Traitement de l'hypertension artérielle: Inderal 10mg, 20mg, 40mg, 80mg Propranolol Utilisations, effets secondaires et dosage. Prix en Pharmacie. Medicaments generiques sans ordonnance.

Qu'est-ce qu'Inderal et comment est-il utilisé ?

Inderal 20 mg est un médicament sur ordonnance utilisé pour traiter les symptômes de l'hypertension artérielle (hypertension), de la migraine, des douleurs thoraciques (angine de poitrine), des troubles du rythme cardiaque et d'autres troubles circulatoires, à titre préventif des crises cardiaques et pour réduire les migraines. Inderal 20 mg peut être utilisé seul ou avec d'autres médicaments.

Inderal appartient à une classe de médicaments appelés Antidysrhythmics, II, Beta-Blockers, Nonselective, Antianginal Agents, Antimigraine Agents.

Quels sont les effets secondaires possibles d'Inderal ?

Inderal peut provoquer des effets secondaires graves, notamment :

• battements cardiaques lents ou irréguliers,
• étourdissement,
• respiration sifflante,
• difficulté à respirer,
• essoufflement,
• gonflement,
• prise de poids rapide,
• faiblesse soudaine,
• problèmes de vue,
• perte de coordination (en particulier chez un enfant présentant un hémangiome au visage ou à la tête),
• sensation de froid dans les mains et les pieds,
• la dépression,
• confusion,
• hallucinations,
• nausée,
• douleur dans le haut du ventre,
• démangeaison,
• sensation de fatigue,
• perte d'appétit,
• urine foncée,
• selles de couleur argile,
• jaunissement de la peau ou des yeux (jaunisse),
• mal de tête,
• faim,
• la faiblesse,
• transpiration,
• irritabilité,
• vertiges,
• rythme cardiaque rapide,
• se sentir nerveux,
• peau pâle,
• peau bleue ou violette,
• l'irritabilité,
• pleurs,
• pas envie de manger,
• avoir froid,
• somnolence,
• respiration faible ou superficielle,
• convulsions (convulsions),
• perte de conscience,
• fièvre,
• mal de gorge,
• gonflement du visage ou de la langue,
• brûlant dans tes yeux, et
• douleur cutanée suivie d'une éruption cutanée rouge ou violette qui se propage et provoque des cloques et une desquamation

Consultez immédiatement un médecin si vous présentez l'un des symptômes énumérés ci-dessus.

Les effets secondaires les plus courants d'Inderal 10 mg incluent :

• nausée,
• vomissement,
• diarrhée,
• constipation,
• des crampes d'estomac,
• diminution de la libido,
• impuissance,
• difficulté à avoir un orgasme,
• troubles du sommeil (insomnie), et
• se sentir fatigué

Dites au médecin si vous avez un effet secondaire qui vous dérange ou qui ne disparaît pas.

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles d'Inderal. Pour plus d'informations, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Appelez votre médecin pour obtenir des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

L'étiquette de ce produit peut avoir été révisée après l'utilisation de cette notice en production. Pour plus d'informations sur le produit et la notice d'emballage actuelle, veuillez visiter www.wyeth.com ou appeler notre service de communication médicale sans frais au 1-888-383-1733

LA DESCRIPTION

Inderal® (chlorhydrate de propranolol) est un agent bloquant synthétique des récepteurs bêta-adrénergiques chimiquement décrit comme 2-propanol, 1-[(1-méthyléthyl)amino]-3-(1-naphtalényloxy)-, chlorhydrate,(±)-. Ses formules moléculaires et structurales sont :

Le chlorhydrate de propranolol est un solide cristallin blanc stable qui est facilement soluble dans l'eau et l'éthanol. Son poids moléculaire est de 295,80.

Inderal (propranolol) est disponible sous forme de comprimés de 10 mg, 20 mg, 40 mg, 60 mg et 80 mg pour administration orale.

Les ingrédients inactifs contenus dans les comprimés d'Inderal (propranolol) sont : le lactose, le stéarate de magnésium, la cellulose microcristalline et l'acide stéarique. De plus, les comprimés d'Inderal (propranolol) à 10 mg et à 80 mg contiennent FD&C jaune n° 6 et D&C jaune n° 10 ; Les comprimés Inderal (propranolol) à 20 mg contiennent FD&C Blue No. 1; Les comprimés d'Inderal (propranolol) à 40 mg contiennent FD&C bleu n° 1, FD&C jaune n° 6 et D&C jaune n° 10 ; Les comprimés d'Inderal (propranolol) à 60 mg contiennent du D&C Red No. 30.

LES INDICATIONS

Hypertension

Inderal est indiqué dans la prise en charge de l'hypertension. Il peut être utilisé seul ou en association avec d'autres agents antihypertenseurs, en particulier un diurétique thiazidique. Inderal 40mg n'est pas indiqué dans la prise en charge des urgences hypertensives.

Angine de poitrine due à l'athérosclérose coronarienne

Inderal est indiqué pour diminuer la fréquence des angines et augmenter la tolérance à l'effort chez les patients souffrant d'angine de poitrine.

Fibrillation auriculaire

Inderal 10 mg est indiqué pour contrôler la fréquence ventriculaire chez les patients présentant une fibrillation auriculaire et une réponse ventriculaire rapide.

Infarctus du myocarde

Inderal 40 mg est indiqué pour réduire la mortalité cardiovasculaire chez les patients qui ont survécu à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde et qui sont cliniquement stables.

Migraine

Inderal est indiqué pour la prophylaxie des migraines courantes. L'efficacité du propranolol dans le traitement d'une crise de migraine débutante n'a pas été établie et le propranolol n'est pas indiqué pour une telle utilisation.

Tremblement essentiel

Inderal 40mg est indiqué dans la prise en charge des tremblements essentiels familiaux ou héréditaires. Le tremblement familial ou essentiel consiste en des mouvements involontaires, rythmés, oscillatoires, généralement limités aux membres supérieurs. Il est absent au repos, mais survient lorsque le membre est maintenu dans une posture ou une position fixe contre la gravité et lors de mouvements actifs. Inderal 20 mg provoque une réduction de l'amplitude des tremblements, mais pas de la fréquence des tremblements. Inderal 20 mg n'est pas indiqué pour le traitement des tremblements associés au parkinsonisme.

Sténose sous-aortique hypertrophique

Inderal 20 mg améliore la classe fonctionnelle NYHA chez les patients symptomatiques présentant une sténose sous-aortique hypertrophique.

Phéochromocytome

Inderal est indiqué comme complément au blocage alpha-adrénergique pour contrôler la tension artérielle et réduire les symptômes des tumeurs sécrétant des catécholamines.

DOSAGE ET ADMINISTRATION

Général

En raison de la biodisponibilité variable du propranolol, la dose doit être individualisée en fonction de la réponse.

Hypertension

La posologie initiale habituelle est de 40 mg d'Inderal 10 mg deux fois par jour, qu'elle soit utilisée seule ou ajoutée à un diurétique. La posologie peut être augmentée progressivement jusqu'à ce qu'un contrôle adéquat de la pression artérielle soit obtenu. La dose d'entretien habituelle est de 120 mg à 240 mg par jour. Dans certains cas, une dose de 640 mg par jour peut être nécessaire. Le temps nécessaire pour obtenir une réponse antihypertensive complète à une posologie donnée est variable et peut aller de quelques jours à plusieurs semaines.

