Risperdal 1mg, 2mg, 3mg, 4mg Risperidone Utilisations, effets secondaires et dosage. Prix en Pharmacie. Medicaments generiques sans ordonnance.

Qu'est-ce que Risperdal 1 mg et comment est-il utilisé ?

Risperdal 4 mg est un médicament sur ordonnance utilisé pour traiter les symptômes de la schizophrénie, de la manie bipolaire, du trouble bipolaire et de l'irritabilité. Risperdal peut être utilisé seul ou avec d'autres médicaments.

Risperdal appartient à une classe de médicaments appelés antipsychotiques, 2e génération, agents antimaniaques.

On ne sait pas si Risperdal 2 mg est sûr et efficace chez les enfants de moins de 5 ans.

Quels sont les effets secondaires possibles de Risperdal ?

Risperdal peut provoquer des effets secondaires graves, notamment :

• mouvements musculaires incontrôlés de votre visage (mastication, claquement des lèvres, froncement des sourcils, mouvement de la langue, clignement des yeux ou mouvement des yeux),
• gonflement ou sensibilité des seins (chez les hommes ou les femmes),
• écoulement du mamelon,
• impuissance,
• manque d'intérêt pour le sexe,
• menstruations manquées,
• muscles très raides ou rigides,
• forte fièvre,
• transpiration,
• confusion,
• battements cardiaques rapides ou irréguliers,
• tremblements,
• étourdissement,
• faiblesse soudaine,
• sensation de malaise,
• fièvre,
• des frissons,
• mal de gorge,
• plaies buccales,
• gencives rouges ou enflées,
• difficulté à avaler,
• plaies cutanées,
• symptômes de rhume ou de grippe,
• toux,
• difficulté à respirer,
• ecchymoses faciles,
• saignement inhabituel (nez, gencives, vagin ou rectum),
• des taches violettes ou rouges sous la peau,
• augmentation de la soif,
• augmentation de la miction,
• bouche sèche,
• odeur d'haleine fruitée, et
• une érection du pénis douloureuse ou qui dure 4 heures ou plus

Consultez immédiatement un médecin si vous présentez l'un des symptômes énumérés ci-dessus.

Les effets secondaires les plus courants de Risperdal incluent :

• mal de tête,
• vertiges,
• somnolence,
• se sentir fatigué,
• tremblements,
• contractions musculaires,
• mouvements musculaires incontrôlables,
• agitation,
• anxiété,
• sentiment d'agitation,
• humeur dépressive,
• bouche sèche,
• maux d'estomac,
• diarrhée,
• constipation,
• gain de poids, et
• symptômes du rhume (nez bouché, éternuements, mal de gorge)

Dites au médecin si vous avez un effet secondaire qui vous dérange ou qui ne disparaît pas.

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de Risperdal. Pour plus d'informations, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Appelez votre médecin pour obtenir des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Dites au médecin si vous avez un effet secondaire qui vous dérange ou qui ne disparaît pas. Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de Risperdal. Pour plus d'informations, consultez votre médecin ou votre pharmacien. Appelez votre médecin pour obtenir des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

LA DESCRIPTION

RISPERDAL® contient de la rispéridone, un antipsychotique atypique appartenant à la classe chimique des dérivés du benzisoxazole. La désignation chimique est 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)1-pipéridinyl]éthyl]-6,7,8,9-tétrahydro-2-méthyl-4H- pyrido[1,2-a]pyrimidine-4-one. Sa formule moléculaire est C23H27FN4O2 et son poids moléculaire est de 410,49. La formule structurale est :

La rispéridone est une poudre blanche à légèrement beige. Il est pratiquement insoluble dans l'eau, librement soluble dans le chlorure de méthylène et soluble dans le méthanol et 0,1 N HCl.

Les comprimés RISPERDAL® sont destinés à l'administration orale et sont disponibles en dosages de 0,25 mg (jaune foncé), 0,5 mg (rouge-brun), 1 mg (blanc), 2 mg (orange), 3 mg (jaune) et 4 mg (vert) . Les comprimés RISPERDAL® contiennent les ingrédients inactifs suivants : dioxyde de silice colloïdale, hypromellose, lactose, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, propylèneglycol, laurylsulfate de sodium et amidon (maïs). Les comprimés de 0,25 mg, 0,5 mg, 2 mg, 3 mg et 4 mg contiennent également du talc et du dioxyde de titane. Les comprimés de 0,25 mg contiennent de l'oxyde de fer jaune ; les comprimés à 0,5 mg contiennent de l'oxyde de fer rouge ; les comprimés à 2 mg contiennent du lac d'aluminium FD&C jaune n° 6 ; les comprimés de 3 mg et 4 mg contiennent du D&C jaune n° 10 ; les comprimés de 4 mg contiennent le lac d'aluminium FD&C Blue No. 2.

RISPERDAL® est également disponible sous forme de solution buvable à 1 mg/mL. La solution orale RISPERDAL® contient les ingrédients inactifs suivants : acide tartrique, acide benzoïque, hydroxyde de sodium et eau purifiée.

Les comprimés à désintégration orale RISPERDAL® M-TAB® sont disponibles en dosages de 0,5 mg (corail clair), 1 mg (corail clair), 2 mg (corail), 3 mg (corail) et 4 mg (corail). Les comprimés à désintégration orale RISPERDAL® M-TAB® contiennent les ingrédients inactifs suivants : résine Amberlite®, gélatine, mannitol, glycine, siméthicone, carbomère, hydroxyde de sodium, aspartame, oxyde de fer rouge et huile de menthe poivrée. De plus, les comprimés à désintégration orale RISPERDAL® M-TAB® à 2 mg, 3 mg et 4 mg contiennent de la gomme de xanthane.

LES INDICATIONS

La schizophrénie

RISPERDAL® (rispéridone) est indiqué pour le traitement de la schizophrénie. L'efficacité a été établie dans 4 essais à court terme chez l'adulte, 2 essais à court terme chez l'adolescent (âgés de 13 à 17 ans) et un essai d'entretien à long terme chez l'adulte [voir Etudes cliniques ].

Manie bipolaire

Monothérapie

RISPERDAL® est indiqué pour le traitement des épisodes aigus maniaques ou mixtes associés au trouble bipolaire I. L'efficacité a été établie dans 2 essais à court terme chez des adultes et un essai à court terme chez des enfants et des adolescents (âgés de 10 à 17 ans) [voir Etudes cliniques ].

Thérapie d'appoint

Le traitement d'appoint par RISPERDAL® avec du lithium ou du valproate est indiqué pour le traitement des épisodes aigus maniaques ou mixtes associés au trouble bipolaire I. L'efficacité a été établie dans un essai à court terme chez l'adulte [voir Etudes cliniques ].

Irritabilité associée au trouble autistique

RISPERDAL® est indiqué pour le traitement de l'irritabilité associée au trouble autistique, y compris les symptômes d'agressivité envers les autres, l'automutilation délibérée, les crises de colère et les changements d'humeur rapides. L'efficacité a été établie dans 3 essais à court terme chez des enfants et des adolescents (âgés de 5 à 17 ans) [voir Etudes cliniques ].

DOSAGE ET ADMINISTRATION

Insuffisance rénale et hépatique sévère chez l'adulte : utiliser une dose initiale plus faible de 0,5 mg deux fois par jour. Peut augmenter à des doses supérieures à 1,5 mg deux fois par jour à des intervalles d'une semaine ou plus.

La schizophrénie

Adultes

Dose initiale habituelle

RISPERDAL® peut être administré une ou deux fois par jour. La dose initiale est de 2 mg par jour. Peut augmenter la dose à des intervalles de 24 heures ou plus, par paliers de 1 à 2 mg par jour, selon la tolérance, jusqu'à une dose recommandée de 4 à 8 mg par jour. Chez certains patients, une titration plus lente peut être appropriée. L'efficacité a été démontrée dans une gamme de 4 mg à 16 mg par jour. Cependant, des doses supérieures à 6 mg par jour pour une administration biquotidienne ne se sont pas avérées plus efficaces que des doses plus faibles, ont été associées à davantage de symptômes extrapyramidaux et à d'autres effets indésirables, et ne sont généralement pas recommandées. Dans une seule étude soutenant l'administration uniquotidienne, les résultats d'efficacité étaient généralement plus forts pour 8 mg que pour 4 mg. La sécurité des doses supérieures à 16 mg par jour n'a pas été évaluée dans les essais cliniques [voir Etudes cliniques ].

Adolescents

La dose initiale est de 0,5 mg une fois par jour, administrée en une seule prise quotidienne le matin ou le soir. La dose peut être ajustée à intervalles de 24 heures ou plus, par paliers de 0,5 mg ou 1 mg par jour, selon la tolérance, jusqu'à une dose recommandée de 3 mg par jour. Bien que l'efficacité ait été démontrée dans des études chez des patients adolescents atteints de schizophrénie à des doses comprises entre 1 mg et 6 mg par jour, aucun bénéfice supplémentaire n'a été observé au-delà de 3 mg par jour, et des doses plus élevées ont été associées à davantage d'événements indésirables. Des doses supérieures à 6 mg par jour n'ont pas été étudiées.

Les patients souffrant de somnolence persistante peuvent bénéficier de l'administration de la moitié de la dose quotidienne deux fois par jour.

Thérapie d'entretien

Bien qu'on ne sache pas combien de temps un patient atteint de schizophrénie doit rester sous RISPERDAL®, l'efficacité de RISPERDAL® 2 mg par jour à 8 mg par jour pour retarder la rechute a été démontrée dans un essai contrôlé chez des patients adultes qui étaient cliniquement stables depuis au moins 4 semaines et ont ensuite été suivis pendant une période de 1 à 2 ans [voir Etudes cliniques ]. Les patients adultes et adolescents qui répondent de manière aiguë doivent généralement être maintenus à leur dose efficace au-delà de l'épisode aigu. Les patients doivent être réévalués périodiquement pour déterminer la nécessité d'un traitement d'entretien.

Réinitiation du traitement chez les patients précédemment interrompus

Bien qu'il n'y ait pas de données pour aborder spécifiquement la réinitiation du traitement, il est recommandé qu'après un intervalle sans RISPERDAL®, le schéma de titration initial soit suivi.

Passer d'autres antipsychotiques

Il n'y a pas de données recueillies systématiquement pour aborder spécifiquement le passage des patients schizophrènes d'autres antipsychotiques à RISPERDAL®, ou le traitement des patients avec des antipsychotiques concomitants.

Manie bipolaire

Dose habituelle

Adultes

La gamme de doses initiales est de 2 mg à 3 mg par jour. La dose peut être ajustée à des intervalles de 24 heures ou plus, par paliers de 1 mg par jour. La gamme de doses efficaces est de 1 mg à 6 mg par jour, comme étudié dans les essais à court terme contrôlés par placebo. Dans ces essais, l'efficacité anti-maniaque à court terme (3 semaines) a été démontrée dans une plage posologique flexible de 1 mg à 6 mg par jour [voir Etudes cliniques ]. Des doses de RISPERDAL® supérieures à 6 mg par jour n'ont pas été étudiées.

Pédiatrie

La dose initiale est de 0,5 mg une fois par jour, administrée en une seule prise quotidienne le matin ou le soir. La dose peut être ajustée à des intervalles de 24 heures ou plus, par paliers de 0,5 mg ou 1 mg par jour, selon la tolérance, jusqu'à la dose cible recommandée de 1 mg à 2,5 mg par jour. Bien que l'efficacité ait été démontrée dans des études sur des patients pédiatriques atteints de manie bipolaire à des doses comprises entre 0,5 mg et 6 mg par jour, aucun bénéfice supplémentaire n'a été observé au-dessus de 2,5 mg par jour, et des doses plus élevées ont été associées à davantage d'événements indésirables. Des doses supérieures à 6 mg par jour n'ont pas été étudiées.

Les patients souffrant de somnolence persistante peuvent bénéficier de l'administration de la moitié de la dose quotidienne deux fois par jour.

Thérapie d'entretien

Il n'existe aucun corpus de preuves provenant d'essais contrôlés pour guider un clinicien dans la prise en charge à plus long terme d'un patient dont l'état s'améliore pendant le traitement d'un épisode maniaque aigu avec RISPERDAL®. Bien qu'il soit généralement admis qu'un traitement pharmacologique au-delà d'une réponse aiguë dans la manie est souhaitable, à la fois pour le maintien de la réponse initiale et pour la prévention de nouveaux épisodes maniaques, il n'existe pas de données systématiquement obtenues pour soutenir l'utilisation de RISPERDAL® à long terme. traitement (c'est-à-dire au-delà de 3 semaines). Le médecin qui choisit d'utiliser RISPERDAL® pendant des périodes prolongées doit réévaluer périodiquement les risques et les avantages à long terme du médicament pour le patient individuel.

Irritabilité associée au trouble autistique – Pédiatrie (enfants et adolescents)

La posologie de RISPERDAL® doit être individualisée en fonction de la réponse et de la tolérance du patient. La dose quotidienne totale de RISPERDAL® peut être administrée une fois par jour, ou la moitié de la dose quotidienne totale peut être administrée deux fois par jour.

Pour les patients pesant moins de 20 kg, initier le dosage à 0,25 mg par jour. Pour les patients dont le poids corporel est supérieur ou égal à 20 kg, initier le dosage à 0,5 mg par jour. Après un minimum de quatre jours, la dose peut être augmentée jusqu'à la dose recommandée de 0,5 mg par jour pour les patients de moins de 20 kg et de 1,0 mg par jour pour les patients de plus ou égal à 20 kg. Maintenez cette dose pendant au moins 14 jours. Chez les patients n'obtenant pas une réponse clinique suffisante, la dose peut être augmentée à des intervalles de 2 semaines ou plus, par paliers de 0,25 mg par jour pour les patients de moins de 20 kg, ou par paliers de 0,5 mg par jour pour les patients de plus ou égal à 20 kg. kg. La gamme de doses efficaces est de 0,5 mg à 3 mg par jour. Aucune donnée posologique n'est disponible pour les enfants pesant moins de 15 kg.

Une fois qu'une réponse clinique suffisante a été obtenue et maintenue, envisager de réduire progressivement la dose pour atteindre l'équilibre optimal entre efficacité et sécurité. Le médecin qui choisit d'utiliser RISPERDAL® pendant des périodes prolongées doit réévaluer périodiquement les risques et les avantages à long terme du médicament pour le patient individuel.

Les patients souffrant de somnolence persistante peuvent bénéficier d'une dose une fois par jour administrée au coucher ou de l'administration de la moitié de la dose quotidienne deux fois par jour, ou d'une réduction de la dose.

Posologie chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique sévère

Pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr Utilisation dans des populations spécifiques ].

