pression artérielle ni tachycardie réflexe ; la bradycardie (fréquence inférieure à 50 battements/min) est rare (1,4 %). Au cours d'un exercice isométrique ou dynamique, CALAN n'altère pas la fonction cardiaque systolique chez les patients ayant une fonction ventriculaire normale.
CALAN ne modifie pas les taux de calcium sérique total. Cependant, un rapport a suggéré que des niveaux de calcium supérieurs à la normale pourraient altérer l'effet thérapeutique de CALAN.
Pharmacocinétique et métabolisme
Plus de 90 % de la dose de CALAN administrée par voie orale est absorbée. En raison de la biotransformation rapide du vérapamil lors de son premier passage dans la circulation porte, la biodisponibilité varie de 20 % à 35 %. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes entre 1 et 2 heures après administration orale. L'administration orale chronique de 120 mg de chlorhydrate de vérapamil toutes les 6 heures a entraîné des taux plasmatiques de vérapamil allant de 125 à 400 ng/ml, avec des valeurs plus élevées signalées occasionnellement. Il existe une corrélation non linéaire entre la dose de vérapamil administrée et les taux plasmatiques de vérapamil. Aucune relation n'a été établie entre la concentration plasmatique de vérapamil et une diminution de la pression artérielle. Lors d'un titrage précoce de la dose de vérapamil, il existe une relation entre la concentration plasmatique de vérapamil et l'allongement de l'intervalle PR. Cependant, lors d'une administration chronique, cette relation peut disparaître. La demi-vie d'élimination moyenne dans les études à dose unique variait de 2,8 à 7,4 heures. Dans ces mêmes études, après administration répétée, la demi-vie a augmenté jusqu'à une plage de 4,5 à 12,0 heures (après moins de 10 doses consécutives administrées à 6 heures d'intervalle). La demi-vie du vérapamil peut augmenter pendant la titration. Le vieillissement peut affecter la pharmacocinétique du vérapamil. La demi-vie d'élimination peut être prolongée chez les personnes âgées. Chez les hommes en bonne santé, CALAN 240 mg administré par voie orale subit un métabolisme important dans le foie. Douze métabolites ont été identifiés dans le plasma ; tous sauf le norvérapamil ne sont présents qu'à l'état de traces. Le norvérapamil peut atteindre des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre approximativement égales à celles du vérapamil lui-même. L'activité cardiovasculaire du norvérapamil semble être d'environ 20 % de celle du vérapamil. Environ 70 % d'une dose administrée est excrétée sous forme de métabolites dans l'urine et 16 % ou plus dans les fèces dans les 5 jours. Environ 3 à 4 % sont excrétés dans l'urine sous forme inchangée. Environ 90 % sont liés aux protéines plasmatiques. Chez les insuffisants hépatiques, le métabolisme est retardé et la demi-vie d'élimination prolongée jusqu'à 14 à 16 heures (voir PRÉCAUTIONS ); le volume de distribution est augmenté et la clairance plasmatique réduite à environ 30 % de la normale. Les valeurs de clairance du vérapamil suggèrent que les patients présentant un dysfonctionnement hépatique peuvent atteindre des concentrations plasmatiques thérapeutiques de vérapamil avec un tiers de la dose quotidienne orale requise pour les patients ayant une fonction hépatique normale.
Après quatre semaines d'administration orale (120 mg qid), des niveaux de vérapamil et de norvérapamil ont été notés dans le liquide céphalo-rachidien avec un coefficient de partage estimé de 0,06 pour le vérapamil et de 0,04 pour le norvérapamil.
Hémodynamique et métabolisme myocardique
CALAN 120mg réduit la postcharge et la contractilité myocardique. Une amélioration de la fonction diastolique ventriculaire gauche chez les patients atteints de sténose hypertrophique sous-aortique idiopathique (IHSS) et ceux atteints de maladie coronarienne a également été observée avec le traitement CALAN. Chez la plupart des patients, y compris ceux atteints d'une maladie cardiaque organique, l'action inotrope négative de CALAN 240 mg est contrée par la réduction de la postcharge, et l'index cardiaque n'est généralement pas réduit. Cependant, chez les patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche sévère (p. ex., pression de coin pulmonaire supérieure à 20 mm Hg ou fraction d'éjection inférieure à 30 %), ou chez les patients prenant des bêta-bloquants ou d'autres médicaments cardiodépresseurs, une détérioration de la fonction ventriculaire peut survenir (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ).
Fonction pulmonaire
CALAN 120 mg n'induit pas de bronchoconstriction et n'altère donc pas la fonction ventilatoire.
Pharmacologie animale et/ou toxicologie animale
Dans des études de toxicologie chronique chez l'animal, le vérapamil a causé des changements lenticulaires et/ou de la ligne de suture à 30 mg/kg/jour ou plus, et des cataractes franches à 62,5 mg/kg/jour ou plus chez le chien beagle, mais pas chez le rat. Le développement de cataractes dues au vérapamil n'a pas été rapporté chez l'homme.
INFORMATIONS PATIENTS
Aucune information fournie. Veuillez vous référer au AVERTISSEMENTS et PRÉCAUTIONS sections.