Bien que l'administration biquotidienne soit efficace et puisse maintenir une réduction de la pression artérielle tout au long de la journée, certains patients, en particulier lorsque des doses plus faibles sont utilisées, peuvent présenter une légère augmentation de la pression artérielle vers la fin de l'intervalle de dosage de 12 heures. Cela peut être évalué en mesurant la pression artérielle vers la fin de l'intervalle de dosage pour déterminer si un contrôle satisfaisant est maintenu tout au long de la journée. Si le contrôle n'est pas adéquat, une dose plus importante ou un traitement 3 fois par jour peut permettre d'obtenir un meilleur contrôle.

Angine de poitrine

Il a été démontré que des doses quotidiennes totales de 80 mg à 320 mg d'Inderal 40 mg, lorsqu'elles sont administrées par voie orale, deux fois par jour, trois fois par jour ou quatre fois par jour, augmentent la tolérance à l'effort et réduisent les modifications ischémiques de l'ECG. Si le traitement doit être interrompu, réduire progressivement la posologie sur une période de plusieurs semaines. (Voir AVERTISSEMENTS .)

Fibrillation auriculaire

La dose recommandée est de 10 mg à 30 mg d'Inderal trois ou quatre fois par jour avant les repas et au coucher.

Infarctus du myocarde

Dans le Beta-Blocker Heart Attack Trial (BHAT), la dose initiale était de 40 mg tid, avec une titration après 1 mois à 60 mg à 80 mg tid selon la tolérance. La posologie quotidienne recommandée est de 180 mg à 240 mg d'Inderal par jour en doses fractionnées. Bien qu'un régime tid ait été utilisé dans le BHAT et un régime qid dans l'essai multicentrique norvégien, il existe une base raisonnable pour l'utilisation d'un régime tid ou bid. régime (voir Pharmacodynamique et effets cliniques ). L'efficacité et l'innocuité de doses quotidiennes supérieures à 240 mg pour la prévention de la mortalité cardiaque n'ont pas été établies. Cependant, des doses plus élevées peuvent être nécessaires pour traiter efficacement des maladies coexistantes telles que l'angine de poitrine ou l'hypertension (voir ci-dessus).

Migraine

La dose initiale est de 80 mg d'Inderal 40 mg par jour en doses fractionnées. La gamme de doses efficaces habituelles est de 160 mg à 240 mg par jour. La posologie peut être augmentée progressivement pour obtenir une prophylaxie optimale de la migraine. Si une réponse satisfaisante n'est pas obtenue dans les quatre à six semaines après avoir atteint la dose maximale, le traitement par Inderal 10 mg doit être interrompu. Il peut être conseillé de retirer progressivement le médicament sur une période de plusieurs semaines.

Tremblement essentiel

La posologie initiale est de 40 mg d'Inderal 40 mg deux fois par jour. La réduction optimale du tremblement essentiel est généralement obtenue avec une dose de 120 mg par jour. Occasionnellement, il peut être nécessaire d'administrer 240 mg à 320 mg par jour.

Sténose sous-aortique hypertrophique

La posologie habituelle est de 20 mg à 40 mg d'Inderal 80 mg trois ou quatre fois par jour avant les repas et au coucher.

Phéochromocytome

La posologie habituelle est de 60 mg d'Inderal 80 mg par jour en doses fractionnées pendant trois jours avant la chirurgie en tant que traitement adjuvant au blocage alpha-adrénergique. Pour la prise en charge des tumeurs inopérables, la posologie habituelle est de 30 mg par jour en doses fractionnées en tant que traitement adjuvant au blocage alpha-adrénergique.

COMMENT FOURNIE

Inderal ® (chlorhydrate de propranolol) Comprimés

INDÉRAL 10 —Chaque comprimé orange, de forme hexagonale, sécable, gravé d'un « I » et portant l'inscription « INDERAL 10 », contient 10 mg de chlorhydrate de propranolol, en flacons de 100 ( CDN 24090) et 5 000 ( CDN 24090-421-88).

Conserver à température ambiante contrôlée 20° à 25° C (68° à 77° F); excursions autorisées jusqu'à 15° à 30° C (59° à 86° F).

Distribuer dans un récipient bien fermé tel que défini dans l'USP.

INDÉRAL 20 —Chaque comprimé bleu, de forme hexagonale, sécable, gravé d'un « I » et portant l'inscription « INDERAL 20 », contient 20 mg de chlorhydrate de propranolol, en flacons de 100 ( CDN 24090-422-88).

Conserver à température ambiante contrôlée 20° à 25° C (68° à 77° F); excursions autorisées jusqu'à 15° à 30° C (59° à 86° F).

Dispenser dans un récipient bien fermé et résistant à la lumière tel que défini dans l'USP.

Protéger de la lumière.

Utilisez le carton pour protéger le contenu de la lumière.

INDÉRAL 40 —Chaque comprimé vert, de forme hexagonale, sécable, gravé d'un « I » et portant l'inscription « INDERAL 40 », contient 40 mg de chlorhydrate de propranolol, en flacons de 100 ( CDN 24090) et 5 000 ( CDN 24090-424-88).

Conserver à température ambiante contrôlée 20° à 25° C (68° à 77° F); excursions autorisées jusqu'à 15° à 30° C (59° à 86° F).

Dispenser dans un récipient bien fermé et résistant à la lumière tel que défini dans l'USP.

Protéger de la lumière.

Utilisez le carton pour protéger le contenu de la lumière.

INDÉRAL 60 —Chaque comprimé hexagonal, rose, sécable, gravé d'un « I » et portant l'inscription « INDERAL 60 », contient 60 mg de chlorhydrate de propranolol, en flacons de 100 ( CDN 24090-426-88).

Conserver à température ambiante contrôlée 20° à 25° C (68° à 77° F); excursions autorisées jusqu'à 15° à 30° C (59° à 86° F).

Distribuer dans un récipient bien fermé tel que défini dans l'USP.

INDÉRAL 80 —Chaque comprimé hexagonal, jaune, sécable, gravé d'un « I » et portant l'inscription « INDERAL 80 », contient 80 mg de chlorhydrate de propranolol, en flacons de 100 ( CDN 24090-428-88).

Conserver à 20 ° à 25 ° C (68 ° à 77 ° F); excursions autorisées jusqu'à 15° à 30° C (59° à 86° F). [Voir USP Température ambiante contrôlée]

Distribuer dans un récipient bien fermé tel que défini dans l'USP.

Fabriqué pour Akrimax Pharmaceuticals, LLC Cranford, NJ 07016. Par Wyeth Pharmaceuticals, Inc. Philadelphie, PA 19101. Commercialisé et distribué par Akrimax Pharmaceuticals, LLC Cranford, NJ 07016. Révisé 11/10

EFFETS SECONDAIRES

Les effets indésirables suivants ont été observés, mais il n'y a pas suffisamment de collecte systématique de données pour étayer une estimation de leur fréquence. Dans chaque catégorie, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de gravité. Bien que de nombreux effets secondaires soient légers et transitoires, certains nécessitent l'arrêt du traitement.

Chlorhydrate de propranolol (Inderal® (propranolol) )

Cardiovasculaire: Insuffisance cardiaque congestive ; hypotonie; intensification du bloc AV ; bradycardie; purpura thrombocytopénique; insuffisance artérielle, généralement de type Raynaud ; paresthésie des mains.