Ajustements de dose pour des interactions médicamenteuses spécifiques

Lorsque RISPERDAL® est co-administré avec des inducteurs enzymatiques (par exemple, la carbamazépine), la dose de RISPERDAL® doit être augmentée jusqu'au double de la dose habituelle du patient. Il peut être nécessaire de diminuer la dose de RISPERDAL® lorsque les inducteurs enzymatiques tels que la carbamazépine sont arrêtés [voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ]. Un effet similaire peut être attendu avec la co-administration de RISPERDAL® avec d'autres inducteurs enzymatiques (par exemple, la phénytoïne, la rifampicine et le phénobarbital).

Lorsque la fluoxétine ou la paroxétine est co-administrée avec RISPERDAL®, la dose de RISPERDAL® doit être réduite. La dose de RISPERDAL® ne doit pas dépasser 8 mg par jour chez l'adulte lorsqu'il est co-administré avec ces médicaments. Au début du traitement, RISPERDAL® doit être titré lentement. Il peut être nécessaire d'augmenter la dose de RISPERDAL® lorsque les inhibiteurs enzymatiques tels que la fluoxétine ou la paroxétine sont arrêtés [voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ].

Administration de la solution orale RISPERDAL®

La solution buvable RISPERDAL® peut être administrée directement à partir de la pipette calibrée ou peut être mélangée à une boisson avant l'administration. La solution buvable RISPERDAL® est compatible dans les boissons suivantes : eau, café, jus d'orange et lait écrémé ; il n'est PAS compatible avec le cola ou le thé.

Mode d'emploi des comprimés à désintégration orale RISPERDAL® M-TAB®

Accès à la tablette

RISPERDAL®M-TAB® Comprimés à dissolution orale 0,5 mg, 1 mg et 2 mg

Les comprimés à dissolution orale RISPERDAL® M-TAB® à 0,5 mg, 1 mg et 2 mg sont fournis en plaquettes alvéolées de 4 comprimés chacune.

Ne pas ouvrir le blister avant d'être prêt à administrer. Pour retirer un seul comprimé, séparez l'une des quatre plaquettes thermoformées en déchirant au niveau des perforations. Pliez le coin où indiqué. Décollez le papier d'aluminium pour exposer le comprimé. NE poussez PAS le comprimé à travers la feuille car cela pourrait endommager le comprimé.

RISPERDAL®M-TAB® Comprimés à dissolution orale 3 mg et 4 mg

Les comprimés à dissolution orale RISPERDAL® M-TAB® à 3 mg et à 4 mg sont fournis dans une pochette à l'épreuve des enfants contenant une plaquette thermoformée de 1 comprimé chacune.

La pochette à l'épreuve des enfants doit être déchirée au niveau de l'encoche pour accéder à l'ampoule. Ne pas ouvrir le blister avant d'être prêt à administrer. Décollez la feuille d'aluminium du côté pour exposer le comprimé. NE poussez PAS le comprimé à travers la feuille d'aluminium, car cela pourrait endommager le comprimé.

Administration de la tablette

À l'aide de mains sèches, retirez le comprimé de la plaquette alvéolée et placez immédiatement tout le comprimé à désintégration orale RISPERDAL® M-TAB® sur la langue. Le comprimé à désintégration orale RISPERDAL® MTAB® doit être consommé immédiatement, car le comprimé ne peut pas être conservé une fois retiré de la plaquette alvéolée. Les comprimés à désintégration orale RISPERDAL® M-TAB® se désintègrent dans la bouche en quelques secondes et peuvent ensuite être avalés avec ou sans liquide. Les patients ne doivent pas essayer de diviser ou de mâcher le comprimé.

COMMENT FOURNIE

Formes posologiques et points forts

Les comprimés RISPERDAL® sont disponibles dans les dosages et couleurs suivants : 0,25 mg (jaune foncé), 0,5 mg (rouge-brun), 1 mg (blanc), 2 mg (orange), 3 mg (jaune) et 4 mg (vert ). Tous sont en forme de capsule et portent l'inscription "JANSSEN" d'un côté et "Ris 0,25", "Ris 0,5", "R1", "R2", "R3" ou "R4" de l'autre côté selon leurs propriétés respectives. forces.

La solution orale RISPERDAL® est disponible en dosage de 1 mg/mL.

Les comprimés à désintégration orale RISPERDAL® M-TAB® sont disponibles dans les dosages, couleurs et formes suivants : 0,5 mg (corail clair, rond), 1 mg (corail clair, carré), 2 mg (corail, carré), 3 mg ( corail, rond) et 4 mg (corail, rond). Tous sont biconvexes et gravés sur une face avec « R0.5 », « R1 », « R2 », « R3 » ou « R4 » selon leurs forces respectives.

Comprimés RISPERDAL® (rispéridone)

Comprimés RISPERDAL® (rispéridone) sont imprimés "JANSSEN" sur un côté et "Ris 0.25", "Ris 0.5", "R1", "R2", "R3" ou "R4" selon leurs forces respectives.

0,25 mg comprimés jaune foncé, en forme de gélule : flacons de 60 CDN 50458-301-04, bouteilles de 500 CDN 50458-301-50, et plaquettes alvéolées pour doses unitaires hospitalières de 100 CDN 50458-301-01.

0,5 mg Comprimés rouge-brun en forme de gélule : flacons de 60 CDN 50458-302-06, bouteilles de 500 CDN 50458-302-50, et plaquettes alvéolées pour doses unitaires hospitalières de 100 CDN 50458-302-01.

1mg comprimés blancs en forme de gélules : flacons de 60 CDN 50458-300-06, bouteilles de 500 CDN 50458-300-50, et plaquettes alvéolées pour doses unitaires hospitalières de 100 CDN 50458-300-01.

2mg Comprimés oranges en forme de gélules : flacons de 60 CDN 50458-320-06, bouteilles de 500 CDN 50458-320-50, et plaquettes alvéolées pour doses unitaires hospitalières de 100 CDN 50458-320-01.

3mg comprimés jaunes en forme de gélules : flacons de 60 CDN 50458-330-06, bouteilles de 500 CDN 50458-330-50, et plaquettes alvéolées pour doses unitaires hospitalières de 100 CDN 50458-330-01.

4mg comprimés verts en forme de gélules : flacons de 60 CDN 50458-350-06 et plaquettes alvéolées pour doses unitaires hospitalières de 100 CDN 50458-350-01.

Solution orale de RISPERDAL® (rispéridone)

RISPERDAL® (rispéridone) Solution orale à 1 mg/mL ( CDN 50458-305-03) est fourni en flacons de 30 ml avec une pipette calibrée (en milligrammes et millilitres). Le volume calibré minimum est de 0,25 ml, tandis que le volume calibré maximum est de 3 ml.

RISPERDAL® M-TAB® (rispéridone) Comprimés à dissolution orale

RISPERDAL® M-TAB® (rispéridone) Comprimés à dissolution orale sont gravés sur une face avec « R0.5 », « R1 », « R2 », « R3 » ou « R4 » selon leurs forces respectives. Les comprimés à dissolution orale RISPERDAL® MTAB® à 0,5 mg, 1 mg et 2 mg sont conditionnés en plaquettes alvéolées de 4 (2 X 2) comprimés. Les comprimés à désintégration orale 3 mg et 4 mg sont conditionnés dans un sachet à l'épreuve des enfants contenant une plaquette thermoformée avec 1 comprimé.

0,5 mg Comprimés corail clair, ronds, biconvexes : 7 plaquettes thermoformées (4 comprimés chacune) par boîte, CDN 50458-395-28, et blister de soins de longue durée de 30 comprimés CDN 50458-395-30.

1mg Comprimés corail clair, carrés, biconvexes : 7 plaquettes thermoformées (4 comprimés chacune) par boîte, CDN 50458-315-28, et blister de soins de longue durée de 30 comprimés CDN 50458-315-30.

2mg comprimés corail, carrés, biconvexes : 7 plaquettes thermoformées (4 comprimés chacune) par boîte, CDN 50458-325-28.

3mg Comprimés corail, ronds, biconvexes : 28 plaquettes par boîte, CDN 50458-335-28.

4mg Comprimés corail, ronds, biconvexes : 28 plaquettes par boîte, CDN 50458-355-28.

Stockage et manutention

Les comprimés RISPERDAL® doivent être conservés à une température ambiante contrôlée de 15 à 25 °C (59 à 77 °F). Protégez de la lumière et de l'humidité.

La solution orale RISPERDAL® 1 mg/mL doit être conservée à une température ambiante contrôlée de 15°25°C (59°-77°F). Protéger de la lumière et du gel.

Les comprimés à désintégration orale RISPERDAL® M-TAB® doivent être conservés à une température ambiante contrôlée de 15 à 25 °C (59 à 77 °F).

Tenir hors de portée des enfants.

Comprimés RISPERDAL® L'ingrédient actif est fabriqué en Irlande Le produit fini est fabriqué par : Janssen Ortho, LLC Gurabo, Porto Rico 00778. La solution orale RISPERDAL® Le produit fini est fabriqué par : Janssen Pharmaceutica NV Beerse, Belgique. Comprimés à désintégration orale RISPERDAL® M-TAB® L'ingrédient actif est fabriqué en Irlande Le produit fini est fabriqué par : Janssen Ortho, LLC Gurabo, Porto Rico 00778. Comprimés RISPERDAL®, comprimés à désintégration orale RISPERDAL® M-TAB® et solution orale RISPERDAL® sont fabriqués pour : Janssen Pharmaceuticals, Inc. Titusville, NJ 08560. Révisé : mars 2016

EFFETS SECONDAIRES

Les éléments suivants sont abordés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage :

• Augmentation de la mortalité chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence [voir AVERTISSEMENT ENCADRÉ et AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ]
• Événements indésirables cérébrovasculaires, y compris les accidents vasculaires cérébraux, chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ]
• Syndrome malin des neuroleptiques [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ]
• Dyskinésie tardive [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ]
• Changements métaboliques (hyperglycémie et diabète sucré, dyslipidémie et prise de poids) [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ]
• Hyperprolactinémie [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ]
• Hypotension orthostatique [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ]
• Leucopénie, neutropénie et agranulocytose [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ]
• Potentiel de troubles cognitifs et moteurs [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ]
• Saisies [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ]
• Dysphagie [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ]
• Priapisme [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ]
• Perturbation de la régulation de la température corporelle [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ]
• Patients atteints de phénylcétonurie [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ].

Les effets indésirables les plus fréquents dans les essais cliniques (> 5 % et deux fois placebo) étaient parkinsonisme, akathisie, dystonie, tremblements, sédation, étourdissements, anxiété, vision floue, nausées, vomissements, douleurs abdominales hautes, gêne gastrique, dyspepsie, diarrhée, troubles salivaires hypersécrétion, constipation, bouche sèche, augmentation de l'appétit, prise de poids, fatigue, éruption cutanée, congestion nasale, infection des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite et douleur pharyngolaryngée.

Les effets indésirables les plus fréquents associés à l'arrêt des essais cliniques (causant l'arrêt chez > 1 % des adultes et/ou > 2 % des enfants) étaient les nausées, la somnolence, la sédation, les vomissements, les étourdissements et l'akathisie [voir Arrêts en raison d'effets indésirables ].

Les données décrites dans cette section sont issues d'une base de données d'essais cliniques composée de 9803 patients adultes et pédiatriques exposés à une ou plusieurs doses de RISPERDAL® pour le traitement de la schizophrénie, de la manie bipolaire, des troubles autistiques et d'autres troubles psychiatriques chez les patients pédiatriques et âgés. avec la démence. De ces 9803 patients, 2687 étaient des patients qui ont reçu RISPERDAL® tout en participant aux procès doubles aveugles, contrôlés du placebo. Les conditions et la durée du traitement par RISPERDAL® variaient considérablement et comprenaient (dans des catégories qui se chevauchent) des études en double aveugle, à doses fixes et flexibles, contrôlées contre placebo ou actif et des phases d'études en ouvert, des patients hospitalisés et ambulatoires, et des études de courte durée. expositions à long terme (jusqu'à 12 semaines) et à plus long terme (jusqu'à 3 ans). L'innocuité a été évaluée en recueillant les événements indésirables et en effectuant des examens physiques, des signes vitaux, des poids corporels, des analyses de laboratoire et des ECG.

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux des essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Effets indésirables couramment observés dans les essais cliniques à double insu contrôlés par placebo – Schizophrénie

Patients adultes atteints de schizophrénie

La table 8 énumère les réactions défavorables a annoncé à 2 % ou plus de patients adultes RISPERDAL ®-traités avec la schizophrénie dans trois 4 - à 8 semaines, les procès doubles aveugles, contrôlés du placebo.

Patients pédiatriques atteints de schizophrénie

La table 9 énumère les réactions défavorables a annoncé à 5 % ou plus de patients de pédiatrie RISPERDAL ®-traités avec la schizophrénie dans un procès double aveugle, contrôlé du placebo de 6 semaines.

Effets indésirables couramment observés dans les essais cliniques à double insu et contrôlés par placebo – Manie bipolaire

Patients adultes atteints de manie bipolaire

La table 10 énumère les réactions défavorables a annoncé à 2 % ou plus de patients adultes RISPERDAL ®-traités avec la manie bipolar dans quatre procès de monothérapie de 3 semaines, doubles aveugles, contrôlés du placebo.

La table 11 énumère les réactions défavorables a annoncé à 2 % ou plus de patients adultes RISPERDAL ®-traités avec la manie bipolar dans deux procès de thérapie d'appoint de 3 semaines, doubles aveugles, contrôlés du placebo.

Patients pédiatriques atteints de manie bipolaire

La table 12 énumère les réactions défavorables a annoncé à 5 % ou plus de patients de pédiatrie RISPERDAL ®-traités avec la manie bipolar dans un procès double aveugle, contrôlé du placebo de 3 semaines.

Effets indésirables fréquemment observés dans les essais cliniques à double insu contrôlés par placebo - Trouble autistique

Le tableau 13 énumère les effets indésirables rapportés chez 5 % ou plus des patients pédiatriques traités par RISPERDAL® traités pour une irritabilité associée à un trouble autistique dans deux essais de 8 semaines, à double insu, contrôlés par placebo et un de 6 semaines, à double insu, avec placebo -étude contrôlée.

Autres effets indésirables observés au cours de l'évaluation de l'essai clinique de la rispéridone

Les effets indésirables supplémentaires suivants sont survenus dans toutes les études contrôlées par placebo, contrôlées par traitement actif et ouvertes sur RISPERDAL® chez les adultes et les patients pédiatriques.

Troubles du système sanguin et lymphatique : anémie, granulocytopénie, neutropénie

Troubles cardiaques : bradycardie sinusale, tachycardie sinusale, bloc auriculo-ventriculaire du premier degré, bloc de branche gauche, bloc de branche droit, bloc auriculo-ventriculaire

Troubles de l'oreille et du labyrinthe : douleurs aux oreilles, acouphènes

Troubles endocriniens: hyperprolactinémie

Troubles oculaires : hyperémie oculaire, écoulement oculaire, conjonctivite, roulement des yeux, œdème des paupières, gonflement des yeux, formation de croûtes sur le bord des paupières, sécheresse oculaire, augmentation des larmoiements, photophobie, glaucome, diminution de l'acuité visuelle

Problèmes gastro-intestinaux: dysphagie, fécalome, incontinence fécale, gastrite, gonflement des lèvres, chéilite, aptyalisme

Troubles généraux : œdème périphérique, soif, troubles de la marche, syndrome pseudo-grippal, œdème prenant le godet, œdème, frissons, indolence, malaise, gêne thoracique, œdème facial, inconfort, œdème généralisé, syndrome de sevrage médicamenteux, froideur périphérique, sensation anormale

Troubles du système immunitaire : hypersensibilité médicamenteuse

Infections et infestations : pneumonie, grippe, otite, infection virale, pharyngite, amygdalite, bronchite, infection oculaire, infection localisée, cystite, cellulite, otite moyenne, onychomycose, acarodermatite, bronchopneumonie, infection des voies respiratoires, trachéobronchite, otite moyenne chronique

Enquêtes : augmentation de la température corporelle, augmentation de la prolactine sanguine, augmentation de l'alanine aminotransférase, électrocardiogramme anormal, augmentation du nombre d'éosinophiles, diminution du nombre de globules blancs, augmentation de la glycémie, diminution de l'hémoglobine, diminution de l'hématocrite, diminution de la température corporelle, diminution de la tension artérielle, augmentation des transaminases

Troubles du métabolisme et de la nutrition : diminution de l'appétit, polydipsie, anorexie

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : raideur articulaire, gonflement articulaire, douleur thoracique musculo-squelettique, posture anormale, myalgie, douleur cervicale, faiblesse musculaire, rhabdomyolyse

Troubles du système nerveux : trouble de l'équilibre, trouble de l'attention, dysarthrie, absence de réponse aux stimuli, niveau de conscience déprimé, trouble du mouvement, accident ischémique transitoire, troubles de la coordination, accident vasculaire cérébral, trouble de la parole, syncope, perte de conscience, hypoesthésie, dyskinésie tardive, dyskinésie, ischémie cérébrale, trouble cérébrovasculaire, syndrome malin des neuroleptiques, coma diabétique, titubation de la tête

Troubles psychiatriques: agitation, affect émoussé, état confusionnel, insomnie moyenne, nervosité, trouble du sommeil, apathie, diminution de la libido et anorgasmie

Troubles rénaux et urinaires : énurésie, dysurie, pollakiurie, incontinence urinaire

Troubles de l'appareil reproducteur et des seins : menstruations irrégulières, aménorrhée, gynécomastie, galactorrhée, pertes vaginales, troubles menstruels, dysfonction érectile, éjaculation rétrograde, trouble de l'éjaculation, dysfonctionnement sexuel, hypertrophie mammaire

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : respiration sifflante, pneumonie par aspiration, congestion des sinus, dysphonie, toux productive, congestion pulmonaire, congestion des voies respiratoires, râles, trouble respiratoire, hyperventilation, œdème nasal

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : érythème, décoloration de la peau, lésion cutanée, prurit, trouble cutané, éruption érythémateuse, éruption papuleuse, éruption généralisée, éruption maculopapuleuse, acné, hyperkératose, dermatite séborrhéique

Troubles vasculaires : hypotension, bouffées vasomotrices

Autres effets indésirables rapportés avec RISPERDAL® CONSTA®

Ce qui suit est une liste d'effets indésirables supplémentaires qui ont été signalés au cours de l'évaluation précommercialisation de RISPERDAL® CONSTA®, quelle que soit la fréquence d'apparition :

Troubles cardiaques : bradycardie

Troubles de l'oreille et du labyrinthe : vertige

Troubles oculaires : blépharospasme

Problèmes gastro-intestinaux: mal de dents, spasme de la langue

Troubles généraux et conditions au site d'administration : la douleur

Infections et infestations : infection des voies respiratoires inférieures, infection, gastro-entérite, abcès sous-cutané

Blessure et empoisonnement : tomber

Enquêtes : perte de poids, augmentation de la gamma-glutamyltransférase, augmentation des enzymes hépatiques

Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et osseux : douleur aux fesses

Troubles du système nerveux : convulsion, paresthésie

Troubles psychiatriques: la dépression

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : eczéma

Troubles vasculaires : hypertension

Arrêts dus à des effets indésirables

Schizophrénie - Adultes

Environ 7 % (39/564) des patients traités par RISPERDAL® dans des essais à double insu contrôlés par placebo ont arrêté le traitement en raison d'un effet indésirable, contre 4 % (10/225) qui recevaient un placebo. Les effets indésirables associés à l'arrêt chez 2 patients ou plus traités par RISPERDAL® étaient :

L'arrêt du traitement pour des symptômes extrapyramidaux (y compris le parkinsonisme, l'akathisie, la dystonie et la dyskinésie tardive) était de 1 % chez les patients traités par placebo et de 3,4 % chez les patients sous contrôle actif dans un essai à double insu, contrôlé par placebo et contrôle actif.

Schizophrénie - Pédiatrie

Environ 7 % (7/106) des patients traités par RISPERDAL® ont arrêté le traitement en raison d'un effet indésirable dans un essai à double insu contrôlé par placebo, comparativement à 4 % (2/54) des patients traités par placebo. Les effets indésirables associés à l'arrêt d'au moins un patient traité par RISPERDAL® étaient des étourdissements (2 %), de la somnolence (1 %), de la sédation (1 %), de la léthargie (1 %), de l'anxiété (1 %), des troubles de l'équilibre (1 %), hypotension (1 %) et palpitations (1 %).

Manie bipolaire - Adultes

Dans des essais à double insu contrôlés par placebo avec RISPERDAL® en monothérapie, environ 6 % (25/448) des patients traités par RISPERDAL® ont interrompu le traitement en raison d'un événement indésirable, contre environ 5 % (19/424) des patients sous placebo. malades traités. Les effets indésirables associés à l'arrêt chez les patients traités par RISPERDAL® étaient :

Manie bipolaire - Pédiatrie

Dans un essai à double insu contrôlé par placebo, 12 % (13/111) des patients traités par RISPERDAL® ont arrêté le traitement en raison d'un effet indésirable, contre 7 % (4/58) des patients traités par placebo. Les effets indésirables associés à l'arrêt chez plus d'un patient pédiatrique traité par RISPERDAL® étaient les nausées (3 %), la somnolence (2 %), la sédation (2 %) et les vomissements (2 %).

Trouble autistique - Pédiatrie

Dans les deux essais contrôlés par placebo de 8 semaines chez des patients pédiatriques traités pour une irritabilité associée à un trouble autistique (n = 156), un patient traité par RISPERDAL® a arrêté en raison d'un effet indésirable (parkinsonisme) et un patient sous placebo a arrêté en raison d'un événement indésirable.

Dépendance à la dose des effets indésirables dans les essais cliniques

Symptômes extrapyramidaux

Les données de deux essais à dose fixe chez des adultes atteints de schizophrénie ont fourni des preuves d'une relation avec la dose pour les symptômes extrapyramidaux associés au traitement par RISPERDAL®.

Deux méthodes ont été utilisées pour mesurer les symptômes extrapyramidaux (EPS) dans un essai de 8 semaines comparant 4 doses fixes de RISPERDAL® (2, 6, 10 et 16 mg/jour), y compris (1) un score de parkinsonisme (changement moyen par rapport au départ ) de l'échelle d'évaluation des symptômes extrapyramidaux, et (2) l'incidence des plaintes spontanées d'EPS :

Des méthodes similaires ont été utilisées pour mesurer les symptômes extrapyramidaux (EPS) dans un essai de 8 semaines comparant 5 doses fixes de RISPERDAL® (1, 4, 8, 12 et 16 mg/jour) :

Dystonie

Effet de classe : Des symptômes de dystonie, des contractions anormales prolongées de groupes musculaires, peuvent survenir chez les personnes sensibles au cours des premiers jours de traitement. Les symptômes dystoniques comprennent : un spasme des muscles du cou, évoluant parfois vers une oppression de la gorge, une difficulté à avaler, une difficulté à respirer et/ou une protrusion de la langue. Bien que ces symptômes puissent survenir à de faibles doses, ils surviennent plus fréquemment et avec une plus grande gravité avec une puissance élevée et à des doses plus élevées de médicaments antipsychotiques de première génération. Un risque élevé de dystonie aiguë est observé chez les hommes et les groupes d'âge plus jeunes.

Autres effets indésirables

Les données sur les événements indésirables obtenues par une liste de contrôle des effets secondaires d'une vaste étude comparant 5 doses fixes de RISPERDAL® (1, 4, 8, 12 et 16 mg/jour) ont été explorées pour la relation dose-effet des événements indésirables. Un test Cochran-Armitage de tendance dans ces données a révélé une tendance positive (p

Changements de poids corporel

Une prise de poids a été observée dans des essais contrôlés à court terme et des études non contrôlées à long terme chez des patients adultes et pédiatriques [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS , et Utilisation dans des populations spécifiques ].

Modifications des paramètres ECG

Les comparaisons entre les groupes pour les essais groupés contrôlés par placebo chez les adultes n'ont révélé aucune différence statistiquement significative entre la rispéridone et le placebo dans les changements moyens par rapport à la ligne de base des paramètres ECG, y compris les intervalles QT, QTc et PR, et la fréquence cardiaque. Lorsque toutes les doses de RISPERDAL® ont été regroupées à partir d'essais contrôlés randomisés dans plusieurs indications, il y a eu une augmentation moyenne de la fréquence cardiaque de 1 battement par minute par rapport à aucun changement pour les patients sous placebo. Dans les essais à court terme sur la schizophrénie, des doses plus élevées de rispéridone (8-16 mg/jour) ont été associées à une augmentation moyenne plus élevée de la fréquence cardiaque par rapport au placebo (4-6 battements par minute). Dans les essais groupés contrôlés par placebo sur la manie aiguë chez les adultes, il y avait de petites diminutions de la fréquence cardiaque moyenne, similaires dans tous les groupes de traitement.

Dans les deux essais contrôlés par placebo chez des enfants et des adolescents atteints de troubles autistiques (âgés de 5 à 16 ans), les changements moyens de la fréquence cardiaque étaient une augmentation de 8,4 battements par minute dans les groupes RISPERDAL® et de 6,5 battements par minute dans le groupe placebo. Il n'y avait pas d'autres changements ECG notables.

Dans un essai contrôlé par placebo sur la manie aiguë chez des enfants et des adolescents (âgés de 10 à 17 ans), il n'y a eu aucun changement significatif dans les paramètres ECG, autre que l'effet de RISPERDAL® d'augmenter transitoirement la fréquence du pouls (

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de la rispéridone. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement par une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament. Ces effets indésirables incluent : alopécie, réaction anaphylactique, œdème de Quincke, fibrillation auriculaire, arrêt cardiopulmonaire, acidocétose diabétique chez les patients présentant un métabolisme glucidique altéré, dysgueusie, hypoglycémie, hypothermie, iléus, sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique, occlusion intestinale, jaunisse, manie, pancréatite, hypophyse adénome, puberté précoce, embolie pulmonaire, allongement de l'intervalle QT, syndrome d'apnée du sommeil, mort subite, thrombocytopénie, purpura thrombocytopénique thrombotique, rétention urinaire et intoxication hydrique.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions liées à la pharmacocinétique

La dose de RISPERDAL® doit être ajustée lorsqu'il est utilisé en association avec des inhibiteurs enzymatiques du CYP2D6 (par exemple, la fluoxétine et la paroxétine) et des inducteurs enzymatiques (par exemple, la carbamazépine) [voir Tableau 18 et DOSAGE ET ADMINISTRATION ]. Aucun ajustement posologique n'est recommandé pour RISPERDAL® lorsqu'il est co-administré avec la ranitidine, la cimétidine, l'amitriptyline ou l'érythromycine [voir le tableau 18].

Effet de la rispéridone sur d'autres médicaments

Lithium

Des doses orales répétées de RISPERDAL® (3 mg deux fois par jour) n'ont pas affecté l'exposition (AUC) ou les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de lithium (n = 13). L'adaptation de la dose de lithium n'est pas recommandée.

Valproate

Les doses orales répétées de RISPERDAL® (4 mgs une fois tous les jours) n'ont pas affecté la pré-dose ou les concentrations de plasma moyennes et l'exposition (AUC) de valproate (1000 mgs/jours dans trois doses divisées) comparées au placebo (n=21). Cependant, il y avait une augmentation de 20 % de la concentration plasmatique maximale de valproate (Cmax) après l'administration concomitante de RISPERDAL®. L'adaptation de la dose de valproate n'est pas recommandée.

Digoxine

RISPERDAL® (0,25 mg deux fois par jour) n'a pas montré d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la digoxine. L'ajustement de la dose de digoxine n'est pas recommandé.

Interactions liées à la pharmacodynamie

Drogues et alcool à action centrale

Étant donné les principaux effets de la rispéridone sur le SNC, la prudence s'impose lorsque RISPERDAL® est pris en association avec d'autres médicaments à action centrale et de l'alcool.

Médicaments à effet hypotenseur

En raison de son potentiel d'induction d'hypotension, RISPERDAL® peut augmenter les effets hypotenseurs d'autres agents thérapeutiques ayant ce potentiel.

Agonistes de la lévodopa et de la dopamine

RISPERDAL® peut antagoniser les effets de la lévodopa et des agonistes de la dopamine.

Clozapine

L'administration chronique de clozapine avec RISPERDAL® peut diminuer la clairance de la rispéridone.

Toxicomanie et dépendance

Substance contrôlée

RISPERDAL® (rispéridone) n'est pas une substance contrôlée.

Abuser de

RISPERDAL® n'a pas été systématiquement étudié chez les animaux ou les humains pour son potentiel d'abus. Bien que les essais cliniques n'aient révélé aucune tendance à un quelconque comportement de recherche de drogue, ces observations n'étaient pas systématiques et il n'est pas possible de prédire, sur la base de cette expérience limitée, dans quelle mesure un médicament agissant sur le SNC sera mal utilisé, détourné, et/ou abusé une fois commercialisé. Par conséquent, les patients doivent être évalués avec soin pour des antécédents d'abus de drogue, et ces patients doivent être étroitement surveillés pour détecter des signes de mésusage ou d'abus de RISPERDAL® (par exemple, développement d'une tolérance, augmentation de la dose, comportement de recherche de drogue).