Système nerveux central: Dépression mentale réversible évoluant vers la catatonie ; dépression mentale se manifestant par l'insomnie, la lassitude, la faiblesse, la fatigue ; un syndrome aigu réversible caractérisé par une désorientation temporelle et spatiale, une perte de mémoire à court terme, une labilité émotionnelle, un sensorium légèrement obscurci, une diminution des performances neuropsychométriques ; hallucination; troubles visuels; rêves vifs; étourdissements. Des doses quotidiennes totales supérieures à 160 mg (lorsqu'elles sont administrées en doses fractionnées de plus de 80 mg chacune) peuvent être associées à une incidence accrue de fatigue, de léthargie et de rêves intenses.

Gastro-intestinal : Thrombose artérielle mésentérique ; colite ischémique; nausées, vomissements, détresse épigastrique, crampes abdominales, diarrhée, constipation.

Allergique: Réactions d'hypersensibilité, y compris réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes ; laryngospasme et détresse respiratoire; pharyngite et agranulocytose; fièvre associée à des douleurs et des maux de gorge; éruption érythémateuse.

Respiratoire: Bronchospasme.

Hématologique : Agranulocytose ; purpura non thrombocytopénique; purpura thrombopénique.

Auto-immun : Dans des cas extrêmement rares, un lupus érythémateux disséminé a été rapporté.

Divers: Impuissance masculine. De rares cas d'alopécie, de réactions de type LE, d'éruptions psoriasiformes, de sécheresse oculaire et de maladie de La Peyronie ont été rapportés. Les réactions oculomucocutanées impliquant la peau, les membranes séreuses et la conjonctive signalées pour un bêtabloquant (practolol) n'ont pas été associées au propranolol.

Peau: Syndrome de Stevens Johnson ; nécrolyse épidermique toxique; dermatite exfoliative; érythème polymorphe ; urticaire.

Hydrochlorothiazide

Cardiovasculaire: Hypotension orthostatique (peut être aggravée par l'alcool, les barbituriques ou les narcotiques).

Système nerveux central: Étourdissements, vertiges, céphalées, xanthopsie, paresthésies.

Gastro-intestinal : Pancréatite; ictère (ictère cholestatique intrahépatique); sialadénite; anorexie, nausées, vomissements, irritation gastrique, crampes, diarrhée, constipation.

Hypersensibilité : Réactions anaphylactiques ; angéite nécrosante (vascularite, vascularite cutanée); détresse respiratoire, y compris pneumonite ; fièvre; urticaire, rash, purpura, photosensibilité.

Hématologique : Anémie aplasique, agranulocytose, leucopénie, thrombocytopénie.

Peau: Érythème polymorphe incluant le syndrome de Stevens-Johnson, dermatite exfoliative incluant la nécrolyse épidermique toxique.

Divers: Hyperglycémie, glycosurie ; hyperuricémie; spasmes musculaires; la faiblesse; agitation; vision trouble transitoire.

Chaque fois que les effets indésirables sont modérés ou sévères, la dose de thiazide doit être réduite ou le traitement arrêté.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Chlorhydrate de propranolol (Inderal® (propranolol))

Les patients recevant des médicaments appauvrissant les catécholamines tels que la réserpine doivent être étroitement surveillés si Inderide est administré. L'action supplémentaire de blocage des catécholamines peut produire une réduction excessive de l'activité nerveuse sympathique au repos, ce qui peut entraîner une hypotension, une bradycardie marquée, des vertiges, des crises de syncope ou une hypotension orthostatique.

La prudence s'impose lorsque les patients recevant un bêta-bloquant reçoivent un médicament bloquant les canaux calciques, en particulier le vérapamil par voie intraveineuse, car les deux agents peuvent déprimer la contractilité myocardique ou la conduction auriculo-ventriculaire. En de rares occasions, l'utilisation intraveineuse concomitante d'un bêta-bloquant et de vérapamil a entraîné des effets indésirables graves, en particulier chez les patients atteints de cardiomyopathie sévère, d'insuffisance cardiaque congestive ou d'infarctus du myocarde récent.

Les glycosides digitaliques et les bêta-bloquants ralentissent la conduction auriculo-ventriculaire et diminuent la fréquence cardiaque. L'utilisation concomitante peut augmenter le risque de bradycardie.

L'atténuation de l'effet antihypertenseur des agents bloquants des récepteurs bêta-adrénergiques par les anti-inflammatoires non stéroïdiens a été rapportée.

Une hypotension et un arrêt cardiaque ont été rapportés lors de l'utilisation concomitante de propranolol et d'halopéridol.

Le gel d'hydroxyde d'aluminium réduit considérablement l'absorption intestinale du propranolol.

L'alcool, lorsqu'il est utilisé en concomitance avec le propranolol, peut augmenter les taux plasmatiques de propranolol.

La phénytoïne, le phénobarbital et la rifampicine accélèrent la clairance du propranolol.

La chlorpromazine, lorsqu'elle est utilisée en concomitance avec le propranolol, entraîne une augmentation des taux plasmatiques des deux médicaments.

L'antipyrine et la lidocaïne ont une clairance réduite lorsqu'elles sont utilisées en concomitance avec le propranolol.

La thyroxine peut entraîner une concentration de TS plus faible que prévu lorsqu'elle est utilisée en concomitance avec le propranolol.

La cimétidine diminue le métabolisme hépatique du propranolol, en retardant l'élimination et en augmentant les taux sanguins.

La clairance de la théophylline est réduite lorsqu'elle est utilisée en concomitance avec le propranolol.

Hydrochlorothiazide

Les médicaments thiazidiques peuvent augmenter la réactivité à la tubocurarine.

Les thiazides peuvent diminuer la réactivité artérielle à la noradrénaline. Cette diminution n'est pas suffisante pour empêcher l'efficacité de l'agent vasopresseur à usage thérapeutique.

Les besoins en insuline chez les patients diabétiques peuvent être augmentés, diminués ou inchangés. Une hypokaliémie peut se développer lors de l'utilisation concomitante de corticostéroïdes ou d'ACTH.

Interactions médicament/test de laboratoire

Hydrochlorothiazide

Les thiazides peuvent diminuer les taux sériques de FBI sans signes de troubles thyroïdiens.

Les thiazides doivent être arrêtés avant de réaliser des tests de la fonction parathyroïdienne (voir "PRÉCAUTIONS—Général" ).

AVERTISSEMENTS

Chlorhydrate de propranolol (Inderal® (propranolol) )

Des réactions d'hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, ont été associées à l'administration de propranolol et d'hydrochlorothiazide (voir "EFFETS INDÉSIRABLES" ).

Insuffisance cardiaque : La stimulation sympathique est un élément vital qui soutient la fonction circulatoire dans l'insuffisance cardiaque congestive, et l'inhibition par bêta-blocage comporte toujours le risque potentiel de réduire davantage la contractilité myocardique et de précipiter l'insuffisance cardiaque. Le propranolol agit sélectivement sans abolir l'action inotrope de la digitaline sur le muscle cardiaque (c'est-à-dire celle de soutenir la force des contractions myocardiques). Chez les patients recevant déjà de la digitaline, l'action inotrope positive de la digitaline peut être réduite par l'effet inotrope négatif du propranolol.