Dépendance

RISPERDAL® n'a pas été systématiquement étudié chez l'animal ou l'homme pour son potentiel de tolérance ou de dépendance physique.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Augmentation de la mortalité chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence

Les patients âgés atteints de psychose liée à la démence traités avec des médicaments antipsychotiques courent un risque accru de décès. Les analyses de 17 essais contrôlés par placebo (durée modale de 10 semaines), en grande partie chez des patients prenant des antipsychotiques atypiques, ont révélé un risque de décès chez les patients traités par des médicaments compris entre 1,6 et 1,7 fois le risque de décès chez les patients traités par placebo. Au cours d'un essai contrôlé typique de 10 semaines, le taux de décès chez les patients traités par médicament était d'environ 4,5 %, contre un taux d'environ 2,6 % dans le groupe placebo. Bien que les causes de décès aient été variées, la plupart des décès semblaient être de nature cardiovasculaire (p. ex., insuffisance cardiaque, mort subite) ou infectieuse (p. ex., pneumonie). Des études observationnelles suggèrent que, comme pour les médicaments antipsychotiques atypiques, le traitement avec des médicaments antipsychotiques conventionnels peut augmenter la mortalité. La mesure dans laquelle les résultats d'une mortalité accrue dans les études observationnelles peuvent être attribuées au médicament antipsychotique par opposition à certaines caractéristiques des patients n'est pas claire.

Dans deux des quatre essais contrôlés par placebo chez des patients âgés atteints de psychose liée à la démence, une incidence plus élevée de mortalité a été observée chez les patients traités par furosémide plus RISPERDAL® par rapport aux patients traités par RISPERDAL® seul ou avec un placebo plus furosémide. Aucun mécanisme pathologique n'a été identifié pour expliquer cette découverte, et aucun schéma cohérent de cause de décès n'a été observé.

RISPERDAL® (rispéridone) n'est pas approuvé pour le traitement de la psychose liée à la démence [voir AVERTISSEMENT ENCADRÉ ].

Effets indésirables cérébrovasculaires, y compris les accidents vasculaires cérébraux, chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence

Des effets indésirables cérébrovasculaires (p. ex., accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire), y compris des décès, ont été signalés chez des patients (âge moyen 85 ans ; intervalle 73-97) dans les essais sur la rispéridone chez des patients âgés atteints de psychose liée à la démence. Dans les essais contrôlés par placebo, il y avait une incidence significativement plus élevée d'événements indésirables vasculaires cérébraux chez les patients traités par la rispéridone par rapport aux patients traités par placebo. RISPERDAL® n'est pas approuvé pour le traitement des patients atteints de psychose liée à la démence. [voir AVERTISSEMENT ENCADRÉ et Augmentation de la mortalité chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence ]

Syndrome malin des neuroleptiques

Les médicaments antipsychotiques, y compris RISPERDAL®, peuvent provoquer un complexe de symptômes potentiellement mortel appelé syndrome malin des neuroleptiques (SMN). Les manifestations cliniques du SMN comprennent l'hyperpyrexie, la rigidité musculaire, l'altération de l'état mental et l'instabilité autonome (pouls ou tension artérielle irréguliers, tachycardie, diaphorèse et dysrythmie cardiaque). Des signes supplémentaires peuvent inclure une élévation de la créatine phosphokinase (CPK), une myoglobinurie, une rhabdomyolyse et une insuffisance rénale aiguë.

L'évaluation diagnostique des patients atteints de ce syndrome est compliquée. Pour arriver à un diagnostic, il est important d'identifier les cas dans lesquels la présentation clinique comprend à la fois une maladie médicale grave (p. ex., pneumonie, infection systémique, etc.) et des signes et symptômes extrapyramidaux non traités ou insuffisamment traités. D'autres considérations importantes dans le diagnostic différentiel comprennent la toxicité anticholinergique centrale, le coup de chaleur, la fièvre médicamenteuse et la pathologie primaire du système nerveux central.

La prise en charge du SMN doit inclure : (1) l'arrêt immédiat des médicaments antipsychotiques et d'autres médicaments non essentiels au traitement concomitant ; (2) un traitement symptomatique intensif et un suivi médical ; et (3) le traitement de tout problème médical grave concomitant pour lequel des traitements spécifiques sont disponibles. Il n'y a pas d'accord général sur les schémas thérapeutiques pharmacologiques spécifiques pour le SMN non compliqué.

Si un patient nécessite un traitement médicamenteux antipsychotique après avoir récupéré d'un SMN, la réintroduction potentielle d'un traitement médicamenteux doit être soigneusement envisagée. Le patient doit être étroitement surveillé, car des récidives de SMN ont été rapportées.

Dyskinésie tardive

Un syndrome de mouvements dyskinétiques involontaires potentiellement irréversibles peut se développer chez les patients traités par des antipsychotiques. On pense que le risque de développer une dyskinésie tardive et la probabilité qu'elle devienne irréversible augmentent à mesure que la durée du traitement et la dose cumulée totale de médicaments antipsychotiques administrés au patient augmentent. Cependant, le syndrome peut se développer, bien que beaucoup moins fréquemment, après des périodes de traitement relativement brèves à faibles doses.

Il n'existe aucun traitement connu pour les cas établis de dyskinésie tardive, bien que le syndrome puisse disparaître, partiellement ou complètement, si le traitement antipsychotique est arrêté. Cependant, le traitement antipsychotique lui-même peut supprimer (ou supprimer partiellement) les signes et symptômes du syndrome et peut ainsi masquer le processus sous-jacent. L'effet de la suppression symptomatique sur l'évolution à long terme du syndrome est inconnu.

Compte tenu de ces considérations, prescrire RISPERDAL® de la manière la plus susceptible de minimiser la survenue de dyskinésie tardive. Le traitement antipsychotique chronique doit généralement être réservé aux patients qui souffrent d'une maladie chronique qui : (1) est connue pour répondre aux médicaments antipsychotiques, et (2) pour qui des traitements alternatifs, tout aussi efficaces, mais potentiellement moins nocifs, ne sont pas disponibles ou appropriés. Chez les patients nécessitant un traitement chronique, la dose la plus faible et la durée de traitement la plus courte produisant une réponse clinique satisfaisante doivent être recherchées. La nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée périodiquement.

Si des signes et des symptômes de dyskinésie tardive apparaissent chez un patient traité par RISPERDAL®, envisager l'arrêt du médicament. Cependant, certains patients peuvent nécessiter un traitement par RISPERDAL® malgré la présence du syndrome.

Changements métaboliques

Les antipsychotiques atypiques ont été associés à des changements métaboliques susceptibles d'augmenter le risque cardiovasculaire/cérébrovasculaire. Ces changements métaboliques comprennent l'hyperglycémie, la dyslipidémie et la prise de poids corporel. Bien qu'il ait été démontré que tous les médicaments de la classe produisent des changements métaboliques, chaque médicament a son propre profil de risque spécifique.

Hyperglycémie et diabète sucré

Une hyperglycémie et un diabète sucré, dans certains cas extrêmes et associés à une acidocétose ou à un coma hyperosmolaire ou au décès, ont été signalés chez des patients traités par des antipsychotiques atypiques, y compris RISPERDAL®. L'évaluation de la relation entre l'utilisation d'antipsychotiques atypiques et les anomalies glycémiques est compliquée par la possibilité d'un risque de fond accru de diabète sucré chez les patients atteints de schizophrénie et l'incidence croissante du diabète sucré dans la population générale. Compte tenu de ces facteurs de confusion, la relation entre l'utilisation d'antipsychotiques atypiques et les événements indésirables liés à l'hyperglycémie n'est pas complètement comprise. Cependant, des études épidémiologiques suggèrent un risque accru d'événements indésirables liés à l'hyperglycémie liés au traitement chez les patients traités par les antipsychotiques atypiques. Des estimations précises du risque d'événements indésirables liés à l'hyperglycémie chez les patients traités avec des antipsychotiques atypiques ne sont pas disponibles.

Les patients avec un diagnostic établi de diabète sucré qui commencent à prendre des antipsychotiques atypiques, y compris RISPERDAL®, doivent être surveillés régulièrement pour détecter une aggravation du contrôle glycémique. Les patients présentant des facteurs de risque de diabète sucré (p. ex., obésité, antécédents familiaux de diabète) qui commencent un traitement avec des antipsychotiques atypiques, y compris RISPERDAL®, doivent subir des tests de glycémie à jeun au début du traitement et périodiquement pendant le traitement. Tout patient traité avec des antipsychotiques atypiques, y compris RISPERDAL®, doit être surveillé pour des symptômes d'hyperglycémie, y compris la polydipsie, la polyurie, la polyphagie et la faiblesse. Les patients qui développent des symptômes d'hyperglycémie pendant le traitement avec des antipsychotiques atypiques, y compris RISPERDAL®, doivent subir des tests de glycémie à jeun. Dans certains cas, l'hyperglycémie a disparu lorsque l'antipsychotique atypique, y compris RISPERDAL®, a été arrêté ; cependant, certains patients ont nécessité la poursuite du traitement antidiabétique malgré l'arrêt de RISPERDAL®.

Les données regroupées de trois études sur la schizophrénie en double aveugle contrôlées par placebo et de quatre études sur la monothérapie bipolaire en double aveugle contrôlées par placebo sont présentées dans le tableau 2.

Dans des études à plus long terme, contrôlées et non contrôlées, RISPERDAL® a été associé à une variation moyenne de la glycémie de +2,8 mg/dL à la semaine 24 (n=151) et de +4,1 mg/dL à la semaine 48 (n=50).

Données de l'étude contrôlée par placebo de 3 à 6 semaines chez des enfants et des adolescents atteints de schizophrénie (13 à 17 ans), de manie bipolaire (10 à 17 ans) ou de trouble autistique (5 à 17 ans) sont présentés dans le tableau 3.

Dans des études pédiatriques d'extension à plus long terme, non contrôlées et ouvertes, RISPERDAL® a été associé à une variation moyenne de la glycémie à jeun de +5,2 mg/dL à la semaine 24 (n = 119).

Dyslipidémie

Des altérations indésirables des lipides ont été observées chez des patients traités par des antipsychotiques atypiques.

Les données regroupées de 7 études contrôlées par placebo, de 3 à 8 semaines, à doses fixes ou flexibles chez des sujets adultes atteints de schizophrénie ou de manie bipolaire sont présentées dans le tableau 4.

Dans des études à plus long terme, contrôlées et non contrôlées, RISPERDAL® a été associé à une variation moyenne (a) du cholestérol non à jeun de +4,4 mg/dL à la semaine 24 (n = 231) et de +5,5 mg/dL à la semaine 48 ( n=86); et (b) triglycérides non à jeun de +19,9 mg/dL à la semaine 24 (n=52).

Les données regroupées de 3 études à dose fixe contrôlées par placebo, d'une durée de 3 à 6 semaines, chez des enfants et des adolescents atteints de schizophrénie (13 à 17 ans), de manie bipolaire (10 à 17 ans) ou de trouble autistique (5 -17 ans) sont présentés dans le tableau 5.

Dans des études pédiatriques d'extension à plus long terme, non contrôlées et ouvertes, RISPERDAL® a été associé à une variation moyenne (a) du cholestérol à jeun de +2,1 mg/dL à la semaine 24 (n = 114); (b) LDL à jeun de -0,2 mg/dL à la semaine 24 (n = 103) ; (c) HDL à jeun de +0,4 mg/dL à la semaine 24 (n=103) ; et (d) triglycérides à jeun de +6,8 mg/dL à la semaine 24 (n = 120).

Gain de poids

Une prise de poids a été observée avec l'utilisation d'antipsychotiques atypiques. Une surveillance clinique du poids est recommandée.

Données sur les changements moyens du poids corporel et la proportion de sujets répondant à un critère de gain de poids de 7 % ou plus du poids corporel provenant de 7 études contrôlées par placebo, de 3 à 8 semaines, à doses fixes ou flexibles chez des sujets adultes atteints de schizophrénie ou la manie bipolaire sont présentés dans le tableau 6.

Dans des études à plus long terme, contrôlées et non contrôlées, RISPERDAL® a été associé à un changement moyen de poids de +4,3 kg à la semaine 24 (n = 395) et de +5,3 kg à la semaine 48 (n = 203).

Les données sur les variations moyennes du poids corporel et la proportion de sujets répondant au critère de gain de poids ≥ 7 % issues de neuf études à dose fixe contrôlées par placebo, d'une durée de 3 à 8 semaines, chez des enfants et des adolescents atteints de schizophrénie (13-17 ans), la manie bipolaire (10-17 ans), le trouble autistique (5-17 ans) ou d'autres troubles psychiatriques (5-17 ans) sont présentés dans le tableau 7.

Dans des études pédiatriques d'extension à plus long terme, non contrôlées et ouvertes, RISPERDAL® a été associé à une variation moyenne du poids de +5,5 kg à la semaine 24 (n = 748) et de +8,0 kg à la semaine 48 (n = 242).

Dans une étude d'extension à long terme en ouvert chez des patients adolescents atteints de schizophrénie, une prise de poids a été signalée comme un événement indésirable lié au traitement chez 14 % des patients. Chez 103 patients adolescents atteints de schizophrénie, une augmentation moyenne de 9,0 kg a été observée après 8 mois de traitement par RISPERDAL®. La majorité de cette augmentation a été observée au cours des 6 premiers mois. Les centiles moyens au départ et à 8 mois, respectivement, étaient de 56 et 72 pour le poids, 55 et 58 pour la taille, et 51 et 71 pour l'indice de masse corporelle.

Dans des essais ouverts à long terme (études chez des patients atteints de troubles autistiques ou d'autres troubles psychiatriques), une augmentation moyenne de 7,5 kg après 12 mois de traitement par RISPERDAL® a été observée, ce qui était supérieur au gain de poids normal attendu (environ 3 à 3,5 kg par an ajustés en fonction de l'âge, sur la base des données normatives des Centers for Disease Control and Prevention). La majorité de cette augmentation s'est produite au cours des 6 premiers mois d'exposition à RISPERDAL®. Les centiles moyens au départ et à 12 mois, respectivement, étaient de 49 et 60 pour le poids, 48 et 53 pour la taille, et 50 et 62 pour l'indice de masse corporelle.

Dans un essai contrôlé par placebo de 3 semaines chez des enfants et des adolescents atteints d'épisodes maniaques aigus ou mixtes de trouble bipolaire I, les augmentations de poids corporel étaient plus élevées dans les groupes RISPERDAL® que dans le groupe placebo, mais non liées à la dose (1,90 kg chez le groupe RISPERDAL® 0,5-2,5 mg, 1,44 kg dans le groupe RISPERDAL® 3-6 mg et 0,65 kg dans le groupe placebo). Une tendance similaire a été observée dans le changement moyen par rapport au départ de l'indice de masse corporelle.

Lors du traitement de patients pédiatriques avec RISPERDAL® pour toute indication, le gain de poids doit être évalué par rapport à celui attendu avec une croissance normale.