Patients sans antécédent d'insuffisance cardiaque : Une dépression continue du myocarde pendant un certain temps peut, dans certains cas, entraîner une insuffisance cardiaque. Dans de rares cas, cela a été observé pendant le traitement au propranolol. Par conséquent, au premier signe ou symptôme d'insuffisance cardiaque imminente, les patients doivent être entièrement numérisés et/ou recevoir un diurétique supplémentaire, et la réponse doit être observée de près : a) si l'insuffisance cardiaque persiste, malgré une numérisation et un traitement diurétique adéquats, le traitement au propranolol doit être arrêté. (progressivement, si possible); b) si la tachyarythmie est maîtrisée, les patients doivent être maintenus sous traitement combiné et suivis de près jusqu'à ce que la menace d'insuffisance cardiaque soit passée.

Bronchospasme non allergique (p. ex., bronchite chronique, emphysème) : LES PATIENTS ATTEINTS DE MALADIES BRONCHOSPASTIQUES NE DEVRAIENT, EN GÉNÉRAL, PAS RECEVOIR DE BÊTA-BLOQUANTS . Le propranolol doit être administré avec prudence car il peut bloquer la bronchodilatation produite par la stimulation endogène et exogène des récepteurs bêta par les catécholamines.

Une intervention chirurgicale majeure: Le traitement bêta-bloquant administré de manière chronique ne doit pas être systématiquement interrompu avant une intervention chirurgicale majeure, mais la capacité altérée du cœur à répondre aux stimuli adrénergiques réflexes peut augmenter les risques d'anesthésie générale et d'interventions chirurgicales.

Diabète et hypoglycémie : Le blocage bêta-adrénergique peut prévenir l'apparition de certains signes et symptômes prémonitoires (variations du pouls et de la pression) d'hypoglycémie aiguë dans le diabète insulino-dépendant labile. Chez ces patients, il peut être plus difficile d'ajuster la dose d'insuline. L'attaque hypoglycémique peut s'accompagner d'une élévation brutale de la tension artérielle chez les patients sous propranolol.

La thérapie au propranolol, en particulier chez les nourrissons et les enfants, diabétiques ou non, a été associée à des hypoglycémies, en particulier pendant le jeûne comme en préparation d'une intervention chirurgicale. Une hypoglycémie a également été observée après ce type de traitement médicamenteux et un effort physique prolongé et s'est produite en cas d'insuffisance rénale, à la fois pendant la dialyse et sporadiquement, chez des patients sous propranolol.

Des augmentations aiguës de la pression artérielle se sont produites après une hypoglycémie induite par l'insuline chez des patients sous propranolol.

Thyrotoxicose : Le bêtabloquant peut masquer certains signes cliniques d'hyperthyroïdie. Par conséquent, l'arrêt brutal du propranolol peut être suivi d'une exacerbation des symptômes de l'hyperthyroïdie, y compris la tempête thyroïdienne. Le propranolol peut modifier les tests de la fonction thyroïdienne, en augmentant le T4 et en inverse le T3, et en diminuant le T3.

Syndrome de Wolff-Parkinson-White : Plusieurs cas ont été rapportés dans lesquels, après le propranolol, la tachycardie a été remplacée par une bradycardie sévère nécessitant un stimulateur cardiaque à la demande. Dans un cas, cela s'est produit après une dose initiale de 5 mg de propranolol.

Réactions cutanées : Des réactions cutanées, y compris le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique, la dermatite exfoliative, l'érythème polymorphe et l'urticaire, ont été signalées lors de l'utilisation du propranolol (voir "EFFETS INDÉSIRABLES" ).

Hydrochlorothiazide

Les thiazides doivent être utilisés avec prudence en cas d'insuffisance rénale sévère. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, les thiazides peuvent précipiter une azotémie. Chez les patients dont la fonction rénale est altérée, des effets cumulatifs du médicament peuvent se développer.

Les thiazides doivent également être utilisés avec prudence chez les patients présentant une fonction hépatique altérée ou une maladie hépatique évolutive, car des modifications mineures de l'équilibre hydrique et électrolytique peuvent précipiter un coma hépatique.

Les thiazides peuvent s'ajouter ou potentialiser l'action d'autres médicaments antihypertenseurs. La potentialisation se produit avec des médicaments bloquants adrénergiques ganglionnaires ou périphériques.

Des réactions de sensibilité peuvent survenir chez les patients ayant des antécédents d'allergie ou d'asthme bronchique. La possibilité d'exacerbation ou d'activation du lupus érythémateux disséminé a été rapportée.

Myopie aiguë et glaucome secondaire à angle fermé

L'hydrochlorothiazide, un sulfamide, peut provoquer une réaction idiosyncrasique, entraînant une myopie aiguë transitoire et un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes comprennent l'apparition aiguë d'une diminution de l'acuité visuelle ou de douleurs oculaires et surviennent généralement quelques heures à quelques semaines après l'initiation du médicament. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut entraîner une perte de vision permanente. Le traitement principal consiste à arrêter l'hydrochlorothiazide le plus rapidement possible. Des traitements médicaux ou chirurgicaux rapides peuvent devoir être envisagés si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque de développer un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure des antécédents d'allergie aux sulfamides ou à la pénicilline.

PRÉCAUTIONS

Général

Chlorhydrate de propranolol (Inderal®)

Le propranolol doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale. Inderide n'est pas indiqué pour le traitement des urgences hypertensives.

Risque de réaction anaphylactique Tout en prenant des bêta-bloquants, les patients ayant des antécédents de réaction anaphylactique sévère à divers allergènes peuvent être plus réactifs à des provocations répétées, qu'elles soient accidentelles, diagnostiques ou thérapeutiques. Ces patients peuvent ne pas répondre aux doses habituelles d'épinéphrine utilisées pour traiter les réactions allergiques.

Hydrochlorothiazide

Tous les patients recevant un traitement thiazidique doivent être surveillés pour des signes cliniques de déséquilibre hydrique ou électrolytique, à savoir une hyponatrémie, une alcalose hypochlorémique et une hypokaliémie. Les déterminations des électrolytes sériques et urinaires sont particulièrement importantes lorsque le patient vomit excessivement ou reçoit des liquides parentéraux. Les médicaments tels que la digitaline peuvent également influencer les électrolytes sériques. Les signes avant-coureurs, quelle qu'en soit la cause, sont : sécheresse de la bouche, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, agitation, douleurs ou crampes musculaires, fatigue musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie et troubles gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements.

Une hypokaliémie peut se développer, en particulier avec une diurèse rapide ou en cas de cirrhose sévère.

L'interférence avec un apport adéquat d'électrolytes par voie orale contribuera également à l'hypokaliémie. L'hypokaliémie peut sensibiliser ou exagérer la réponse du cœur aux effets toxiques de la digitaline (p. ex., augmentation de l'irritabilité ventriculaire).

L'hypokaliémie peut être évitée ou traitée par l'utilisation de suppléments de potassium ou d'aliments à haute teneur en potassium.

Tout déficit en chlorure est généralement bénin et ne nécessite généralement pas de traitement spécifique, sauf dans des circonstances extraordinaires (comme dans le cas d'une maladie hépatique ou rénale). Une hyponatrémie de dilution peut survenir chez les patients oedémateux par temps chaud ; le traitement approprié est la restriction hydrique plutôt que l'administration de sel, sauf dans de rares cas où l'hyponatrémie met la vie en danger. En cas d'épuisement réel du sel, un remplacement approprié est la thérapie de choix.

Une hyperuricémie peut survenir ou une goutte franche peut être précipitée chez certains patients recevant un traitement thiazidique.

Le diabète sucré qui était latent peut se manifester lors de l'administration de thiazidiques. Les effets antihypertenseurs du médicament peuvent être renforcés chez le patient post-sympathectomie.

Si une insuffisance rénale progressive devient évidente, envisager de suspendre ou d'arrêter le traitement diurétique.

L'excrétion de calcium est diminuée par les thiazidiques. Des modifications pathologiques de la glande parathyroïde avec hypercalcémie et hypophosphatémie ont été observées chez quelques patients sous traitement thiazidique prolongé. Les complications courantes de l'hyperparathyroïdie, telles que la lithiase rénale, la résorption osseuse et l'ulcère peptique, n'ont pas été observées.

Tests de laboratoire

Chlorhydrate de propranolol (Inderal® (propranolol))

Taux élevés d'urée sanguine chez les patients atteints d'une maladie cardiaque grave, élévation des transaminases sériques, de la phosphatase alcaline et de la lactate déshydrogénase.

Hydrochlorothiazide

Une détermination périodique des électrolytes sériques pour détecter un éventuel déséquilibre électrolytique doit être effectuée à des intervalles appropriés.

Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Les combinaisons de propranolol et d'hydrochlorothiazide n'ont pas été évaluées pour leur potentiel carcinogène ou mutagène ou pour leur potentiel d'affecter négativement la fertilité.

Chlorhydrate de propranolol (Inderal® (propranolol) )

Dans les études d'administration alimentaire dans lesquelles des souris et des rats ont été traités avec du propranolol pendant jusqu'à 18 mois à des doses allant jusqu'à 150 mg/kg/jour, il n'y a eu aucun signe de tumorigenèse liée au médicament.

Dans une étude dans laquelle des rats mâles et femelles ont été exposés au propranolol dans leur alimentation à des concentrations allant jusqu'à 0,05 %, à partir de 60 jours avant l'accouplement et tout au long de la grossesse et de l'allaitement pendant deux générations, il n'y a eu aucun effet sur la fertilité. Sur la base de résultats différents des tests d'Ames effectués par différents laboratoires, il existe des preuves équivoques d'un effet génotoxique du propranolol sur les bactéries (souche S.typhimurium TA 1538).

Hydrochlorothiazide

Des études d'alimentation de deux ans chez des souris et des rats menées sous les auspices du National Toxicology Program (NTP) n'ont révélé aucune preuve d'un potentiel carcinogène de l'hydrochlorothiazide chez les souris femelles (à des doses allant jusqu'à environ 600 mg/kg/jour) ou chez les mâles. et les rats femelles (à des doses allant jusqu'à environ 100 mg/kg/jour). Le NTP, cependant, a trouvé des preuves équivoques d'hépatocarcinogénicité chez les souris mâles.

L'hydrochlorothiazide n'était pas génotoxique in vitro dans le test de mutagène bactérien d'Ames (souches de S. typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 et TA 1538) ou dans le test des ovaires de hamster chinois (CHO) pour les aberrations chromosomiques. Il n'était pas non plus génotoxique in vivo dans des essais utilisant des chromosomes de cellules germinales de souris, des chromosomes de moelle osseuse de hamster chinois et le gène du trait létal récessif lié au sexe de la drosophile. Des résultats positifs ont été obtenus dans les tests in vitro d'échange de chromatides sœurs CHO (clastogénicité), de cellule de lymphome de souris (mutagénicité) et de non-disjonction d'Aspergillus nidulans.

L'hydrochlorothiazide n'a eu aucun effet indésirable sur la fertilité des souris et des rats des deux sexes dans des études au cours desquelles ces espèces ont été exposées, via leur alimentation, à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg et 4 mg/kg, respectivement, avant l'accouplement et tout au long de la gestation. .

Grossesse : Catégorie de grossesse C

Les associations de propranolol et d'hydrochlorothiazide n'ont pas été évaluées pour leurs effets sur la grossesse chez les animaux. Il n'y a pas non plus d'études adéquates et bien contrôlées sur le propranolol, l'hydrochlorothiazide ou l'Inderide chez les femmes enceintes. Inderide ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Chlorhydrate de propranolol (Inderal® (propranolol) )

Dans une série d'études toxicologiques sur la reproduction et le développement, du propranolol a été administré à des rats par gavage ou dans l'alimentation tout au long de la grossesse et de l'allaitement. À des doses de 150 mg/kg/jour (> 30 fois la dose de propranolol contenue dans la dose quotidienne maximale recommandée d'Inderide chez l'homme), mais pas à des doses de 80 mg/kg/jour, le traitement a été associé à une embryotoxicité (réduction de la taille de la portée et augmentation des sites de résorption) ainsi que la toxicité néonatale (décès). Le propranolol a également été administré (dans l'alimentation) à des lapins (tout au long de la grossesse et de l'allaitement) à des doses aussi élevées que 150 mg/kg/jour (> 45 fois la dose de propranolol contenue dans la dose humaine quotidienne maximale recommandée d'Inderide). Aucune preuve de toxicité embryonnaire ou néonatale n'a été notée.

Un retard de croissance intra-utérin, de petits placentas et des anomalies congénitales ont été rapportés chez des nouveau-nés humains dont les mères ont reçu du propranolol pendant la grossesse. Les nouveau-nés dont les mères ont reçu du propranolol à la parturition ont présenté une bradycardie, une hypoglycémie et/ou une dépression respiratoire. Des installations adéquates pour surveiller ces nourrissons à la naissance devraient être disponibles.

Hydrochlorothiazide

Les études dans lesquelles l'hydrochlorothiazide a été administré par voie orale à des souris et des rats gravides à des doses allant jusqu'à 3 000 et 1 000 mg/kg/jour, respectivement, n'ont fourni aucune preuve d'effet nocif pour le fœtus.

Les thiazides traversent la barrière placentaire et apparaissent dans le sang de cordon. L'utilisation des thiazides chez la femme enceinte nécessite que le bénéfice escompté soit mis en balance avec les risques éventuels pour le fœtus. Ces risques comprennent la jaunisse fœtale ou néonatale, la thrombocytopénie et éventuellement d'autres effets indésirables survenus chez l'adulte.

Mères allaitantes

Chlorhydrate de propranolol (Inderal®)

Le propranolol est excrété dans le lait maternel. La prudence s'impose lorsqu'Inderide est administré à une femme qui allaite.

Hydrochlorothiazide

Les thiazides apparaissent dans le lait maternel. Si l'utilisation du médicament est jugée essentielle, le patient doit arrêter d'allaiter.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques d'Inderide n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils réagissent différemment des sujets plus jeunes. L'autre expérience clinique annoncée n'a pas identifié de différences dans les réponses entre les patients assez âgés et plus jeunes.

En général, la sélection de la dose pour un patient âgé doit être prudente, en commençant généralement à l'extrémité inférieure de la plage posologique, reflétant la plus grande fréquence de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque et de maladie concomitante ou d'un autre traitement médicamenteux.

SURDOSAGE

Le propranolol n'est pas significativement dialysable. En cas de surdosage ou de réponse exagérée, les mesures suivantes doivent être prises :

Général Si l'ingestion est ou peut avoir été récente, évacuer le contenu gastrique en prenant soin d'éviter une aspiration pulmonaire.

Thérapie de soutien : Une hypotension et une bradycardie ont été rapportées suite à un surdosage de propranolol et doivent être traitées de manière appropriée. Le glucagon peut exercer de puissants effets inotropes et chronotropes et peut être particulièrement utile pour le traitement de l'hypotension ou de la fonction myocardique déprimée après une surdose de propranolol. Le glucagon doit être administré à raison de 50 à 150 mcg/kg par voie intraveineuse suivi d'un goutte-à-goutte continu de 1 à 5 mg/heure pour un effet chronotrope positif. Les inhibiteurs de l'isoprotérénol, de la dopamine ou de la phosphodiestérase peuvent également être utiles. L'épinéphrine, cependant, peut provoquer une hypertension non contrôlée. La bradycardie peut être traitée avec de l'atropine ou de l'isoprotérénol. Une bradycardie grave peut nécessiter une stimulation cardiaque temporaire.

L'électrocardiogramme, le pouls, la tension artérielle, l'état neurocomportemental et l'équilibre d'apport et de sortie doivent être surveillés. L'isoprotérénol et l'aminophylline peuvent être utilisés pour le bronchospasme.

CONTRE-INDICATIONS

Le propranolol est contre-indiqué en cas de 1) choc cardiogénique ; 2) bradycardie sinusale et bloc supérieur au premier degré ; 3) asthme bronchique ; et 4) chez les patients présentant une hypersensibilité connue au chlorhydrate de propranolol.

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Général

Le propranolol est un agent bloquant non sélectif des récepteurs bêta-adrénergiques ne possédant aucune autre activité sur le système nerveux autonome. Il entre spécifiquement en compétition avec les agents agonistes des récepteurs bêta-adrénergiques pour les sites récepteurs disponibles. Lorsque l'accès aux sites des récepteurs bêta est bloqué par le propranolol, les réponses chronotropes, inotropes et vasodilatatrices à la stimulation bêta-adrénergique sont diminuées proportionnellement. À des doses supérieures à celles requises pour le bêtablocage, le propranolol exerce également une action membranaire de type quinidine ou anesthésique, qui affecte le potentiel d'action cardiaque. L'importance de l'action membranaire dans le traitement des arythmies est incertaine.

Mécanisme d'action

Le mécanisme de l'effet antihypertenseur du propranolol n'a pas été établi. Les facteurs qui peuvent contribuer à l'action antihypertensive comprennent : (1) une diminution du débit cardiaque, (2) une inhibition de la libération de rénine par les reins et (3) une diminution de la sortie du nerf sympathique tonique des centres vasomoteurs du cerveau. Bien que la résistance périphérique totale puisse augmenter initialement, elle se réajuste au niveau de prétraitement ou en dessous avec l'utilisation chronique de propranolol. Les effets du propranolol sur le volume plasmatique semblent être mineurs et quelque peu variables.

Dans l'angine de poitrine, le propranolol réduit généralement les besoins en oxygène du cœur à un niveau d'effort donné en bloquant les augmentations induites par les catécholamines de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle systolique et de la vitesse et de l'étendue de la contraction myocardique. Le propranolol peut augmenter les besoins en oxygène en augmentant la longueur de la fibre ventriculaire gauche, la pression télédiastolique et la période d'éjection systolique. L'effet physiologique net du blocage bêta-adrénergique est généralement avantageux et se manifeste pendant l'exercice par un retard d'apparition de la douleur et une augmentation de la capacité de travail.

Le propranolol exerce ses effets antiarythmiques à des concentrations associées au blocage bêta-adrénergique, et cela semble être son principal mécanisme d'action antiarythmique. À des doses supérieures à celles requises pour le bêta-blocage, le propranolol exerce également une action membranaire de type quinidine ou anesthésique, qui affecte le potentiel d'action cardiaque. L'importance de l'action membranaire dans le traitement des arythmies est incertaine.

Le mécanisme de l'effet antimigraineux du propranolol n'a pas été établi. Des récepteurs bêta-adrénergiques ont été mis en évidence dans les vaisseaux piaux du cerveau.

Le mécanisme spécifique des effets anti-tremblements du propranolol n'a pas été établi, mais les récepteurs bêta-2 (non cardiaques) peuvent être impliqués. Un effet central est également possible. Des études cliniques ont démontré que Inderal (propranolol) est bénéfique dans les tremblements physiologiques et essentiels (familiaux) exagérés.

Pharmacocinétique et métabolisme des médicaments

Absorption

Le propranolol est hautement lipophile et presque complètement absorbé après administration orale. Cependant, il subit un métabolisme de premier passage élevé par le foie et en moyenne, seulement environ 25 % du propranolol atteint la circulation systémique. Les concentrations plasmatiques maximales surviennent environ 1 à 4 heures après une dose orale.

L'administration d'aliments riches en protéines augmente la biodisponibilité du propranolol d'environ 50 % sans modification du temps jusqu'à la concentration maximale, de la liaison plasmatique, de la demi-vie ou de la quantité de médicament inchangé dans l'urine.

Distribution

Environ 90 % du propranolol circulant est lié aux protéines plasmatiques (albumine et glycoprotéine acide alpha). La liaison est sélective pour les énantiomères. L'énantiomère S(-) est préférentiellement lié à la glycoprotéine alpha1 et l'énantiomère R(+) préférentiellement lié à l'albumine. Le volume de distribution du propranolol est d'environ 4 litres/kg.

Le propranolol traverse la barrière hémato-encéphalique et le placenta, et est distribué dans le lait maternel.

Métabolisme et élimination

Le propranolol est largement métabolisé, la plupart des métabolites apparaissant dans l'urine. Le propranolol est métabolisé par trois voies principales : l'hydroxylation aromatique (principalement la 4-hydroxylation), la N-désalkylation suivie d'une oxydation supplémentaire de la chaîne latérale et la glucuronidation directe. Il a été estimé que les pourcentages de contribution de ces voies au métabolisme total sont respectivement de 42 %, 41 % et 17 %, mais avec une variabilité considérable entre les individus. Les quatre principaux métabolites sont le glucuronide de propranolol, l'acide naphtyloxylactique et l'acide glucuronique, ainsi que les conjugués sulfatés du 4-hydroxy propranolol.

Des études in vitro ont indiqué que l'hydroxylation aromatique du propranolol est principalement catalysée par le polymorphe CYP2D6. L'oxydation des chaînes latérales est médiée principalement par le CYP1A2 et dans une certaine mesure par le CYP2D6. Le 4-hydroxy propranolol est un faible inhibiteur du CYP2D6.

Le propranolol est également un substrat du CYP2C19 et un substrat du transporteur d'efflux intestinal, la glycoprotéine p (p-gp). Des études suggèrent cependant que la p-gp n'est pas dose-limitante pour l'absorption intestinale du propranolol dans la gamme de doses thérapeutiques habituelles.

Chez les sujets sains, aucune différence n'a été observée entre les métaboliseurs rapides (EM) et les métaboliseurs lents (MP) du CYP2D6 en ce qui concerne la clairance orale ou la demi-vie d'élimination. La clairance partielle du 4-hydroxy propranolol était significativement plus élevée et celle de l'acide naphtyloxyactique significativement plus faible dans les EM que dans les PM.

La demi-vie plasmatique du propranolol est de 3 à 6 heures.

Énantiomères

Le propranolol est un mélange racémique de deux énantiomères, R(+) et S(-). L'énantiomère S(-) est environ 100 fois plus puissant que l'énantiomère R(+) pour bloquer les récepteurs bêta-adrénergiques. Chez des sujets normaux recevant des doses orales de propranolol racémique, les concentrations de l'énantiomère S(-) dépassaient celles de l'énantiomère R(+) de 40 à 90 % en raison d'un métabolisme hépatique stéréosélectif. La clairance du S(-)-propranolol pharmacologiquement actif est inférieure à celle du R(+)-propranolol après des doses intraveineuses et orales.

Populations particulières

Gériatrique

Dans une étude portant sur 12 sujets âgés (62-79 ans) et 12 jeunes (25-33 ans) sujets sains, la clairance de l'énantiomère S(-) du propranolol a diminué chez les personnes âgées. De plus, la demi-vie du R(+)- et du S(-)-propranolol a été prolongée chez les personnes âgées par rapport aux jeunes (11 heures contre 5 heures).

La clairance du propranolol est réduite avec le vieillissement en raison de la diminution de la capacité d'oxydation (oxydation du cycle et oxydation des chaînes latérales). La capacité de conjugaison reste inchangée. Dans une étude portant sur 32 patients âgés de 30 à 84 ans ayant reçu une dose unique de 20 mg de propranolol, une corrélation inverse a été trouvée entre l'âge et les clairances métaboliques partielles du 4-hydroxypropranolol (oxydation du cycle 40HP) et de l'acide naphthoxylactique (NLA- oxydation des chaînes latérales). Aucune corrélation n'a été trouvée entre l'âge et la clairance métabolique partielle au glucuronide de propranolol (conjugaison PPLG).

Le genre

Dans une étude portant sur 9 femmes en bonne santé et 12 hommes en bonne santé, ni l'administration de testostérone ni le déroulement régulier du cycle menstruel n'ont affecté la liaison plasmatique des énantiomères du propranolol. En revanche, il y avait une diminution significative, bien que non énantiosélective, de la liaison du propranolol après traitement avec l'éthinylestradiol. Ces résultats sont incompatibles avec une autre étude, dans laquelle l'administration de cypionate de testostérone a confirmé le rôle stimulant de cette hormone sur le métabolisme du propranolol et a conclu que la clairance du propranolol chez l'homme dépend des concentrations circulantes de testostérone. Chez les femmes, aucune des clairances métaboliques du propranolol n'a montré d'association significative avec l'estradiol ou la testostérone.

Course

Une étude menée chez 12 sujets caucasiens et 13 hommes afro-américains prenant du propranolol a montré qu'à l'état d'équilibre, la clairance du R(+)- et du S(-)-propranolol était environ 76 % et 53 % plus élevée chez les Afro-Américains que chez les chez les Caucasiens, respectivement.

Les sujets chinois avaient une plus grande proportion (18 % à 45 % plus élevée) de propranolol non lié dans le plasma par rapport aux Caucasiens, ce qui était associé à une concentration plasmatique plus faible de glycoprotéine acide alpha1.

Insuffisance rénale

Dans une étude menée chez 5 patients atteints d'insuffisance rénale chronique, 6 patients sous dialyse régulière et 5 sujets sains, qui ont reçu une dose orale unique de 40 mg de propranolol, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de propranolol dans le groupe d'insuffisance rénale chronique étaient 2 à 3 fois plus élevées (161±41 ng/mL) que celles observées chez les patients dialysés (47±9 ng/mL) et chez les sujets sains (26±1 ng/mL). La clairance plasmatique du propranolol a également été réduite chez les patients souffrant d'insuffisance rénale chronique.

Des études ont rapporté un taux d'absorption retardé et une demi-vie réduite du propranolol chez les patients souffrant d'insuffisance rénale de gravité variable. Malgré cette demi-vie plasmatique plus courte, les concentrations plasmatiques maximales de propranolol étaient 3 à 4 fois plus élevées et les concentrations plasmatiques totales des métabolites étaient jusqu'à 3 fois plus élevées chez ces patients que chez les sujets ayant une fonction rénale normale.

L'insuffisance rénale chronique a été associée à une diminution du métabolisme des médicaments via une régulation à la baisse de l'activité du cytochrome hépatique P450 entraînant une clairance de « premier passage » plus faible.

Le propranolol n'est pas significativement dialysable.

Insuffisance hépatique

Le propranolol est largement métabolisé par le foie. Dans une étude menée chez 7 patients atteints de cirrhose et 9 sujets sains recevant 80 mg de propranolol par voie orale toutes les 8 heures pour 7 doses, la concentration de propranolol non lié à l'état d'équilibre chez les patients atteints de cirrhose a été multipliée par 3 par rapport aux témoins. Dans la cirrhose, la demi-vie est passée à 11 heures contre 4 heures (voir PRÉCAUTIONS ).

Interactions médicamenteuses

Interactions avec des substrats, des inhibiteurs ou des inducteurs des enzymes du cytochrome P-450 Étant donné que le métabolisme du propranolol implique de multiples voies dans le système du cytochrome P-450 (CYP2D6, 1A2, 2C19), la co-administration avec des médicaments qui sont métabolisés par ou affectent l'activité (induction ou inhibition) d'une ou plusieurs de ces voies peut entraîner des interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES en dessous de PRÉCAUTIONS ).

Substrats ou inhibiteurs du CYP2D6

Les taux sanguins et/ou la toxicité du propranolol peuvent être augmentés par la co-administration avec des substrats ou des inhibiteurs du CYP2D6, tels que l'amiodarone, la cimétidine, la delavudine, la fluoxétine, la paroxétine, la quinidine et le ritonavir. Aucune interaction n'a été observée avec la ranitidine ou le lansoprazole.

Substrats ou inhibiteurs du CYP1A2

Les taux sanguins et/ou la toxicité du propranolol peuvent être augmentés par la co-administration avec des substrats ou des inhibiteurs du CYP1A2, tels que l'imipramine, la cimétidine, la ciprofloxacine, la fluvoxamine, l'isoniazide, le ritonavir, la théophylline, le zileuton, le zolmitriptan et le rizatriptan.

Substrats ou inhibiteurs du CYP2C19

Les taux sanguins et/ou la toxicité du propranolol peuvent être augmentés par la co-administration avec des substrats ou des inhibiteurs du CYP2C19, tels que le fluconazole, la cimétidine, la fluoxétine, la fluvoxamine, le ténioposide et le tolbutamide. Aucune interaction n'a été observée avec l'oméprazole.

Inducteurs du métabolisme hépatique des médicaments

Les taux sanguins de propranolol peuvent être diminués par la co-administration avec des inducteurs tels que la rifampicine, l'éthanol, la phénytoïne et le phénobarbital. Le tabagisme induit également le métabolisme hépatique et il a été démontré qu'il augmente jusqu'à 77 % la clairance du propranolol, entraînant une diminution des concentrations plasmatiques.

Médicaments cardiovasculaires Antiarythmiques

L'ASC de la propafénone est augmentée de plus de 200 % par co-administration de propranolol.

Le métabolisme du propranolol est réduit par la co-administration de quinidine, ce qui entraîne une augmentation de la concentration sanguine de deux à trois fois et des degrés plus élevés de bêta-blocage clinique.

Le métabolisme de la lidocaïne est inhibé par la co-administration de propranolol, entraînant une augmentation de 25 % des concentrations de lidocaïne.

Bloqueurs de canaux calciques

La Cmax et l'ASC moyennes du propranolol sont augmentées, respectivement, de 50 % et 30 % par co-administration de nisoldipine et de 80 % et 47 %, par co-administration de nicardipine.

La Cmax et l'ASC moyennes de la nifédipine sont augmentées de 64 % et 79 %, respectivement, par la co-administration de propranolol.

Le propranolol n'affecte pas la pharmacocinétique du vérapamil et du norvérapamil. Le vérapamil n'affecte pas la pharmacocinétique du propranolol.

Médicaments non cardiovasculaires

Médicaments contre la migraine

L'administration de zolmitriptan ou de rizatriptan avec du propranolol a entraîné une augmentation des concentrations de zolmitriptan (augmentation de l'ASC de 56 % et de la Cmax de 37 %) ou du rizatriptan (augmentation de l'ASC et de la Cmax de 67 % et 75 %, respectivement).

Théophylline

La co-administration de théophylline avec du propranolol diminue la clairance orale de la théophylline de 30 % à 52 %.

Benzodiazépines

Le propranolol peut inhiber le métabolisme du diazépam, entraînant une augmentation des concentrations de diazépam et de ses métabolites. Le diazépam ne modifie pas la pharmacocinétique du propranolol.

La pharmacocinétique de l'oxazépam, du triazolam, du lorazépam et de l'alprazolam n'est pas affectée par la co-administration de propranolol.

Médicaments neuroleptiques

L'administration concomitante de propranolol à action prolongée à des doses supérieures ou égales à 160 mg/jour a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de thioridazine allant de 55 % à 369 % et une augmentation des concentrations de métabolite de la thioridazine (mésoridazine) allant de 33 % à 209 %.

La co-administration de chlorpromazine avec du propranolol a entraîné une augmentation de 70 % du taux plasmatique de propranolol.

Médicaments anti-ulcéreux

L'administration concomitante de propranolol et de cimétidine, un inhibiteur non spécifique du CYP450, a augmenté l'ASC et la Cmax du propranolol de 46 % et 35 %, respectivement. La co-administration avec un gel d'hydroxyde d'aluminium (1200 mg) peut entraîner une diminution des concentrations de propranolol.

La co-administration de métoclopramide avec le propranolol à action prolongée n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique du propranolol.

Médicaments hypolipémiants

La co-administration de cholestyramine ou de colestipol avec du propranolol a entraîné une diminution allant jusqu'à 50 % des concentrations de propranolol.

La co-administration de propranolol avec la lovastatine ou la pravastatine a diminué de 18 % à 23 % l'ASC des deux, mais n'a pas modifié leur pharmacodynamie. Le propranolol n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique de la fluvastatine.

Warfarine

Il a été démontré que l'administration concomitante de propranolol et de warfarine augmente la biodisponibilité de la warfarine et augmente le temps de prothrombine.

De l'alcool

L'utilisation concomitante d'alcool peut augmenter les taux plasmatiques de propranolol.

Pharmacodynamique et effets cliniques

Hypertension

Dans une étude rétrospective non contrôlée, 107 patients ayant une tension artérielle diastolique de 110 à 150 mmHg ont reçu du propranolol 120 mg 3 fois par jour pendant au moins 6 mois, en plus de diurétiques et de potassium, mais sans autre agent antihypertenseur. Le propranolol a contribué au contrôle de la tension artérielle diastolique, mais l'ampleur de l'effet du propranolol sur la tension artérielle ne peut être déterminée.

Angine de poitrine

Dans une étude en double aveugle contrôlée par placebo portant sur 32 patients des deux sexes, âgés de 32 à 69 ans, souffrant d'angor stable, le propranolol 100 mg tid a été administré pendant 4 semaines et s'est avéré plus efficace que le placebo pour réduire le taux d'angor. épisodes et en prolongeant la durée totale de l'exercice.

Fibrillation auriculaire

Dans un rapport examinant l'efficacité à long terme (5-22 mois) du propranolol, 10 patients, âgés de 27 à 80 ans, présentant une fibrillation auriculaire et une fréquence ventriculaire > 120 battements par minute malgré la digitaline, ont reçu du propranolol jusqu'à 30 mg trois fois par jour. Sept patients ( 70 %) ont obtenu une réduction de la fréquence ventriculaire à

Infarctus du myocarde

Le Beta-Blocker Heart Attack Trial (BHAT) était un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, parrainé par le National Heart, Lung and Blood Institute, mené dans 31 centres américains (plus un au Canada) auprès de 3 837 personnes sans antécédents de insuffisance cardiaque congestive sévère ou présence d'une insuffisance cardiaque récente ; certains défauts de conduction ; angine de poitrine depuis l'infarctus, qui avait survécu à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde. Le propranolol a été administré à raison de 60 ou 80 mg tid en fonction des taux sanguins atteints au cours d'un essai initial de 40 mg tid Therapy with Inderal (propranolol), commencé 5 à 21 jours après l'infarctus, s'est avéré réduire la mortalité globale jusqu'à 39 mois, la période de suivi la plus longue. Cela était principalement attribuable à une réduction de la mortalité cardiovasculaire. L'effet protecteur d'Inderal (propranolol) était constant quel que soit l'âge, le sexe ou le site de l'infarctus. Par rapport au placebo, la mortalité totale a été réduite de 39 % à 12 mois et de 26 % sur une période de suivi moyenne de 25 mois. L'essai multicentrique norvégien dans lequel le propranolol a été administré à 40 mg qid a donné des résultats globaux qui appuient les conclusions du BHAT.

Bien que les essais cliniques aient utilisé une posologie tid ou qid, les données cliniques, pharmacologiques et pharmacocinétiques fournissent une base raisonnable pour conclure que la posologie bid de propranolol devrait être adéquate dans le traitement des patients post-infarctus.

Migraine

Dans une étude croisée de 34 semaines, contrôlée par placebo, à 4 périodes, de recherche de dose avec une séquence de traitement randomisée en double aveugle, 62 patients souffrant de migraine ont reçu du propranolol 20 à 80 mg 3 ou 4 fois par jour. L'indice d'unité de céphalée, un composite du nombre de jours avec céphalée et de la sévérité associée de la céphalée, a été significativement réduit pour les patients recevant du propranolol par rapport à ceux sous placebo.

Tremblement essentiel

Dans une étude de 2 semaines, en double aveugle, parallèle et contrôlée par placebo de 9 patients atteints de tremblements essentiels ou familiaux, le propranolol, à une dose titrée selon les besoins de 40 à 80 mg tid, a réduit la sévérité des tremblements par rapport au placebo.

Sténose sous-aortique hypertrophique

Dans une série non contrôlée de 13 patients présentant des symptômes de classe 2 ou 3 de la New York Heart Association (NYHA) et une sténose sous-aortique hypertrophique diagnostiquée lors du cathétérisme cardiaque, du propranolol oral 40-80 mg tid a été administré et les patients ont été suivis jusqu'à 17 mois. Le propranolol était associé à une classe NYHA améliorée pour la plupart des patients.

Phéochromocytome

Dans une série non contrôlée de 3 patients atteints de phéochromocytome sécrétant de la noradrénaline et prétraités avec un alpha-bloquant (prazosine), l'utilisation périopératoire de propranolol à des doses de 40 à 80 mg 3 fois par jour a entraîné un contrôle symptomatique de la pression artérielle.

INFORMATIONS PATIENTS

Aucune information fournie. Veuillez vous référer au AVERTISSEMENTS et PRÉCAUTIONS sections.