Hyperprolactinémie

Comme avec d'autres médicaments qui antagonisent les récepteurs dopaminergiques D2, RISPERDAL® élève les taux de prolactine et l'élévation persiste pendant l'administration chronique. RISPERDAL® est associé à des niveaux plus élevés d'élévation de la prolactine que les autres agents antipsychotiques.

L'hyperprolactinémie peut supprimer la GnRH hypothalamique, entraînant une réduction de la sécrétion hypophysaire de gonadotrophines. Ceci, à son tour, peut inhiber la fonction de reproduction en altérant la stéroïdogenèse gonadique chez les patients féminins et masculins. Galactorrhée, aménorrhée, gynécomastie et impuissance ont été signalées chez des patients recevant des composés élevant la prolactine. Une hyperprolactinémie de longue date, lorsqu'elle est associée à un hypogonadisme, peut entraîner une diminution de la densité osseuse chez les sujets féminins et masculins.

Des expériences de culture de tissus indiquent qu'environ un tiers des cancers du sein humains sont dépendants de la prolactine in vitro, un facteur d'importance potentielle si la prescription de ces médicaments est envisagée chez une patiente atteinte d'un cancer du sein déjà détecté. Une augmentation des néoplasies de l'hypophyse, de la glande mammaire et des cellules des îlots pancréatiques (adénocarcinomes mammaires, adénomes hypophysaires et pancréatiques) a été observée dans les études de cancérogénicité de la rispéridone menées chez la souris et le rat [voir Toxicologie non clinique ]. Ni les études cliniques ni les études épidémiologiques menées à ce jour n'ont montré d'association entre l'administration chronique de cette classe de médicaments et la tumorigenèse chez l'homme ; les preuves disponibles sont considérées comme trop limitées pour être concluantes à l'heure actuelle.

Hypotension orthostatique

RISPERDAL® peut induire une hypotension orthostatique associée à des étourdissements, une tachycardie et, chez certains patients, une syncope, en particulier pendant la période initiale de titration de la dose, reflétant probablement ses propriétés antagonistes alpha-adrénergiques. Une syncope a été signalée chez 0,2 % (6/2 607) des patients traités par RISPERDAL® dans les études de phase 2 et 3 chez des adultes atteints de schizophrénie. Le risque d'hypotension orthostatique et de syncope peut être minimisé en limitant la dose initiale à 2 mg au total (soit une fois par jour, soit 1 mg deux fois par jour) chez les adultes sains et à 0,5 mg deux fois par jour chez les personnes âgées et les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique [voir DOSAGE ET ADMINISTRATION ]. La surveillance des signes vitaux orthostatiques doit être envisagée chez les patients pour lesquels cela est préoccupant. Une réduction de la dose doit être envisagée en cas d'hypotension. RISPERDAL® doit être utilisé avec une prudence particulière chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire connue (antécédents d'infarctus du myocarde ou d'ischémie, insuffisance cardiaque ou troubles de la conduction), une maladie cérébrovasculaire et des affections qui prédisposeraient les patients à l'hypotension, par exemple déshydratation et hypovolémie. Une hypotension cliniquement significative a été observée lors de l'utilisation concomitante de RISPERDAL® et d'antihypertenseurs.

Leucopénie, neutropénie et agranulocytose

Effet de classe

Dans les essais cliniques et/ou après la commercialisation, des événements de leucopénie/neutropénie ont été signalés temporairement liés aux agents antipsychotiques, y compris RISPERDAL®. Une agranulocytose a également été rapportée.

Les facteurs de risque possibles de leucopénie/neutropénie comprennent une faible numération leucocytaire préexistante et des antécédents de leucopénie/neutropénie d'origine médicamenteuse. Les patients ayant des antécédents de faible leucocytémie cliniquement significatif ou de leucopénie/neutropénie d'origine médicamenteuse doivent faire surveiller fréquemment leur numération globulaire complète (FSC) au cours des premiers mois de traitement et l'arrêt de RISPERDAL® doit être envisagé dès les premiers signes d'une déclin cliniquement significatif des globules blancs en l'absence d'autres facteurs étiologiques.

Les patients présentant une neutropénie cliniquement significative doivent faire l'objet d'une surveillance attentive afin de déceler une fièvre ou d'autres symptômes ou signes d'infection et être traités rapidement si de tels symptômes ou signes apparaissent. Les patients atteints de neutropénie sévère (nombre absolu de neutrophiles

Potentiel de déficience cognitive et motrice

La somnolence était un effet indésirable fréquemment rapporté associé au traitement par RISPERDAL®, en particulier lorsqu'elle était confirmée par un interrogatoire direct des patients. Cet effet indésirable est lié à la dose et, dans une étude utilisant une liste de contrôle pour détecter les événements indésirables, 41 % des patients recevant une dose élevée (RISPERDAL® 16 mg/jour) ont signalé une somnolence contre 16 % des patients sous placebo.

L'interrogation directe est plus sensible pour détecter les événements indésirables que la notification spontanée, par laquelle 8 % des patients sous RISPERDAL® 16 mg/jour et 1 % des patients sous placebo ont signalé la somnolence comme effet indésirable. Étant donné que RISPERDAL® a le potentiel d'altérer le jugement, la réflexion ou les capacités motrices, les patients doivent être avertis de l'utilisation de machines dangereuses, y compris les automobiles, jusqu'à ce qu'ils soient raisonnablement certains que le traitement par RISPERDAL® ne les affecte pas défavorablement.

Saisies

Au cours des tests de précommercialisation chez des patients adultes atteints de schizophrénie, des convulsions sont survenues chez 0,3 % (9/2607) des patients traités par RISPERDAL®, deux en association avec une hyponatrémie. RISPERDAL® doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions.

Dysphagie

La dysmotilité œsophagienne et l'aspiration ont été associées à l'utilisation d'antipsychotiques. La pneumonie par aspiration est une cause fréquente de morbidité et de mortalité chez les patients atteints de démence d'Alzheimer avancée. RISPERDAL® et les autres médicaments antipsychotiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients à risque de pneumonie par aspiration. [voir AVERTISSEMENT ENCADRÉ et Augmentation de la mortalité chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence ]

Priapisme

Des cas de priapisme ont été signalés au cours de la surveillance post-commercialisation. Un priapisme sévère peut nécessiter une intervention chirurgicale.

Régulation de la température corporelle

La perturbation de la régulation de la température corporelle a été attribuée aux agents antipsychotiques. L'hyperthermie et l'hypothermie ont été rapportées en association avec l'utilisation orale de RISPERDAL®. La prudence est recommandée lors de la prescription pour les patients qui seront exposés à des températures extrêmes.

Patients atteints de phénylcétonurie

Informez les patients que les comprimés à désintégration orale RISPERDAL® M-TAB® contiennent de la phénylalanine. La phénylalanine est un composant de l'aspartame. Chaque comprimé à désintégration orale RISPERDAL® M-TAB® de 4 mg contient 0,84 mg de phénylalanine ; chaque comprimé à désintégration orale RISPERDAL® MTAB® de 3 mg contient 0,63 mg de phénylalanine ; chaque comprimé à désintégration orale RISPERDAL® M-TAB® de 2 mg contient 0,42 mg de phénylalanine ; chaque comprimé à désintégration orale RISPERDAL® M-TAB® de 1 mg contient 0,28 mg de phénylalanine ; et chaque comprimé à désintégration orale RISPERDAL® M-TAB® à 0,5 mg contient 0,14 mg de phénylalanine.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Carcinogenèse

Des études de cancérogénicité ont été menées sur des souris Swiss albinos et des rats Wistar. La rispéridone a été administrée dans l'alimentation à des doses de 0,63 mg/kg, 2,5 mg/kg et 10 mg/kg pendant 18 mois à des souris et pendant 25 mois à des rats. Ces doses sont équivalentes à environ 2, 9 et 38 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) pour la schizophrénie de 16 mg/jour sur une base mg/kg ou 0,2, 0,75 et 3 fois la MRHD (souris) ou 0,4, 1,5 et 6 fois la MRHD (rats) sur une base de surface corporelle en mg/m². Une dose maximale tolérée n'a pas été atteinte chez les souris mâles. Il y a eu des augmentations statistiquement significatives des adénomes de l'hypophyse, des adénomes du pancréas endocrinien et des adénocarcinomes de la glande mammaire. Le tableau ci-dessous résume les multiples de la dose humaine en mg/m² (mg/kg) à laquelle ces tumeurs sont apparues.

Il a été démontré que les médicaments antipsychotiques élèvent de manière chronique les taux de prolactine chez les rongeurs. Les taux sériques de prolactine n'ont pas été mesurés au cours des études de cancérogénicité de la rispéridone ; cependant, les mesures au cours des études de toxicité subchronique ont montré que la rispéridone augmentait les taux de prolactine sérique de 5 à 6 fois chez les souris et les rats aux mêmes doses utilisées dans les études de cancérogénicité. Une augmentation des néoplasmes mammaires, hypophysaires et endocriniens du pancréas a été observée chez les rongeurs après l'administration chronique d'autres médicaments antipsychotiques et est considérée comme étant à médiation par la prolactine. La pertinence pour le risque humain des découvertes de tumeurs endocrines médiées par la prolactine chez les rongeurs est inconnue [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ].

Mutagenèse

Aucune preuve de potentiel mutagène ou clastogène pour la rispéridone n'a été trouvée dans le test de mutation du gène d'Ames, le test du lymphome de souris, le test in vitro de réparation de l'ADN des hépatocytes de rat, le test du micronoyau in vivo chez la souris, le test létal récessif lié au sexe chez la drosophile , ou le test d'aberration chromosomique dans des lymphocytes humains ou des cellules ovariennes de hamster chinois.

Altération de la fertilité

Il a été démontré que la rispéridone (0,16 à 5 mg/kg) altérait l'accouplement, mais pas la fertilité, chez des rats Wistar dans trois études de reproduction (deux de segment I et une étude multigénérationnelle) à des doses de 0,1 à 3 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) sur une base de surface corporelle en mg/m². L'effet semble se produire chez les femelles, puisque l'altération du comportement d'accouplement n'a pas été notée dans l'étude du segment I dans laquelle seuls les mâles ont été traités. Dans une étude subchronique chez des chiens Beagle dans laquelle la rispéridone a été administrée par voie orale à des doses de 0,31 à 5 mg/kg, la motilité et la concentration des spermatozoïdes ont diminué à des doses de 0,6 à 10 fois la MRHD sur une base de surface corporelle en mg/m². Des diminutions liées à la dose ont également été notées dans le taux de testostérone sérique aux mêmes doses. La testostérone sérique et les paramètres du sperme se sont partiellement rétablis, mais sont restés diminués après l'arrêt du traitement. Une dose sans effet n'a pu être déterminée ni chez le rat ni chez le chien.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie de grossesse C

Résumé des risques

Des études adéquates et bien contrôlées avec RISPERDAL 1 mg n'ont pas été menées chez la femme enceinte. Les nouveau-nés exposés à des médicaments antipsychotiques (y compris RISPERDAL®) au cours du troisième trimestre de la grossesse sont à risque de symptômes extrapyramidaux et/ou de sevrage après l'accouchement. Il n'y a pas eu d'augmentation de l'incidence des malformations dans les études embryo-fœtales chez le rat et le lapin à 0,4 à 6 fois la MHRD. Une augmentation de la mortalité des petits a été notée à toutes les doses dans les études péripostnatales chez le rat. RISPERDAL® ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Considérations cliniques

Effets indésirables fœtaux/néonatals

Surveiller les nouveau-nés présentant des symptômes extrapyramidaux ou de sevrage. Certains nouveau-nés se rétablissent en quelques heures ou jours sans traitement spécifique ; d'autres peuvent nécessiter une hospitalisation prolongée.

Données

Données humaines

Des cas d'agitation, d'hypertonie, d'hypotonie, de tremblements, de somnolence, de détresse respiratoire et de troubles de l'alimentation ont été rapportés chez des nouveau-nés suite à une exposition in utero à des antipsychotiques au cours du troisième trimestre. Ces complications ont varié en gravité; alors que dans certains cas, les symptômes ont été spontanément résolutifs, dans d'autres cas, les nouveau-nés ont nécessité un soutien en unité de soins intensifs et une hospitalisation prolongée.

Un cas d'agénésie du corps calleux a été signalé chez un nourrisson exposé à la rispéridone in utero. La relation causale avec le traitement par RISPERDAL® est inconnue.

Données animales

Le potentiel tératogène de la rispéridone a été étudié dans trois études de segment II chez des rats Sprague-Dawley et Wistar (0,63-10 mg/kg ou 0,4 à 6 fois la dose maximale recommandée chez l'homme [MRHD] sur la base de la surface corporelle en mg/m²) et dans une étude de segment II chez des lapins néo-zélandais (0,31-5 mg/kg ou 0,4 à 6 fois la MRHD sur une base de surface corporelle en mg/m²). Il n'y a eu aucun effet tératogène chez la progéniture de rats ou de lapins ayant reçu 0,4 à 6 fois la MRHD sur une base de surface corporelle en mg/m². Dans trois études de reproduction chez les rats (deux de segment III et une étude multigénérationnelle), il y a eu une augmentation de la mortalité des petits au cours des 4 premiers jours de lactation à des doses de 0,16 à 5 mg/kg ou 0,1 à 3 fois la MRHD sur un mg/ m² base surface corporelle. On ne sait pas si ces décès étaient dus à un effet direct sur les fœtus ou les petits ou à des effets sur les mères.

Il n'y avait pas de dose sans effet pour l'augmentation de la mortalité des ratons. Dans une étude de segment III, il y a eu une augmentation du nombre de ratons mort-nés à une dose de 2,5 mg/kg ou 1,5 fois la MRHD sur une base de surface corporelle en mg/m². Dans une étude de placement croisé chez des rats Wistar, des effets toxiques sur le fœtus ou les ratons ont été observés, comme en témoignent une diminution du nombre de ratons vivants et une augmentation du nombre de ratons morts à la naissance (jour 0), et une diminution du poids à la naissance chez les chiots de mères traitées avec des médicaments. De plus, il y a eu une augmentation des décès au jour 1 chez les chiots de mères traitées avec de la drogue, que les chiots aient été ou non placés en famille d'accueil. La rispéridone a également semblé altérer le comportement maternel en ce sens que le gain de poids corporel et la survie des ratons (du jour 1 au jour 4 de la lactation) ont été réduits chez les ratons nés pour contrôler mais élevés par des mères traitées avec le médicament. Ces effets ont tous été notés à la dose unique de rispéridone testée, c'est-à-dire 5 mg/kg ou 3 fois la MRHD sur une base de surface corporelle en mg/m².

Le transfert placentaire de la rispéridone se produit chez les ratons.

Travail et accouchement

L'effet de RISPERDAL® sur le travail et l'accouchement chez l'homme est inconnu.

Mères allaitantes

La rispéridone et la 9-hydroxyrispéridone sont présentes dans le lait maternel humain. En raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités par la rispéridone, une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'arrêter le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Utilisation pédiatrique

Indications pédiatriques approuvées

La schizophrénie

L'efficacité et l'innocuité de RISPERDAL® dans le traitement de la schizophrénie ont été démontrées chez 417 adolescents, âgés de 13 à 17 ans, dans deux essais contrôlés à court terme (6 et 8 semaines, respectivement) en double aveugle [voir INDICATIONS ET USAGE , EFFETS INDÉSIRABLES , et Etudes cliniques ]. Des informations supplémentaires sur l'innocuité et l'efficacité ont également été évaluées dans une étude de prolongation ouverte à long terme (6 mois) chez 284 de ces patients adolescents atteints de schizophrénie.

L'innocuité et l'efficacité de RISPERDAL® chez les enfants de moins de 13 ans atteints de schizophrénie n'ont pas été établies.

Trouble bipolaire I

L'efficacité et l'innocuité de RISPERDAL® dans le traitement à court terme des épisodes aigus maniaques ou mixtes associés au trouble bipolaire I chez 169 enfants et adolescents, âgés de 10 à 17 ans, ont été démontrées dans une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, 3 -semaine d'essai [voir INDICATIONS ET USAGE , EFFETS INDÉSIRABLES , et Etudes cliniques ].

L'innocuité et l'efficacité de RISPERDAL® chez les enfants de moins de 10 ans atteints de trouble bipolaire n'ont pas été établies.

Trouble autistique

L'efficacité et l'innocuité de RISPERDAL® dans le traitement de l'irritabilité associée aux troubles autistiques ont été établies dans deux essais de 8 semaines, en double aveugle, contrôlés par placebo chez 156 enfants et adolescents âgés de 5 à 16 ans [voir INDICATIONS ET USAGE , EFFETS INDÉSIRABLES et Etudes cliniques ]. Des informations supplémentaires sur l'innocuité ont également été évaluées dans une étude à long terme chez des patients atteints de troubles autistiques, ou dans des études à court et à long terme chez plus de 1200 patients pédiatriques atteints de troubles psychiatriques autres que les troubles autistiques, la schizophrénie ou la manie bipolaire qui étaient d'un état similaire. âge et poids, et qui ont reçu des doses de RISPERDAL® similaires à celles des patients traités pour une irritabilité associée à un trouble autistique.

Une troisième étude était une étude de 6 semaines, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, à dose fixe pour évaluer l'efficacité et l'innocuité d'une dose de rispéridone inférieure à la dose recommandée chez des sujets âgés de 5 à 17 ans atteints de trouble autistique. et l'irritabilité associée, et les symptômes comportementaux associés. Il y avait deux doses fixes de rispéridone en fonction du poids (dose élevée et faible dose). La dose élevée était de 1,25 mg par jour pour les patients pesant de 20 à 45 kg. La faible dose était de 0,125 mg par jour pour les patients pesant de 20 à 45 kg. L'étude a démontré l'efficacité de la rispéridone à forte dose, mais elle n'a pas démontré l'efficacité de la rispéridone à faible dose.

Effets indésirables chez les patients pédiatriques

Dyskinésie tardive

Dans des essais cliniques menés auprès de 1885 enfants et adolescents traités par RISPERDAL®, 2 (0,1 %) patients ont présenté une dyskinésie tardive, qui s'est résolue à l'arrêt du traitement par RISPERDAL® [voir aussi AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ].

Gain de poids

Une prise de poids a été observée chez des enfants et des adolescents pendant le traitement par RISPERDAL®. Une surveillance clinique du poids est recommandée pendant le traitement.

Les données proviennent d'essais contrôlés par placebo à court terme et d'études non contrôlées à plus long terme chez des patients pédiatriques (âgés de 5 à 17 ans) atteints de schizophrénie, de trouble bipolaire, de trouble autistique ou d'autres troubles psychiatriques. Dans les essais à court terme (3 à 8 semaines), le gain de poids moyen pour les patients traités par RISPERDAL® était de 2 kg, comparativement à 0,6 kg pour les patients traités par placebo. Dans ces essais, environ 33 % des patients du groupe RISPERDAL® ont pris du poids > 7 %, comparativement à 7 % dans le groupe placebo. Dans des études pédiatriques à plus long terme, non contrôlées et ouvertes, le gain de poids moyen était de 5,5 kg à la semaine 24 et de 8 kg à la semaine 48 [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES ].

Somnolence

La somnolence a été fréquemment observée dans les essais cliniques contrôlés par placebo chez des patients pédiatriques atteints de troubles autistiques. La plupart des cas étaient de gravité légère ou modérée. Ces événements étaient le plus souvent d'apparition précoce avec un pic d'incidence survenant au cours des deux premières semaines de traitement, et transitoires avec une durée médiane de 16 jours. La somnolence était l'effet indésirable le plus fréquemment observé dans l'essai clinique sur le trouble bipolaire chez les enfants et les adolescents, ainsi que dans les essais sur la schizophrénie chez les adolescents. Comme cela a été observé dans les essais sur les troubles autistiques, ces effets indésirables étaient le plus souvent d'apparition précoce et de durée transitoire [voir EFFETS INDÉSIRABLES ]. Les patients souffrant de somnolence persistante peuvent bénéficier d'une modification du schéma posologique [voir DOSAGE ET ADMINISTRATION ].

Hyperprolactinémie

Il a été démontré que RISPERDAL® élève les taux de prolactine chez les enfants et les adolescents ainsi que chez les adultes [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ]. Dans des études en double aveugle contrôlées par placebo d'une durée allant jusqu'à 8 semaines chez des enfants et des adolescents (âgés de 5 à 17 ans) atteints de troubles autistiques ou de troubles psychiatriques autres que les troubles autistiques, la schizophrénie ou la manie bipolaire, 49 % des patients ayant reçu RISPERDAL ® avaient des taux de prolactine élevés par rapport à 2 % des patients ayant reçu un placebo. De même, dans des essais contrôlés par placebo menés auprès d'enfants et d'adolescents (âgés de 10 à 17 ans) atteints de trouble bipolaire ou d'adolescents (âgés de 13 à 17 ans) atteints de schizophrénie, 82 à 87 % des patients ayant reçu RISPERDAL® présentaient des taux élevés de prolactine comparativement à 3-7% des patients sous placebo. Les augmentations étaient dose-dépendantes et généralement plus importantes chez les femmes que chez les hommes dans toutes les indications.

Lors d'essais cliniques menés auprès de 1 885 enfants et adolescents, une galactorrhée a été signalée chez 0,8 % des patients traités par RISPERDAL® et une gynécomastie a été signalée chez 2,3 % des patients traités par RISPERDAL®.

Croissance et maturation sexuelle

Les effets à long terme de RISPERDAL® sur la croissance et la maturation sexuelle n'ont pas été entièrement évalués chez les enfants et les adolescents.

Études sur les animaux juvéniles

Des chiens juvéniles ont été traités pendant 40 semaines avec des doses orales de rispéridone de 0,31, 1,25 ou 5 mg/kg/jour. Une diminution de la longueur et de la densité des os a été observée, avec une dose sans effet de 0,31 mg/kg/jour. Cette dose a produit des taux plasmatiques (ASC) de rispéridone plus son métabolite actif palipéridone (9-hydroxy-rispéridone) qui étaient similaires à ceux observés chez les enfants et les adolescents recevant la dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD) de 6 mg/jour. De plus, un retard de la maturation sexuelle a été observé à toutes les doses chez les mâles et les femelles. Les effets ci-dessus ont montré peu ou pas de réversibilité chez les femmes après une période de récupération sans médicament de 12 semaines.

Dans une étude au cours de laquelle des rats juvéniles ont été traités avec de la rispéridone orale du jour 12 au jour 50, une altération réversible des performances dans un test d'apprentissage et de mémoire a été observée, chez les femelles uniquement, avec une dose sans effet de 0,63 mg/kg /journée. Cette dose a produit des taux plasmatiques (ASC) de rispéridone plus palipéridone environ la moitié de ceux observés chez l'homme au MRHD. Aucun autre effet constant sur le développement neurocomportemental ou reproducteur n'a été observé jusqu'à la dose testable la plus élevée (1,25 mg/kg/jour). Cette dose a produit des taux plasmatiques (ASC) de rispéridone plus palipéridone qui étaient environ les deux tiers de ceux observés chez l'homme au MRHD.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques de RISPERDAL® dans le traitement de la schizophrénie n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent ou non différemment des patients plus jeunes. D'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes. En général, une dose initiale plus faible est recommandée pour un patient âgé, reflétant une diminution de la clairance pharmacocinétique chez les personnes âgées, ainsi qu'une fréquence plus élevée de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, et de maladie concomitante ou d'un autre traitement médicamenteux [voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE et DOSAGE ET ADMINISTRATION ]. Alors que les patients âgés présentent une plus grande tendance à l'hypotension orthostatique, son risque chez les personnes âgées peut être minimisé en limitant la dose initiale à 0,5 mg deux fois par jour, suivie d'une titration prudente [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ]. La surveillance des signes vitaux orthostatiques doit être envisagée chez les patients pour lesquels cela est préoccupant.

Ce médicament est en grande partie excrété par les reins et le risque de réactions toxiques à ce médicament peut être plus élevé chez les patients dont la fonction rénale est altérée. Étant donné que les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une fonction rénale diminuée, des précautions doivent être prises lors du choix de la dose et il peut être utile de surveiller la fonction rénale [voir DOSAGE ET ADMINISTRATION ].

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère (Clcr 59 à 15 mL/min), la clairance de la somme de la rispéridone et de son métabolite actif a diminué de 60 % par rapport aux jeunes sujets sains. Les doses de RISPERDAL® doivent être réduites chez les patients atteints d'insuffisance rénale [voir DOSAGE ET ADMINISTRATION ].

Insuffisance hépatique

Alors que la pharmacocinétique de la rispéridone chez les sujets atteints d'une maladie hépatique était comparable à celle des jeunes sujets sains, la fraction libre moyenne de la rispéridone dans le plasma a augmenté d'environ 35 % en raison de la diminution de la concentration d'albumine et d'α1-glycoprotéine acide. Les doses de RISPERDAL® doivent être réduites chez les patients atteints d'une maladie du foie [voir DOSAGE ET ADMINISTRATION ].

Patients atteints de la maladie de Parkinson ou de la démence à corps de Lewy

Les patients atteints de la maladie de Parkinson ou de démence à corps de Lewy peuvent présenter une sensibilité accrue à RISPERDAL®. Les manifestations peuvent inclure confusion, obnubilation, instabilité posturale avec chutes fréquentes, symptômes extrapyramidaux et caractéristiques cliniques compatibles avec le syndrome malin des neuroleptiques.

SURDOSAGE

Expérience humaine

L'expérience de précommercialisation comprenait huit rapports de surdosage aigu de RISPERDAL® avec des doses estimées allant de 20 à 300 mg et aucun décès. En général, les signes et symptômes rapportés étaient ceux résultant d'une exagération des effets pharmacologiques connus du médicament, c'est-à-dire somnolence et sédation, tachycardie et hypotension, et symptômes extrapyramidaux. Un cas, impliquant un surdosage estimé à 240 mg, a été associé à une hyponatrémie, une hypokaliémie, un allongement de l'intervalle QT et un élargissement du QRS. Un autre cas, impliquant une surdose estimée à 36 mg, a été associé à une crise.

L'expérience post-commercialisation comprend des rapports de surdosage aigu de RISPERDAL®, avec des doses estimées allant jusqu'à 360 mg. En général, les signes et symptômes les plus fréquemment rapportés sont ceux résultant d'une exagération des effets pharmacologiques connus du médicament, c'est-à-dire somnolence, sédation, tachycardie, hypotension et symptômes extrapyramidaux. D'autres effets indésirables signalés depuis l'introduction sur le marché liés au surdosage de RISPERDAL® comprennent un intervalle QT prolongé et des convulsions. Des torsades de pointes ont été rapportées en association avec un surdosage combiné de RISPERDAL® et de paroxétine.

Gestion du surdosage

Pour obtenir les informations les plus récentes sur la gestion du surdosage de RISPERDAL®, contactez un centre antipoison certifié (1-800-222-1222 ou www.poison.org). Fournir des soins de soutien, y compris une surveillance et un suivi médicaux étroits. Le traitement doit consister en des mesures générales employées dans la gestion d'un surdosage avec n'importe quel médicament. Envisagez la possibilité d'un surdosage de plusieurs médicaments. Assurer une ventilation adéquate, l'oxygénation et la ventilation. Surveiller le rythme cardiaque et les signes vitaux. Utiliser des mesures de soutien et symptomatiques. Il n'existe pas d'antidote spécifique au RISPERDAL®.

CONTRE-INDICATIONS

RISPERDAL® est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à la rispéridone ou à la palipéridone, ou à l'un des excipients de la formulation de RISPERDAL®. Des réactions d'hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques et des œdèmes de Quincke, ont été rapportées chez des patients traités par la rispéridone et chez des patients traités par la palipéridone. La palipéridone est un métabolite de la rispéridone.

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action de RISPERDAL®, dans la schizophrénie, est inconnu. Cependant, il a été proposé que l'activité thérapeutique du médicament dans la schizophrénie pourrait être médiée par une combinaison d'antagonisme des récepteurs de la dopamine de type 2 (D2) et de la sérotonine de type 2 (5HT2). L'effet clinique de RISPERDAL® résulte des concentrations combinées de rispéridone et de son principal métabolite, la 9-hydroxyrispéridone [voir Mécanisme d'action ]. Antagonisme au niveau des récepteurs autres que D2 et 5HT2 [voir Pharmacocinétique ] peuvent expliquer certains des autres effets de RISPERDAL®.

Pharmacodynamie

RISPERDAL® est un antagoniste monoaminergique sélectif de haute affinité (Ki de 0,12 à 7,3 nM) pour les récepteurs sérotoninergiques de type 2 (5HT2), dopaminergiques de type 2 (D2), α1 et α2 adrénergiques et histaminergiques H1. RISPERDAL® agit comme un antagoniste sur d'autres récepteurs, mais avec une puissance moindre. RISPERDAL® a une affinité faible à modérée (Ki de 47 à 253 nM) pour les récepteurs de la sérotonine 5HT1C, 5HT1D et 5HT1A, une faible affinité (Ki de 620 à 800 nM) pour le site sigma sensible à la dopamine D1 et à l'halopéridol, et aucune affinité (lorsqu'il est testé à des concentrations > 10-5 M) pour les récepteurs cholinergiques muscariniques ou β1 et β2 adrénergiques.

Pharmacocinétique

Absorption

La rispéridone est bien absorbée. La biodisponibilité orale absolue de la rispéridone est de 70 % (CV = 25 %). La biodisponibilité orale relative de la rispéridone sous forme de comprimé est de 94 % (CV = 10 %) par rapport à une solution.

Des études pharmacocinétiques ont montré que les comprimés à dissolution orale RISPERDAL® M-TAB® et la solution orale RISPERDAL® sont bioéquivalents aux comprimés RISPERDAL®.

Les concentrations plasmatiques de la rispéridone, de son principal métabolite, la 9-hydroxyrispéridone, et de la rispéridone plus 9-hydroxyrispéridone sont proportionnelles à la dose sur l'intervalle posologique de 1 à 16 mg par jour (0,5 à 8 mg deux fois par jour). Suite à l'administration orale de la solution ou du comprimé, les concentrations plasmatiques maximales moyennes de rispéridone sont survenues après environ 1 heure. Les concentrations maximales de 9-hydroxyrispéridone se sont produites à environ 3 heures chez les métaboliseurs rapides et à 17 heures chez les métaboliseurs lents. Les concentrations à l'état d'équilibre de la rispéridone sont atteintes en 1 jour chez les métaboliseurs rapides et devraient atteindre l'état d'équilibre en environ 5 jours chez les métaboliseurs lents. Les concentrations à l'état d'équilibre de la 9-hydroxyrispéridone sont atteintes en 5 à 6 jours (mesurées chez les métaboliseurs rapides).

Effet alimentaire

La nourriture n'affecte ni la vitesse ni le degré d'absorption de la rispéridone. Ainsi, RISPERDAL® peut être administré avec ou sans repas.

Distribution

La rispéridone est rapidement distribuée. Le volume de distribution est de 1 à 2 L/kg. Dans le plasma, la rispéridone est liée à l'albumine et à la glycoprotéine α1-acide. La liaison aux protéines plasmatiques de la rispéridone est de 90 % et celle de son principal métabolite, la 9-hydroxyrispéridone, est de 77 %. Ni la rispéridone ni la 9-hydroxyrispéridone ne se déplacent des sites de liaison plasmatiques. Des concentrations thérapeutiques élevées de sulfaméthazine (100 mcg/mL), de warfarine (10 mcg/mL) et de carbamazépine (10 mcg/mL) n'ont provoqué qu'une légère augmentation de la fraction libre de la rispéridone à 10 ng/mL et de la 9-hydroxyrispéridone à 50 ng /mL, changements de signification clinique inconnue.

Métabolisme

La rispéridone est largement métabolisée dans le foie. La principale voie métabolique est l'hydroxylation de la rispéridone en 9-hydroxyrispéridone par l'enzyme CYP 2D6. Une voie métabolique mineure est la N-désalkylation. Le principal métabolite, la 9-hydroxyrispéridone, a une activité pharmacologique similaire à celle de la rispéridone. Par conséquent, l'effet clinique du médicament résulte des concentrations combinées de rispéridone plus 9-hydroxyrispéridone.

Le CYP 2D6, également appelé débrisoquin hydroxylase, est l'enzyme responsable du métabolisme de nombreux neuroleptiques, antidépresseurs, antiarythmiques et autres médicaments. Le CYP 2D6 est sujet à un polymorphisme génétique (environ 6 % à 8 % des Caucasiens, et un très faible pourcentage d'Asiatiques, ont peu ou pas d'activité et sont des "métaboliseurs lents") et à une inhibition par une variété de substrats et certains non-substrats , notamment la quinidine. Les métaboliseurs extensifs du CYP 2D6 convertissent rapidement la rispéridone en 9-hydroxyrispéridone, tandis que les métaboliseurs lents du CYP 2D6 la convertissent beaucoup plus lentement. Bien que les métaboliseurs rapides aient des concentrations de rispéridone plus faibles et de 9-hydroxyrispéridone plus élevées que les métaboliseurs lents, la pharmacocinétique de la rispéridone et de la 9-hydroxyrispéridone combinées, après des doses uniques et multiples, est similaire chez les métaboliseurs rapides et lents.

La rispéridone pourrait être sujette à deux types d'interactions médicamenteuses. Premièrement, les inhibiteurs du CYP 2D6 interfèrent avec la conversion de la rispéridone en 9-hydroxyrispéridone [voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ]. Cela se produit avec la quinidine, donnant à pratiquement tous les receveurs un profil pharmacocinétique de la rispéridone typique des métaboliseurs lents. Les bénéfices thérapeutiques et les effets indésirables de la rispéridone chez les patients recevant de la quinidine n'ont pas été évalués, mais les observations chez un nombre modeste (n≅70) de métaboliseurs lents recevant RISPERDAL® ne suggèrent pas de différences importantes entre les métaboliseurs lents et rapides. Deuxièmement, la co-administration d'inducteurs enzymatiques connus (par exemple, carbamazépine, phénytoïne, rifampicine et phénobarbital) avec RISPERDAL® peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques combinées de rispéridone et de 9-hydroxyrispéridone [voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ]. Il serait également possible que la rispéridone interfère avec le métabolisme d'autres médicaments métabolisés par le CYP 2D6. La liaison relativement faible de la rispéridone à l'enzyme suggère que cela est peu probable [voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ].

Des études in vitro indiquent que la rispéridone est un inhibiteur relativement faible du CYP 2D6. Par conséquent, on ne s'attend pas à ce que RISPERDAL® inhibe sensiblement la clairance des médicaments qui sont métabolisés par cette voie enzymatique. Dans les études d'interactions médicamenteuses, RISPERDAL® n'a pas significativement affecté la pharmacocinétique du donépézil et de la galantamine, qui sont métabolisés par le CYP 2D6.

Des études in vitro ont démontré que les médicaments métabolisés par d'autres isoenzymes CYP, y compris 1A1, 1A2, 2C9, 2C19 et 3A4, ne sont que de faibles inhibiteurs du métabolisme de la rispéridone.

Excrétion

La rispéridone et ses métabolites sont éliminés par voie urinaire et, dans une bien moindre mesure, par voie fécale. Comme l'illustre une étude du bilan massique d'une dose orale unique de 1 mg de 14C-rispéridone administrée sous forme de solution à trois volontaires sains de sexe masculin, la récupération totale de la radioactivité à 1 semaine était de 84 %, dont 70 % dans l'urine et 14 % dans les fèces. .

La demi-vie apparente de la rispéridone était de 3 heures (CV = 30 %) chez les métaboliseurs rapides et de 20 heures (CV = 40 %) chez les métaboliseurs lents. La demi-vie apparente de la 9-hydroxyrispéridone était d'environ 21 heures (CV = 20 %) chez les métaboliseurs rapides et de 30 heures (CV = 25 %) chez les métaboliseurs lents. La pharmacocinétique de la rispéridone et de la 9-hydroxyrispéridone combinées, après des doses uniques et multiples, était similaire chez les métaboliseurs rapides et lents, avec une demi-vie d'élimination moyenne globale d'environ 20 heures.

Études sur les interactions médicament-médicament

[Voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ].

Populations spécifiques

Insuffisance rénale et hépatique

[Voir Utilisation dans des populations spécifiques ].

Âgé

Chez les sujets âgés en bonne santé, la clairance rénale de la rispéridone et de la 9-hydroxyrispéridone a diminué et les demi-vies d'élimination ont été prolongées par rapport aux jeunes sujets en bonne santé. La posologie doit être modifiée en conséquence chez les patients âgés [voir Utilisation dans des populations spécifiques ].

Pédiatrique

La pharmacocinétique de la rispéridone et de la 9-hydroxyrispéridone chez les enfants était similaire à celle des adultes après correction de la différence de poids corporel.

Effets de race et de sexe

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été menée pour étudier les effets de la race et du sexe, mais une analyse pharmacocinétique de population n'a pas identifié de différences importantes dans la disposition de la rispéridone en raison du sexe (corrigé ou non du poids corporel) ou de la race.

Toxicologie animale

Des chiens juvéniles ont été traités pendant 40 semaines avec des doses orales de rispéridone de 0,31, 1,25 ou 5 mg/kg/jour. Une diminution de la longueur et de la densité des os a été observée avec une dose sans effet de 0,31 mg/kg/jour. Cette dose a produit des taux plasmatiques d'ASC de la rispéridone et de son métabolite actif, la palipéridone (9-hydroxy-rispéridone), similaires à ceux observés chez les enfants et les adolescents recevant la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 6 mg/jour. De plus, un retard de la maturation sexuelle a été observé à toutes les doses chez les mâles et les femelles. Les effets ci-dessus ont montré peu ou pas de réversibilité chez les femmes après une période de récupération sans médicament de 12 semaines.

Dans une étude au cours de laquelle des rats juvéniles ont été traités avec de la rispéridone orale du jour 12 au jour 50, une altération réversible des performances dans un test d'apprentissage et de mémoire a été observée chez les femelles uniquement avec une dose sans effet de 0,63 mg/kg/jour . Cette dose a produit des taux plasmatiques d'ASC de rispéridone plus palipéridone environ la moitié de ceux observés chez l'homme au MRHD. Aucun autre effet constant sur le développement neurocomportemental ou reproducteur n'a été observé jusqu'à la dose testable la plus élevée de 1,25 mg/kg/jour. Cette dose a produit des taux plasmatiques d'ASC de rispéridone plus palipéridone qui étaient environ les deux tiers de ceux observés chez l'homme au MRHD.

Etudes cliniques

La schizophrénie

Adultes

Efficacité à court terme

L'efficacité de RISPERDAL® dans le traitement de la schizophrénie a été établie dans quatre essais contrôlés à court terme (de 4 à 8 semaines) chez des patients psychotiques hospitalisés qui répondaient aux critères du DSM-III-R pour la schizophrénie.

Plusieurs instruments ont été utilisés pour évaluer les signes et symptômes psychiatriques dans ces études, parmi lesquels la Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), un inventaire multi-items de la psychopathologie générale traditionnellement utilisé pour évaluer les effets du traitement médicamenteux dans la schizophrénie. Le groupe de psychose BPRS (désorganisation conceptuelle, comportement hallucinatoire, méfiance et contenu de pensée inhabituel) est considéré comme un sous-ensemble particulièrement utile pour évaluer les patients schizophrènes psychotiques actifs. Une deuxième évaluation traditionnelle, l'impression clinique globale (CGI), reflète l'impression d'un observateur qualifié, parfaitement familiarisé avec les manifestations de la schizophrénie, sur l'état clinique global du patient. De plus, l'échelle des syndromes positifs et négatifs (PANSS) et l'échelle d'évaluation des symptômes négatifs (SANS) ont été utilisées.

Les résultats des essais suivent :

Dans un essai contrôlé par placebo de 6 semaines (n = 160) impliquant la titration de RISPERDAL® à des doses allant jusqu'à 10 mg/jour (schéma biquotidien), RISPERDAL® était généralement supérieur au placebo sur le score total BPRS, sur le Groupe de psychose BPRS, et légèrement supérieur au placebo sur le SANS.

Dans un essai contrôlé par placebo de 8 semaines (n = 513) portant sur 4 doses fixes de RISPERDAL® (2 mg/jour, 6 mg/jour, 10 mg/jour et 16 mg/jour, à prendre deux fois par jour ), les 4 groupes RISPERDAL® étaient généralement supérieurs au placebo sur le score total BPRS, le groupe de psychose BPRS et le score de gravité CGI ; les 3 groupes de dose de RISPERDAL® les plus élevés étaient généralement supérieurs au placebo sur la sous-échelle négative du PANSS. Les réponses positives les plus constantes sur toutes les mesures ont été observées pour le groupe de dose de 6 mg, et il n'y avait aucune suggestion de bénéfice accru de doses plus importantes.

Dans un essai de comparaison de doses de 8 semaines (n=1356) portant sur 5 doses fixes de RISPERDAL® (1 mg/jour, 4 mg/jour, 8 mg/jour, 12 mg/jour et 16 mg/jour, sur un schéma biquotidien), les quatre groupes de dose de RISPERDAL® les plus élevés étaient généralement supérieurs au groupe de dose de RISPERDAL® de 1 mg sur le score total BPRS, le groupe de psychose BPRS et le score de gravité CGI. Aucun des groupes de dose n'était supérieur au groupe de 1 mg sur la sous-échelle négative du PANSS. Les réponses positives les plus constantes ont été observées pour le groupe recevant la dose de 4 mg.

Dans un essai de comparaison de dose contrôlée par placebo de 4 semaines (n = 246) impliquant 2 doses fixes de RISPERDAL® (4 et 8 mg/jour selon un schéma une fois par jour), les deux groupes de dose de RISPERDAL® étaient généralement supérieurs au placebo sur plusieurs mesures PANSS, y compris une mesure de réponse (> 20 % de réduction du score total PANSS), le score total PANSS et le groupe de psychose BPRS (dérivé du PANSS). Les résultats étaient généralement plus forts pour le groupe de dose de 8 mg que pour le groupe de dose de 4 mg.

Efficacité à long terme

Dans un essai à plus long terme, 365 patients externes adultes répondant principalement aux critères du DSM-IV pour la schizophrénie et qui étaient cliniquement stables depuis au moins 4 semaines sous un médicament antipsychotique ont été randomisés pour recevoir RISPERDAL® (2-8 mg/jour) ou un médicament actif comparateur, pour 1 à 2 ans d'observation en rechute. Les patients recevant RISPERDAL® ont connu un délai de rechute significativement plus long au cours de cette période par rapport à ceux recevant le comparateur actif.

Pédiatrie

L'efficacité de RISPERDAL® dans le traitement de la schizophrénie chez les adolescents âgés de 13 à 17 ans a été démontrée dans deux essais contrôlés à court terme (6 et 8 semaines) en double aveugle. Tous les patients répondaient aux critères diagnostiques du DSM-IV pour la schizophrénie et connaissaient un épisode aigu au moment de l'inscription. Dans le premier essai (étude #1), les patients ont été randomisés dans l'un des trois groupes de traitement : RISPERDAL® 1-3 mg/jour (n = 55, dose modale moyenne = 2,6 mg), RISPERDAL® 4-6 mg/jour ( n = 51, dose modale moyenne = 5,3 mg), ou placebo (n = 54). Dans le deuxième essai (étude n° 2), les patients ont été randomisés pour recevoir soit RISPERDAL® 0,15-0,6 mg/jour (n = 132, dose modale moyenne = 0,5 mg) soit RISPERDAL® 1,5–6 mg/jour (n = 125, dose moyenne dose modale = 4 mg). Dans tous les cas, le médicament à l'étude a été initié à 0,5 mg/jour (à l'exception du groupe 0,15-0,6 mg/jour dans l'étude n° 2, où la dose initiale était de 0,05 mg/jour) et titré à la plage posologique cible d'environ Jour 7. Par la suite, la posologie a été augmentée jusqu'à la dose maximale tolérée dans la plage de doses cibles au jour 14. La principale variable d'efficacité dans toutes les études était la variation moyenne par rapport à la ligne de base du score PANSS total.

Les résultats des études ont démontré l'efficacité de RISPERDAL® dans tous les groupes de doses de 1 à 6 mg/jour par rapport au placebo, telle que mesurée par une réduction significative du score PANSS total. L'efficacité sur le paramètre principal dans le groupe 1-3 mg/jour était comparable à celle du groupe 4-6 mg/jour dans l'étude n°1, et similaire à l'efficacité démontrée dans le groupe 1,5–6 mg/jour dans l'étude n°2 . Dans l'étude #2, l'efficacité dans le groupe 1,5-6 mg/jour était statistiquement significativement supérieure à celle du groupe 0,15-0,6 mg/jour. Des doses supérieures à 3 mg/jour n'ont révélé aucune tendance vers une plus grande efficacité.

Manie bipolaire - Monothérapie

Adultes

L'efficacité de RISPERDAL® dans le traitement des épisodes maniaques ou mixtes aigus a été établie dans deux essais contrôlés par placebo à court terme (3 semaines) chez des patients qui répondaient aux critères du DSM-IV pour le trouble bipolaire I avec épisodes maniaques ou mixtes. Ces essais incluaient des patients avec ou sans caractéristiques psychotiques.

Le principal instrument d'évaluation utilisé pour évaluer les symptômes maniaques dans ces essais était l'échelle d'évaluation de la manie de Young (YMRS), une échelle de 11 éléments cotée par un clinicien traditionnellement utilisée pour évaluer le degré de symptomatologie maniaque (irritabilité, comportement perturbateur/agressif, sommeil, élévation humeur, discours, activité accrue, intérêt sexuel, trouble du langage/de la pensée, contenu de la pensée, apparence et perspicacité) dans une plage de 0 (pas de caractéristiques maniaques) à 60 (score maximum). Le critère de jugement principal de ces essais était le changement par rapport au départ du score total YMRS. Les résultats des essais suivent :

Dans un essai contrôlé par placebo de 3 semaines (n = 246), limité aux patients présentant des épisodes maniaques, qui impliquait une gamme de doses de RISPERDAL® 1-6 mg/jour, une fois par jour, commençant à 3 mg/jour (dose modale moyenne était de 4,1 mg/jour), RISPERDAL® était supérieur au placebo dans la réduction du score total YMRS.

Dans un autre essai contrôlé par placebo de 3 semaines (n = 286), qui impliquait une gamme de doses de 1 à 6 mg/jour, une fois par jour, commençant à 3 mg/jour (la dose modale moyenne était de 5,6 mg/jour), RISPERDAL® était supérieur au placebo dans la réduction du score total YMRS.

Pédiatrie

L'efficacité de RISPERDAL® dans le traitement de la manie chez les enfants ou les adolescents atteints de trouble bipolaire I a été démontrée dans un essai multicentrique de 3 semaines, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, incluant des patients âgés de 10 à 17 ans qui étaient éprouver un épisode maniaque ou mixte de trouble bipolaire I. Les patients ont été randomisés dans l'un des trois groupes de traitement : RISPERDAL® 0,5-2,5 mg/jour (n = 50, dose modale moyenne = 1,9 mg), RISPERDAL® 3-6 mg/jour (n = 61, dose modale moyenne = 4,7 mg ), ou un placebo (n = 58). Dans tous les cas, le médicament à l'étude a été initié à 0,5 mg/jour et ajusté à la plage posologique cible au jour 7, avec des augmentations supplémentaires de la posologie jusqu'à la dose maximale tolérée dans la plage de doses ciblées au jour 10. L'instrument d'évaluation principal utilisé pour évaluer l'efficacité dans cette étude était la variation moyenne par rapport au départ du score YMRS total.

Les résultats de cette étude ont démontré l'efficacité de RISPERDAL® dans les deux groupes de dose par rapport au placebo, telle que mesurée par une réduction significative du score YMRS total. L'efficacité sur le paramètre principal dans le groupe recevant la dose de 3 à 6 mg/jour était comparable à celle du groupe recevant la dose de 0,5 à 2,5 mg/jour. Des doses supérieures à 2,5 mg/jour n'ont révélé aucune tendance vers une plus grande efficacité.

Manie bipolaire - Thérapie d'appoint au lithium ou au valproate

L'efficacité de RISPERDAL® en association avec du lithium ou du valproate dans le traitement des épisodes maniaques aigus ou mixtes a été établie dans un essai contrôlé chez des patients adultes qui répondaient aux critères du DSM-IV pour le trouble bipolaire I. Cet essai incluait des patients avec ou sans caractéristiques psychotiques et avec ou sans cycle rapide.

Dans cet essai d'association contrôlé par placebo de 3 semaines, 148 patients hospitalisés ou ambulatoires sous traitement au lithium ou au valproate présentant des symptômes maniaques ou mixtes insuffisamment contrôlés ont été randomisés pour recevoir RISPERDAL®, un placebo ou un comparateur actif, en association avec leur traitement initial. RISPERDAL®, dans un intervalle posologique de 1 à 6 mg/jour, une fois par jour, à partir de 2 mg/jour (dose modale moyenne de 3,8 mg/jour), associé au lithium ou au valproate (dans un intervalle thérapeutique de 0,6 mEq/L à 1,4 mEq/L ou 50 mcg/mL à 120 mcg/mL, respectivement) était supérieur au lithium ou au valproate seul dans la réduction du score total YMRS.

Dans un deuxième essai d'association contrôlé par placebo de 3 semaines, 142 patients hospitalisés ou ambulatoires sous traitement au lithium, au valproate ou à la carbamazépine présentant des symptômes maniaques ou mixtes insuffisamment contrôlés ont été randomisés pour recevoir RISPERDAL® ou un placebo, en association avec leur traitement initial. RISPERDAL®, dans un intervalle posologique de 1 à 6 mg/jour, une fois par jour, à partir de 2 mg/jour (dose modale moyenne de 3,7 mg/jour), associé au lithium, au valproate ou à la carbamazépine (dans des intervalles thérapeutiques de 0,6 mEq /L à 1,4 mEq/L pour le lithium, 50 mcg/mL à 125 mcg/mL pour le valproate ou 4-12 mcg/mL pour la carbamazépine, respectivement) n'était pas supérieur au lithium, au valproate ou à la carbamazépine seuls dans la réduction de l'YMRS score total. Une explication possible de l'échec de cet essai était l'induction de la clairance de la rispéridone et de la 9-hydroxyrispéridone par la carbamazépine, conduisant à des niveaux sous-thérapeutiques de rispéridone et de 9-hydroxyrispéridone.

Irritabilité associée au trouble autistique

Efficacité à court terme

L'efficacité de RISPERDAL® dans le traitement de l'irritabilité associée au trouble autistique a été établie dans deux essais contrôlés par placebo de 8 semaines chez des enfants et des adolescents (âgés de 5 à 16 ans) qui répondaient aux critères du DSM-IV pour le trouble autistique. Plus de 90 % de ces sujets avaient moins de 12 ans et la plupart pesaient plus de 20 kg (16-104,3 kg).

L'efficacité a été évaluée à l'aide de deux échelles d'évaluation : l'échelle Aberrant Behavior Checklist (ABC) et l'échelle Clinical Global Impression - Change (CGI-C). Le critère de jugement principal dans les deux essais était le changement entre le départ et le critère d'évaluation dans la sous-échelle d'irritabilité de l'ABC (ABC-I). La sous-échelle ABC-I mesurait les symptômes émotionnels et comportementaux de l'autisme, y compris l'agressivité envers les autres, l'automutilation délibérée, les crises de colère et les changements d'humeur rapides. La cote CGI-C au point final était une mesure de résultat co-principale dans l'une des études.

Les résultats de ces essais sont les suivants :

Dans l'un des essais contrôlés par placebo de 8 semaines, des enfants et des adolescents atteints de troubles autistiques (n = 101), âgés de 5 à 16 ans, ont reçu deux doses quotidiennes de placebo ou de RISPERDAL® 0,5-3,5 mg/jour sur un poids- base ajustée. RISPERDAL®, à partir de 0,25 mg/jour ou 0,5 mg/jour selon le poids initial (

Dans l'autre essai contrôlé par placebo de 8 semaines chez des enfants atteints de trouble autistique (n = 55), âgés de 5 à 12 ans, RISPERDAL® 0,02 à 0,06 mg/kg/jour administré une ou deux fois par jour, à partir de 0,01 mg/kg /jour et titré en fonction de la réponse clinique (dose modale moyenne de 0,05 mg/kg/jour, équivalente à 1,4 mg/jour), a amélioré significativement les scores sur la sous-échelle ABC-I par rapport au placebo.

Un troisième essai était une étude de 6 semaines, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, à dose fixe pour évaluer l'efficacité et l'innocuité d'une dose de rispéridone inférieure à la dose recommandée chez des sujets (N = 96) âgés de 5 à 17 ans d'âge avec un trouble autistique (défini par les critères du DSM-IV) et une irritabilité associée et des symptômes comportementaux associés. Environ 77 % des patients étaient âgés de moins de 12 ans (âge moyen = 9 ans) et 88 % étaient des hommes. La plupart des patients (73 %) pesaient moins de 45 kg (poids moyen = 40 kg). Environ 90 % des patients étaient naïfs d'antipsychotiques avant d'entrer dans l'étude.

Il y avait deux doses fixes de rispéridone en fonction du poids (dose élevée et faible dose). La dose élevée était de 1,25 mg par jour pour les patients pesant de 20 à 45 kg. La faible dose était de 0,125 mg par jour pour les patients pesant de 20 à 45 kg. La dose était administrée une fois par jour le matin ou le soir en cas de sédation.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la variation moyenne du score ABC-I (Aberrant Behavior Checklist - Irritability subscale) entre le départ et la fin de la semaine 6. L'étude a démontré l'efficacité de la rispéridone à forte dose, mesurée par la variation moyenne de l'ABC -Je marque. Il n'a pas démontré d'efficacité pour la rispéridone à faible dose. Les scores ABC-I initiaux moyens étaient de 29 dans le groupe placebo (n = 35), de 27 dans le groupe rispéridone à faible dose (n = 30) et de 28 dans le groupe rispéridone à forte dose (n = 31). Les variations moyennes des scores ABC-I étaient de -3,5, -7,4 et -12,4 dans le groupe placebo, à faible dose et à forte dose, respectivement. Les résultats dans le groupe à forte dose étaient statistiquement significatifs (p

Efficacité à long terme

Après l'achèvement de la première étude en double aveugle de 8 semaines, 63 patients sont entrés dans une extension d'étude en ouvert où ils ont été traités par RISPERDAL® pendant 4 ou 6 mois (selon qu'ils ont reçu RISPERDAL® ou un placebo dans l'étude en double aveugle ). Au cours de cette période de traitement en ouvert, les patients ont été maintenus à une dose modale moyenne de RISPERDAL® de 1,8 à 2,1 mg/jour (équivalent à 0,05 à 0,07 mg/kg/jour).

Les patients qui ont maintenu leur réponse positive à RISPERDAL® (la réponse a été définie comme une amélioration ≥ 25 % sur la sous-échelle ABC-I et une évaluation CGI-C de « très améliorée » ou « très améliorée ») pendant les 4 à 6 mois phase de traitement de l'étiquette pendant environ 140 jours, en moyenne, ont été randomisés pour recevoir RISPERDAL® ou un placebo au cours d'une étude de sevrage à double insu de 8 semaines (n = 39 des 63 patients). Une analyse intermédiaire pré-planifiée des données des patients ayant terminé l'étude de sevrage (n = 32), entreprise par un comité indépendant de surveillance de la sécurité des données, a démontré un taux de rechute significativement plus faible dans le groupe RISPERDAL® par rapport au groupe placebo. Sur la base des résultats de l'analyse intermédiaire, l'étude a été interrompue en raison de la démonstration d'un effet statistiquement significatif sur la prévention des rechutes. La rechute a été définie comme une aggravation ≥ 25 % sur l'évaluation la plus récente de la sous-échelle ABC-I (par rapport à la ligne de base de la phase de sevrage randomisée).

INFORMATIONS PATIENTS

Il est conseillé aux médecins de discuter des problèmes suivants avec les patients pour lesquels ils prescrivent RISPERDAL® et leurs soignants :

Hypotension orthostatique

Informez les patients et les soignants du risque d'hypotension orthostatique, en particulier pendant la période de titration de la dose initiale [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ].

Interférence avec les performances cognitives et motrices

Informez les patients et les soignants que RISPERDAL® a le potentiel d'altérer le jugement, la pensée ou les habiletés motrices. Conseillez la prudence sur l'utilisation de machines dangereuses, y compris les automobiles, jusqu'à ce que les patients soient raisonnablement certains que le traitement par RISPERDAL® ne les affecte pas négativement [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ].

Grossesse

Conseillez aux patients et aux soignants d'informer leur médecin si la patiente devient enceinte ou a l'intention de devenir enceinte pendant le traitement [voir Utilisation dans des populations spécifiques ].

Allaitement

Informer les patients et les soignants que la rispéridone et son métabolite actif sont présents dans le lait maternel humain ; il existe un risque d'effets indésirables graves de RISPERDAL® chez les nourrissons. Aviser les patients que la décision d'interrompre l'allaitement ou d'arrêter le RISPERDAL® doit tenir compte de l'importance du médicament pour le patient [voir Utilisation dans des populations spécifiques ].

Médicament concomitant

Conseillez aux patients et aux soignants d'informer leur médecin si le patient prend ou envisage de prendre des médicaments sur ordonnance ou en vente libre, car il existe un risque d'interactions [voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ].

De l'alcool

Conseillez aux patients d'éviter l'alcool pendant la prise de RISPERDAL® [voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ].

Phénylcétonuriques

Informez les patients atteints de phénylcétonurie et les soignants que les comprimés à désintégration orale RISPERDAL® M-TAB® contiennent de la phénylalanine. La phénylalanine est un composant de l'aspartame. Chaque comprimé à désintégration orale RISPERDAL® M-TAB® de 4 mg contient 0,84 mg de phénylalanine ; chaque comprimé à désintégration orale RISPERDAL® M-TAB® de 3 mg contient 0,63 mg de phénylalanine ; chaque comprimé à désintégration orale RISPERDAL® M-TAB® de 2 mg contient 0,42 mg de phénylalanine ; chaque comprimé à désintégration orale RISPERDAL® M-TAB® de 1 mg contient 0,28 mg de phénylalanine ; et chaque comprimé à désintégration orale RISPERDAL® M-TAB® à 0,5 mg contient 0,14 mg de phénylalanine [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ].

Changements métaboliques

Informez les patients et les soignants que le traitement par RISPERDAL® peut être associé à une hyperglycémie et à un diabète sucré, à une dyslipidémie et à une prise de poids [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ].

Dyskinésie tardive

Informer les patients et les soignants du risque de dyskinésie tardive [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ].