Geodon 40mg, 80mg, 20mg Ziprasidone Utilisations, effets secondaires et dosage. Prix en Pharmacie. Medicaments generiques sans ordonnance.

Qu'est-ce que Geodon et comment est-il utilisé ?

Geodon est un médicament sur ordonnance utilisé pour traiter les symptômes de la schizophrénie, l'agitation aiguë avec la schizophrénie et le trouble bipolaire I. Geodon peut être utilisé seul ou avec d'autres médicaments.

Geodon 20 mg appartient à une classe de médicaments appelés antipsychotiques.

On ne sait pas si Geodon est sûr et efficace chez les enfants.

Quels sont les effets secondaires possibles de Geodon ?

Geodon 20 mg peut provoquer des effets secondaires graves, notamment :

  • battements de cœur rapides ou battants,
  • flottant dans ta poitrine,
  • essoufflement,
  • vertiges soudains,
  • mouvements musculaires incontrôlés de votre visage (mastication, claquement des lèvres, froncement des sourcils, mouvement de la langue, clignement des yeux ou mouvement des yeux),
  • toute éruption cutanée,
  • fièvre,
  • plaies buccales,
  • plaies cutanées,
  • mal de gorge,
  • toux,
  • difficulté à respirer,
  • augmentation de la soif,
  • augmentation de la miction
  • bouche sèche,
  • odeur d'haleine fruitée,
  • muscles très raides,
  • forte fièvre,
  • transpiration,
  • agitation, et
  • confusion

Consultez immédiatement un médecin si vous présentez l'un des symptômes énumérés ci-dessus.

Les effets secondaires les plus courants de Geodon 40mg incluent :

  • vertiges,
  • somnolence,
  • la faiblesse,
  • nausée,
  • vomissement,
  • difficulté à avaler,
  • se sentir agité,
  • tremblements,
  • problèmes de vue,
  • nez qui coule, et
  • toux nouvelle ou qui s'aggrave

Dites à votre médecin si vous avez un effet secondaire qui vous dérange ou qui ne disparaît pas.

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de Prometrium. Pour plus d'informations, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Appelez votre médecin pour obtenir des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

ATTENTION

AUGMENTATION DE LA MORTALITÉ CHEZ LES PATIENTS ÂGÉS ATTEINTS DE PSYCHOSE LIÉE À LA DÉMENCE

Les patients âgés atteints de psychose liée à la démence traités avec des médicaments antipsychotiques courent un risque accru de décès. GEODON n'est pas approuvé pour le traitement de la psychose liée à la démence [voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS].

LA DESCRIPTION

GEODON 40 mg est disponible sous forme de gélules (chlorhydrate de ziprasidone) pour administration orale et sous forme d'injection (mésylate de ziprasidone) pour usage intramusculaire uniquement. La ziprasidone est un agent psychotrope qui n'a aucun lien chimique avec les antipsychotiques phénothiazine ou butyrophénone. Il a un poids moléculaire de 412,94 (base libre), avec le nom chimique suivant : 5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl]éthyl]-6-chloro-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-one. La formule empirique de C21H21ClN4OS (base libre de ziprasidone) représente la formule structurale suivante :

GEODON® (ziprasidone HCl) capsules  GEODON® (ziprasidone mesylate) injection for intramuscular use  Structural Formula - Illustration

Les capsules GEODON contiennent un monochlorhydrate, un sel monohydraté de ziprasidone. Chimiquement, le monohydrate de chlorhydrate de ziprasidone est le 5-[2-[4-(1,2- benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl]éthyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one , monochlorhydrate, monohydrate. La formule empirique est C21H21ClN4OS• HCl• H2O et son poids moléculaire est de 467,42. Le chlorhydrate de ziprasidone monohydraté est une poudre blanche à légèrement rose.

Les gélules GEODON 20 mg sont fournies pour une administration orale en gélules de 20 mg (bleu/blanc), 40 mg (bleu/bleu), 60 mg (blanc/blanc) et 80 mg (bleu/blanc). Les gélules GEODON 40 mg contiennent du chlorhydrate de ziprasidone monohydraté, du lactose, de l'amidon prégélatinisé et du stéarate de magnésium.

GEODON pour injection contient une forme lyophilisée de mésylate de ziprasidone trihydraté. Chimiquement, le mésylate de ziprasidone trihydraté est le 5-[2-[4-(1,2- benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl]éthyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one , méthanesulfonate, trihydraté. La formule empirique est C21H21ClN4OS • CH3SO3H • 3H2O et son poids moléculaire est de 563,09.

GEODON 40 mg pour injection est disponible dans un flacon à dose unique sous forme de mésylate de ziprasidone (20 mg de ziprasidone/mL lorsqu'il est reconstitué conformément aux instructions de l'étiquette) [voir DOSAGE ET ADMINISTRATION ]. Chaque mL de mésylate de ziprasidone pour injection (une fois reconstitué) contient 20 mg de ziprasidone et 4,7 mg d'acide méthanesulfonique solubilisé par 294 mg de sulfobutyléther β-cyclodextrine sodique (SBECD).

LES INDICATIONS

GEODON est indiqué dans le traitement de la schizophrénie, en monothérapie pour le traitement aigu des épisodes bipolaires maniaques ou mixtes, et en complément du lithium ou du valproate pour le traitement d'entretien du trouble bipolaire. GEODON intramusculaire est indiqué pour l'agitation aiguë chez les patients schizophrènes. Au moment de décider parmi les traitements alternatifs disponibles pour l'affection nécessitant un traitement, le prescripteur doit tenir compte de la découverte de la plus grande capacité de la ziprasidone à allonger l'intervalle QT/QTc par rapport à plusieurs autres médicaments antipsychotiques [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ]. L'allongement de l'intervalle QTc est associé dans certains autres médicaments à la capacité de provoquer une arythmie de type torsade de pointes, une tachycardie ventriculaire polymorphe potentiellement mortelle et une mort subite. Dans de nombreux cas, cela conduirait à la conclusion que d'autres médicaments devraient être essayés en premier. On ne sait pas encore si la ziprasidone provoquera des torsades de pointes ou augmentera le taux de mort subite [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ]

La schizophrénie

  • GEODON est indiqué dans le traitement de la schizophrénie chez l'adulte [voir Etudes cliniques ].

Trouble bipolaire I (épisodes aigus mixtes ou maniaques et traitement d'entretien en complément du lithium ou du valproate)

  • GEODON est indiqué en monothérapie pour le traitement aigu des adultes présentant des épisodes maniaques ou mixtes associés à un trouble bipolaire I [voir Etudes cliniques ].
  • GEODON 40 mg est indiqué en complément du lithium ou du valproate dans le traitement d'entretien du trouble bipolaire I de l'adulte [voir Etudes cliniques ].

Traitement aigu de l'agitation dans la schizophrénie

  • GEODON 40 mg intramusculaire est indiqué dans le traitement de l'agitation aiguë chez les patients adultes schizophrènes pour lesquels un traitement par ziprasidone est approprié et qui ont besoin d'un médicament antipsychotique intramusculaire pour un contrôle rapide de l'agitation [voir Etudes cliniques ].

Comme il n'existe aucune expérience concernant la sécurité de l'administration de ziprasidone par voie intramusculaire à des patients schizophrènes prenant déjà de la ziprasidone par voie orale, la pratique de la co-administration n'est pas recommandée.

DOSAGE ET ADMINISTRATION

La schizophrénie

Sélection des doses

Les gélules de GEODON 40 mg doivent être administrées à une dose quotidienne initiale de 20 mg deux fois par jour avec de la nourriture. Chez certains patients, la posologie quotidienne peut ensuite être ajustée en fonction de l'état clinique individuel jusqu'à 80 mg deux fois par jour. Les ajustements posologiques, s'ils sont indiqués, doivent généralement être effectués à des intervalles d'au moins 2 jours, car l'état d'équilibre est atteint en 1 à 3 jours. Afin d'assurer l'utilisation de la dose efficace la plus faible, les patients doivent normalement être observés pour une amélioration pendant plusieurs semaines avant l'ajustement posologique à la hausse.

L'efficacité dans la schizophrénie a été démontrée dans une gamme de doses de 20 mg à 100 mg deux fois par jour dans des essais cliniques à court terme contrôlés par placebo. Il y avait des tendances vers la réponse à la dose dans la gamme de 20 mg à 80 mg deux fois par jour, mais les résultats n'étaient pas cohérents. Une augmentation à une dose supérieure à 80 mg deux fois par jour n'est généralement pas recommandée. La sécurité des doses supérieures à 100 mg deux fois par jour n'a pas été systématiquement évaluée dans les essais cliniques [voir Etudes cliniques ].

Traitement d'entretien

Bien qu'il n'y ait pas d'éléments de preuve disponibles pour répondre à la question de savoir combien de temps un patient traité par la ziprasidone devrait y rester, une étude d'entretien chez des patients qui avaient été symptomatiquement stables puis randomisés pour continuer la ziprasidone ou passer au placebo a démontré un retard dans le temps de rechute pour les patients recevant GEODON [voir Etudes cliniques ]. Aucun bénéfice supplémentaire n'a été démontré pour des doses supérieures à 20 mg deux fois par jour. Les patients doivent être réévalués périodiquement pour déterminer la nécessité d'un traitement d'entretien.

Trouble bipolaire I (épisodes aigus mixtes ou maniaques et traitement d'entretien en complément du lithium ou du valproate)

Traitement aigu des épisodes maniaques ou mixtes

Sélection de la dose - La ziprasidone orale doit être administrée à une dose quotidienne initiale de 40 mg deux fois par jour avec de la nourriture. La dose peut ensuite être augmentée à 60 mg ou 80 mg deux fois par jour le deuxième jour de traitement puis ajustée en fonction de la tolérance et de l'efficacité dans l'intervalle 40 mg-80 mg deux fois par jour. Dans les essais cliniques à doses flexibles, la dose quotidienne moyenne administrée était d'environ 120 mg [voir Etudes cliniques ].

Traitement d'entretien (en complément du lithium ou du valproate)

Poursuivre le traitement à la même dose sur laquelle le patient a été initialement stabilisé, dans la plage de 40 mg à 80 mg deux fois par jour avec de la nourriture. Les patients doivent être réévalués périodiquement pour déterminer la nécessité d'un traitement d'entretien [voir Etudes cliniques ].

Traitement aigu de l'agitation dans la schizophrénie

Dosage intramusculaire

La dose recommandée est de 10 mg à 20 mg administrés selon les besoins jusqu'à une dose maximale de 40 mg par jour. Des doses de 10 mg peuvent être administrées toutes les deux heures; des doses de 20 mg peuvent être administrées toutes les quatre heures jusqu'à un maximum de 40 mg/jour. L'administration intramusculaire de ziprasidone pendant plus de trois jours consécutifs n'a pas été étudiée.

Si la thérapie à long terme est indiquée, les capsules d'hydrochlorure ziprasidone orales devraient remplacer l'administration intramusculaire aussitôt que possible.

Comme il n'existe aucune expérience concernant la sécurité de l'administration de ziprasidone par voie intramusculaire à des patients schizophrènes prenant déjà de la ziprasidone par voie orale, la pratique de la co-administration n'est pas recommandée.

La ziprasidone intramusculaire est destinée à un usage intramusculaire uniquement et ne doit pas être administrée par voie intraveineuse.

Préparation intramusculaire pour l'administration

GEODON pour injection (mésylate de ziprasidone) ne doit être administré que par injection intramusculaire et ne doit pas être administré par voie intraveineuse. Les flacons à dose unique doivent être reconstitués avant l'administration.

Ajouter 1,2 ml d'eau stérile pour injection au flacon et agiter vigoureusement jusqu'à ce que tout le médicament soit dissous. Chaque mL de solution reconstituée contient 20 mg de ziprasidone. Pour administrer une dose de 10 mg, prélevez 0,5 ml de la solution reconstituée. Pour administrer une dose de 20 mg, prélevez 1,0 ml de la solution reconstituée. Toute portion inutilisée doit être jetée. Étant donné qu'aucun conservateur ou agent bactériostatique n'est présent dans ce produit, une technique aseptique doit être utilisée dans la préparation de la solution finale. Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou solvants autres que l'eau stérile pour injection. Les produits médicamenteux parentéraux doivent être inspectés visuellement pour déceler les particules et la décoloration avant l'administration, chaque fois que la solution et le contenant le permettent.

COMMENT FOURNIE

Formes posologiques et points forts

GÉODON Gélules sont différenciés par la couleur/taille de la capsule et sont imprimés à l'encre noire avec « Pfizer et ZDX [dosage] » ou « Pfizer » et un numéro unique. Les gélules GEODON 40 mg sont fournies pour une administration orale en gélules de 20 mg (bleu/blanc), 40 mg (bleu/bleu), 60 mg (blanc/blanc) et 80 mg (bleu/blanc). Ils sont fournis dans les concentrations et les configurations d'emballage suivantes :

GEODON pour injection est disponible dans un flacon à dose unique sous forme de mésylate de ziprasidone (20 mg de ziprasidone/mL lorsqu'il est reconstitué conformément aux instructions de l'étiquette) [voir DOSAGE ET ADMINISTRATION ]. Chaque mL de mésylate de ziprasidone pour injection (une fois reconstitué) donne une solution incolore à rose pâle qui contient 20 mg de ziprasidone et 4,7 mg d'acide méthanesulfonique solubilisé par 294 mg de sulfobutyléther β-cyclodextrine sodique (SBECD).

Stockage et manutention

GÉODON Gélules sont différenciés par la couleur/taille de la capsule et sont imprimés à l'encre noire avec « Pfizer et ZDX [force de dosage] » ou avec « Pfizer » et un numéro unique. Les gélules GEODON 20 mg sont fournies pour une administration orale en gélules de 20 mg (bleu/blanc), 40 mg (bleu/bleu), 60 mg (blanc/blanc) et 80 mg (bleu/blanc). Ils sont fournis dans les concentrations et les configurations d'emballage suivantes :

Ou

Les Capsules de GEODON devraient être conservées à 25°C (77°F); excursions permises de 15°C à 30°C (59°F à 86°F) [voir Température ambiante contrôlée USP ].

GEODON 80 mg pour injection est disponible dans un flacon à dose unique sous forme de mésylate de ziprasidone (20 mg de ziprasidone/mL lorsqu'il est reconstitué conformément aux instructions de l'étiquette) [voir DOSAGE ET ADMINISTRATION ]. Chaque mL de mésylate de ziprasidone pour injection (une fois reconstitué) donne une solution incolore à rose pâle qui contient 20 mg de ziprasidone et 4,7 mg d'acide méthanesulfonique solubilisé par 294 mg de sulfobutyléther β-cyclodextrine sodique (SBECD).

GEODON 40mg pour l'Injection devrait être conservé à 25°C (77°F); excursions permises de 15°C à 30°C (59°F à 86°F) [voir Température ambiante contrôlée USP sous forme sèche. Protéger de la lumière. Après reconstitution, GEODON 40 mg pour injection peut être conservé, à l'abri de la lumière, jusqu'à 24 heures entre 15 °C et 30 °C (59 °F et 86 °F) ou jusqu'à 7 jours au réfrigérateur, entre 2 °C et 8 °C (36 °F à 46 °F).

Distribué par : Roerig Division of Pfizer Inc, NY, NY 10017. Révisé : octobre 2020

EFFETS SECONDAIRES

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux des essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Les essais cliniques sur la ziprasidone orale ont inclus environ 5700 patients et/ou sujets normaux exposés à une ou plusieurs doses de ziprasidone. Parmi ces 5 700, plus de 4 800 étaient des patients ayant participé à des essais d'efficacité à doses multiples, et leur expérience correspondait à environ 1 831 années-patients. Ces patients comprennent : (1) 4 331 patients qui ont participé à des essais à doses multiples, principalement dans la schizophrénie, représentant environ 1 698 années-patients d'exposition au 5 février 2000 ; et (2) 472 patients ayant participé à des essais sur la manie bipolaire représentant environ 133 années-patients d'exposition. 127 patients supplémentaires atteints de trouble bipolaire ont participé à une étude de traitement d'entretien à long terme représentant environ 74,7 patients-années d'exposition à la ziprasidone. Les conditions et la durée du traitement par la ziprasidone comprenaient des études en ouvert et en double aveugle, des études en milieu hospitalier et ambulatoire et une exposition à court et à long terme.

Les essais cliniques sur la ziprasidone intramusculaire ont inclus 570 patients et/ou sujets normaux ayant reçu une ou plusieurs injections de ziprasidone. Plus de 325 de ces sujets ont participé à des essais impliquant l'administration de doses multiples.

Les réactions indésirables pendant l'exposition ont été obtenues en recueillant les expériences indésirables signalées volontairement, ainsi que les résultats des examens physiques, des signes vitaux, des poids, des analyses de laboratoire, des ECG et des résultats des examens ophtalmologiques.

Les fréquences indiquées des effets indésirables représentent la proportion d'individus qui ont présenté, au moins une fois, un effet indésirable lié au traitement du type indiqué. Une réaction était considérée comme émergeant du traitement si elle se produisait pour la première fois ou s'aggravait pendant le traitement après l'évaluation initiale.

Résultats indésirables observés lors d'essais à court terme contrôlés par placebo avec la ziprasidone orale

Les résultats suivants sont basés sur les essais de précommercialisation à court terme contrôlés par placebo pour la schizophrénie (un pool de deux essais à dose fixe de 6 semaines et deux de 4 semaines) et la manie bipolaire (un pool de deux essais à dose flexible de 3 semaines essais) dans lesquels la ziprasidone était administrée à des doses allant de 10 à 200 mg/jour.

Effets indésirables couramment observés dans les essais contrôlés par placebo à court terme

Les effets indésirables suivants étaient les effets indésirables les plus fréquemment observés associés à l'utilisation de la ziprasidone (incidence de 5 % ou plus) et non observés à une incidence équivalente chez les patients traités par placebo (incidence de la ziprasidone au moins deux fois supérieure à celle du placebo) :

Essais sur la schizophrénie (voir tableau 11)

  • Somnolence
  • Infection des voies respiratoires

Essais bipolaires (voir tableau 12)

  • Somnolence
  • Symptômes extrapyramidaux qui comprennent les termes d'effets indésirables suivants : syndrome extrapyramidal, hypertonie, dystonie, dyskinésie, hypokinésie, tremblements, paralysie et contractions musculaires. Aucun de ces effets indésirables n'est survenu individuellement à une incidence supérieure à 10 % dans les essais sur la manie bipolaire.
  • Étourdissements qui comprend les termes d'effets indésirables étourdissements et étourdissements.
  • Acathisie
  • Vision anormale
  • Asthénie
  • Vomissement

La schizophrénie

Effets indésirables associés à l'arrêt du traitement lors d'essais à court terme contrôlés par placebo sur la ziprasidone orale

Environ 4,1 % (29/702) des patients traités par ziprasidone dans des études à court terme contrôlées par placebo ont arrêté le traitement en raison d'un effet indésirable, contre environ 2,2 % (6/273) sous placebo. La réaction la plus fréquente associée à l'abandon était l'éruption cutanée, dont 7 abandons pour éruption cutanée chez les patients sous ziprasidone (1 %) par rapport à l'absence de patients sous placebo [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ].

Effets indésirables survenant à une incidence de 2 % ou plus chez les patients traités par la ziprasidone lors d'essais à court terme, oraux, contrôlés par placebo

Le tableau 11 énumère l'incidence, arrondie au pourcentage le plus proche, des effets indésirables survenus pendant le traitement aigu (jusqu'à 6 semaines) chez des patients principalement atteints de schizophrénie, y compris uniquement les effets survenus chez 2 % ou plus des patients traités par ziprasidone et dont l'incidence chez les patients traités par ziprasidone était supérieure à l'incidence chez les patients traités par placebo.

Dépendance à la dose des effets indésirables dans les essais à court terme, à dose fixe et contrôlés par placebo

Une analyse de la dose-réponse dans le pool de 4 études sur la schizophrénie a révélé une relation apparente entre l'effet indésirable et la dose pour les réactions suivantes : asthénie, hypotension orthostatique, anorexie, bouche sèche, augmentation de la salivation, arthralgie, anxiété, étourdissements, dystonie, hypertonie, somnolence , tremblements, rhinite, éruption cutanée et vision anormale.

Symptômes extrapyramidaux (EPS)

L'incidence des SEP rapportés (qui comprenaient les termes d'effets indésirables syndrome extrapyramidal, hypertonie, dystonie, dyskinésie, hypokinésie, tremblements, paralysie et contractions musculaires) pour les patients traités par la ziprasidone dans les essais à court terme sur la schizophrénie contrôlés par placebo était de 14 % contre 8 % pour le placebo. Les données objectivement recueillies de ces essais sur l'échelle d'évaluation Simpson-Angus (pour l'EPS) et l'échelle Barnes Akathisia (pour l'akathisie) n'ont généralement pas montré de différence entre la ziprasidone et le placebo.

Dystonie

Effet de classe : des symptômes de dystonie, des contractions anormales prolongées de groupes musculaires, peuvent survenir chez les personnes sensibles au cours des premiers jours de traitement. Les symptômes dystoniques comprennent : un spasme des muscles du cou, évoluant parfois vers une oppression de la gorge, une difficulté à avaler, une difficulté à respirer et/ou une protrusion de la langue. Bien que ces symptômes puissent survenir à de faibles doses, ils surviennent plus fréquemment et avec une plus grande gravité avec une puissance élevée et à des doses plus élevées de médicaments antipsychotiques de première génération. Un risque élevé de dystonie aiguë est observé chez les hommes et les groupes d'âge plus jeunes.

Modifications des signes vitaux

La ziprasidone est associée à une hypotension orthostatique [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ]

Modifications de l'ECG

La ziprasidone est associée à une augmentation de l'intervalle QTc [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ]. Dans les essais sur la schizophrénie, la ziprasidone a été associée à une augmentation moyenne de la fréquence cardiaque de 1,4 battements par minute par rapport à une diminution de 0,2 battements par minute chez les patients sous placebo.

Autres effets indésirables observés au cours de l'évaluation précommercialisation de la ziprasidone orale

Voici une liste de termes COSTART qui reflètent les effets indésirables liés au traitement tels que définis dans l'introduction de la section EFFETS INDÉSIRABLES signalés par des patients traités par la ziprasidone dans des essais sur la schizophrénie à doses multiples > 4 mg/jour dans la base de données de 3834 patients. Toutes les réactions signalées sont incluses à l'exception de celles déjà énumérées dans le tableau 11 ou ailleurs dans l'étiquetage, les termes de réaction qui étaient si généraux qu'ils n'étaient pas informatifs, les réactions signalées une seule fois et qui n'avaient pas de probabilité substantielle d'être gravement mortelles, les réactions qui font partie de la maladie traitée ou sont par ailleurs courantes en tant que réactions de fond, et réactions considérées comme peu susceptibles d'être liées au médicament. Il est important de souligner que, bien que les réactions rapportées soient survenues pendant le traitement par la ziprasidone, elles n'ont pas nécessairement été provoquées par celui-ci.

Les effets indésirables sont en outre classés par système corporel et répertoriés par ordre décroissant de fréquence selon les définitions suivantes :

Fréquent - effets indésirables survenant chez au moins 1 patient sur 100 (≥ 1,0 % des patients) (seuls ceux qui ne sont pas déjà répertoriés dans les résultats tabulés des essais contrôlés par placebo apparaissent dans cette liste) ;

Peu fréquent - effets indésirables survenant chez 1/100 à 1/1 000 patients (chez 0,1 à 1,0 % des patients)

Rare - effets indésirables survenant chez moins de 1 patient sur 1 000 (

Corps dans son ensemble

Douleurs abdominales fréquentes, syndrome grippal, fièvre, chute accidentelle, œdème facial, frissons, réaction de photosensibilité, douleur au flanc, hypothermie, accident de la route

Système cardiovasculaire

Tachycardie fréquente, hypertension, hypotension orthostatique

Bradycardie peu fréquente, angine de poitrine, fibrillation auriculaire

Rare bloc AV du premier degré, bloc de branche, phlébite, embolie pulmonaire, cardiomégalie, infarctus cérébral, accident vasculaire cérébral, thrombophlébite profonde, myocardite, thrombophlébite

Système digestif

Anorexie fréquente, vomissements

Hémorragie rectale peu fréquente, dysphagie, œdème de la langue

Rare hémorragie des gencives, ictère, fécalome, augmentation de la gamma glutamyl transpeptidase, hématémèse, ictère cholestatique, hépatite, hépatomégalie, leucoplasie buccale, stéatose hépatique, méléna

Endocrine

Rare hypothyroïdie, hyperthyroïdie, thyroïdite

Système sanguin et lymphatique

Anémie peu fréquente, ecchymoses, leucocytose, leucopénie, éosinophilie, lymphadénopathie

Rare thrombocytopénie, anémie hypochrome, lymphocytose, monocytose, basophilie, lymphœdème, polycythémie, thrombocytémie

Troubles métaboliques et nutritionnels

Soif peu fréquente, augmentation des transaminases, œdème périphérique, hyperglycémie, augmentation de la créatine phosphokinase, augmentation de la phosphatase alcaline, hypercholestérolémie, déshydratation, augmentation de la déshydrogénase lactique, albuminurie, hypokaliémie

Rare Augmentation de l'azote uréique sanguin, augmentation de la créatinine, hyperlipémie, hypocholestérolémie, hyperkaliémie, hypochlorémie, hypoglycémie, hyponatrémie, hypoprotéinémie, diminution de la tolérance au glucose, goutte, hyperchlorémie, hyperuricémie, hypocalcémie, hypoglycémie, hypomagnésémie, cétose, alcalose respiratoire

Système musculo-squelettique

Myalgies fréquentes

Ténosynovite peu fréquente

Myopathie rare

Système nerveux

Agitation fréquente, syndrome extrapyramidal, tremblements, dystonie, hypertonie, dyskinésie, hostilité, contractions musculaires, paresthésie, confusion, vertiges, hypokinésie, hyperkinésie, démarche anormale, crise oculogyre, hypoesthésie, ataxie, amnésie, rigidité de la roue dentée, délire, hypotonie, akinésie, dysarthrie, syndrome de sevrage, syndrome buccoglosse, choréoathétose, diplopie, incoordination, neuropathie

Paralysie peu fréquente

Rare myoclonie, nystagmus, torticolis, paresthésie péribuccale, opisthotonos, augmentation des réflexes, trismus

Système respiratoire

Dyspnée fréquente

Pneumonie peu fréquente, épistaxis

Rare hémoptysie, laryngisme

Peau et appendices

Rares éruptions maculopapuleuses, urticaire, alopécie, eczéma, dermatite exfoliative, dermatite de contact, éruption vésiculobulleuse

Sens spéciaux

Dermite fongique fréquente

Conjonctivite peu fréquente, yeux secs, acouphènes, blépharite, cataracte, photophobie

Rare hémorragie oculaire, anomalie du champ visuel, kératite, kératoconjonctivite

Système urogénital

Impuissance peu fréquente, éjaculation anormale, aménorrhée, hématurie, ménorragie, lactation féminine, polyurie, métrorragie par rétention urinaire, dysfonction sexuelle masculine, anorgasmie, glycosurie

Rare gynécomastie, hémorragie vaginale, nycturie, oligurie, dysfonction sexuelle féminine, hémorragie utérine

Trouble bipolaire

Traitement aigu des épisodes maniaques ou mixtes

Effets indésirables associés à l'arrêt du traitement lors d'essais à court terme contrôlés par placebo

Environ 6,5 % (18/279) des patients traités par la ziprasidone dans des études à court terme contrôlées par placebo ont arrêté le traitement en raison d'un effet indésirable, contre environ 3,7 % (5/136) sous placebo. Les réactions les plus courantes associées à l'abandon chez les patients traités par la ziprasidone étaient l'akathisie, l'anxiété, la dépression, les étourdissements, la dystonie, les éruptions cutanées et les vomissements, avec 2 abandons pour chacune de ces réactions chez les patients sous ziprasidone (1 %) par rapport à un patient placebo chacun pour dystonie et éruption cutanée (1 %) et aucun patient placebo pour les autres effets indésirables.

Effets indésirables survenant à une incidence de 2 % ou plus chez les patients traités par la ziprasidone lors d'essais à court terme, oraux, contrôlés par placebo

Le tableau 12 énumère l'incidence, arrondie au pourcentage le plus proche, des effets indésirables survenus pendant le traitement aigu (jusqu'à 3 semaines) chez les patients atteints de manie bipolaire, y compris uniquement les effets survenus chez 2 % ou plus des patients traités par ziprasidone et dont l'incidence chez les patients traités par ziprasidone était supérieure à l'incidence chez les patients traités par placebo.

Les explorations des interactions sur la base du sexe n'ont révélé aucune différence cliniquement significative dans la survenue d'effets indésirables sur la base de ce facteur démographique.

Ziprasidone intramusculaire

Effets indésirables survenant à une incidence de 1 % ou plus chez les patients traités par la ziprasidone lors d'essais à court terme sur la ziprasidone intramusculaire

La table 13 énumère l'incidence, arrondie au pour cent le plus proche, de jeunes du traitement réactions défavorables qui se sont produites pendant la thérapie aiguë avec ziprasidone intramusculaire à 1 % ou plus de patients.

Dans ces études, les effets indésirables les plus fréquemment observés associés à l'utilisation de ziprasidone intramusculaire (incidence de 5 % ou plus) et observés à un taux sous ziprasidone intramusculaire (dans les groupes à dose plus élevée) au moins deux fois supérieur à celui du groupe de ziprasidone intramusculaire le plus faible étaient les maux de tête (13 %), les nausées (12 %) et la somnolence (20 %).

Expérience post-commercialisation

Les réactions défavorables suivantes ont été identifiées pendant l'utilisation de post-approbation de GEODON. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement par une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Les rapports d'effets indésirables non répertoriés ci-dessus qui ont été reçus depuis la mise sur le marché incluent de rares occurrences des éléments suivants : Troubles cardiaques : tachycardie, torsade de pointes (en présence de multiples facteurs de confusion), [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ] ; Troubles du système digestif : Langue enflée ; Troubles de l'appareil reproducteur et des seins : galactorrhée, priapisme ; Troubles du système nerveux : Affaissement facial, syndrome malin des neuroleptiques, syndrome sérotoninergique (seul ou en association avec des médicaments sérotoninergiques), dyskinésie tardive ; Troubles psychiatriques : Insomnie, manie/hypomanie ; Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : réaction allergique (telle que dermatite allergique, œdème de Quincke, œdème orofacial, urticaire), éruption cutanée, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) ; Troubles du système urogénital : énurésie, incontinence urinaire ; Troubles vasculaires : hypotension orthostatique, syncope.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Les interactions médicament-médicament peuvent être pharmacodynamiques (effets pharmacologiques combinés) ou pharmacocinétiques (altération des concentrations plasmatiques). Les risques liés à l'utilisation de la ziprasidone en association avec d'autres médicaments ont été évalués comme décrit ci-dessous. Toutes les études d'interactions ont été menées avec la ziprasidone orale. Sur la base du profil pharmacodynamique et pharmacocinétique de la ziprasidone, des interactions possibles pourraient être anticipées :

Voie métabolique

Environ les deux tiers de la ziprasidone sont métabolisés via une combinaison de réduction chimique par le glutathion et de réduction enzymatique par l'aldéhyde oxydase. Il n'existe aucun inhibiteur ou inducteur cliniquement pertinent connu de l'aldéhyde oxydase. Moins d'un tiers de la clairance métabolique de la ziprasidone est médiée par l'oxydation catalysée par le cytochrome P450.

Études in vitro

Une étude d'inhibition enzymatique in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains a montré que la ziprasidone avait peu d'effet inhibiteur sur le CYP1A2, le CYP2C9, le CYP2C19, le CYP2D6 et le CYP3A4, et n'interférerait donc probablement pas avec le métabolisme des médicaments principalement métabolisés par ces enzymes. Il existe peu de risques d'interactions médicamenteuses avec la ziprasidone en raison du déplacement [voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE ].

Interactions pharmacodynamiques

La ziprasidone ne doit pas être utilisée avec un médicament qui allonge l'intervalle QT [voir CONTRE-INDICATIONS ].

Compte tenu des principaux effets de la ziprasidone sur le SNC, la prudence s'impose lorsqu'elle est prise en association avec d'autres médicaments à action centrale.

En raison de son potentiel hypotenseur, la ziprasidone peut augmenter les effets de certains agents antihypertenseurs.

La ziprasidone peut antagoniser les effets de la lévodopa et des agonistes dopaminergiques.

Interactions pharmacocinétiques

Carbamazépine

La carbamazépine est un inducteur du CYP3A4 ; l'administration de 200 mg deux fois par jour pendant 21 jours a entraîné une diminution d'environ 35 % de l'ASC de la ziprasidone. Cet effet peut être plus important lorsque des doses plus élevées de carbamazépine sont administrées.

Kétoconazole

Le kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, à une dose de 400 mg une fois par jour pendant 5 jours, a augmenté l'ASC et la Cmax de la ziprasidone d'environ 35 à 40 %. D'autres inhibiteurs du CYP3A4 devraient avoir des effets similaires.

Cimétidine

La cimétidine à une dose de 800 mg QD pendant 2 jours n'a pas affecté la pharmacocinétique de la ziprasidone.

Antiacide

La co-administration de 30 mL de Maalox® avec de la ziprasidone n'a pas affecté la pharmacocinétique de la ziprasidone.

Lithium

La ziprasidone à une dose de 40 mg deux fois par jour administrée en concomitance avec du lithium à une dose de 450 mg deux fois par jour pendant 7 jours n'a pas affecté le niveau d'équilibre ou la clairance rénale du lithium. La ziprasidone administrée en complément du lithium dans un essai d'entretien chez des patients bipolaires n'a pas affecté les niveaux thérapeutiques moyens de lithium.

Contraceptifs oraux

Des études in vivo n'ont révélé aucun effet de la ziprasidone sur la pharmacocinétique des composants œstrogène ou progestérone. La ziprasidone à la dose de 20 mg deux fois par jour n'a pas affecté la pharmacocinétique des contraceptifs oraux administrés de façon concomitante, l'éthinylestradiol (0,03 mg) et le lévonorgestrel (0,15 mg).

Dextrométhorphane

Conformément aux résultats in vitro, une étude chez des volontaires sains normaux a montré que la ziprasidone n'altérait pas le métabolisme du dextrométhorphane, un substrat modèle du CYP2D6, en son principal métabolite, le dextrorphane. Il n'y a pas eu de changement statistiquement significatif du rapport urinaire dextrométhorphane/dextrorphane.

Valproate

Une interaction pharmacocinétique de la ziprasidone avec le valproate est peu probable en raison de l'absence de voies métaboliques communes pour les deux médicaments. La ziprasidone administrée en complément du valproate dans un essai d'entretien chez des patients bipolaires n'a pas affecté les taux thérapeutiques moyens de valproate.

Autre pharmacothérapie concomitante

L'analyse pharmacocinétique de population de patients schizophrènes inscrits dans des essais cliniques contrôlés n'a révélé aucune preuve d'interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives avec la benztropine, le propranolol ou le lorazépam.

Interactions alimentaires

La biodisponibilité absolue d'une dose de 20 mg dans des conditions d'alimentation est d'environ 60 %. L'absorption de la ziprasidone est multipliée par deux en présence d'aliments [voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE ].

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du "PRÉCAUTIONS" Section

PRÉCAUTIONS

Augmentation de la mortalité chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence

Les patients âgés atteints de psychose liée à la démence traités avec des médicaments antipsychotiques courent un risque accru de décès. Les analyses de 17 essais contrôlés par placebo (durée modale de 10 semaines), en grande partie chez des patients prenant des antipsychotiques atypiques, ont révélé un risque de décès chez les patients traités par des médicaments compris entre 1,6 et 1,7 fois le risque de décès chez les patients traités par placebo. Au cours d'un essai contrôlé typique de 10 semaines, le taux de décès chez les patients traités par médicament était d'environ 4,5 %, contre un taux d'environ 2,6 % dans le groupe placebo.

Bien que les causes de décès aient été variées, la plupart des décès semblaient être de nature cardiovasculaire (p. ex., insuffisance cardiaque, mort subite) ou infectieuse (p. ex., pneumonie). GEODON n'est pas approuvé pour le traitement des patients atteints de psychose liée à la démence. [voir AVERTISSEMENT DE BOÎTE , Effets indésirables cérébrovasculaires, y compris les accidents vasculaires cérébraux, chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence ].

Effets indésirables cérébrovasculaires, y compris les accidents vasculaires cérébraux, chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence

Dans des essais contrôlés par placebo chez des sujets âgés atteints de démence, les patients randomisés pour recevoir de la rispéridone, de l'aripiprazole et de l'olanzapine ont présenté une incidence plus élevée d'accident vasculaire cérébral et d'accident ischémique transitoire, y compris d'accident vasculaire cérébral mortel. GEODON n'est pas approuvé pour le traitement des patients atteints de psychose liée à la démence [voir AVERTISSEMENT DE BOÎTE et Augmentation de la mortalité chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence ].

Allongement de l'intervalle QT et risque de mort subite

L'utilisation de la ziprasidone doit être évitée en association avec d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc [voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ]. De plus, les cliniciens doivent être attentifs à l'identification d'autres médicaments qui ont été systématiquement observés pour prolonger l'intervalle QTc. De tels médicaments ne doivent pas être prescrits avec la ziprasidone. La ziprasidone doit également être évitée chez les patients atteints du syndrome du QT long congénital et chez les patients ayant des antécédents d'arythmie cardiaque [voir CONTRE-INDICATIONS ].

Une étude comparant directement l'effet d'allongement de l'intervalle QT/QTc de la ziprasidone orale avec plusieurs autres médicaments efficaces dans le traitement de la schizophrénie a été menée chez des patients volontaires. Dans la première phase de l'essai, les ECG ont été obtenus au moment de la concentration plasmatique maximale lorsque le médicament était administré seul. Dans la deuxième phase de l'essai, les ECG ont été obtenus au moment de la concentration plasmatique maximale alors que le médicament était co-administré avec un inhibiteur du métabolisme CYP4503A4 du médicament.

Dans la première phase de l'étude, la variation moyenne du QTc par rapport au départ a été calculée pour chaque médicament, en utilisant une correction basée sur l'échantillon qui supprime l'effet de la fréquence cardiaque sur l'intervalle QT. L'augmentation moyenne du QTc par rapport au départ pour la ziprasidone variait d'environ 9 à 14 msec de plus que pour quatre des médicaments comparateurs (rispéridone, olanzapine, quétiapine et halopéridol), mais était d'environ 14 msec de moins que l'allongement observé pour la thioridazine.

Dans la deuxième phase de l'étude, l'effet de la ziprasidone sur la longueur QTc n'a pas été augmenté par la présence d'un inhibiteur métabolique (kétoconazole 200 mg deux fois par jour).

Dans des essais contrôlés par placebo, la ziprasidone orale a augmenté l'intervalle QTc par rapport au placebo d'environ 10 msec à la dose quotidienne recommandée la plus élevée de 160 mg. Dans les essais cliniques avec la ziprasidone orale, les électrocardiogrammes de 2 patients sur 2988 (0,06 %) ayant reçu GEODON 80 mg et de 1 patient sur 440 (0,23 %) ayant reçu le placebo ont révélé des intervalles QTc dépassant le seuil potentiellement cliniquement pertinent de 500 msec. Chez les patients traités par la ziprasidone, aucun cas n'a suggéré un rôle de la ziprasidone. Un patient avait des antécédents de QTc prolongé et une mesure de dépistage de 489 msec ; QTc était de 503 msec pendant le traitement par la ziprasidone. L'autre patient avait un QTc de 391 msec à la fin du traitement par la ziprasidone et lors du passage à la thioridazine, il a présenté des mesures de QTc de 518 et 593 msec.

Certains médicaments qui allongent l'intervalle QT/QTc ont été associés à la survenue de torsades de pointes et à la mort subite inexpliquée. La relation entre l'allongement de l'intervalle QT et les torsades de pointes est plus claire pour les augmentations plus importantes (20 msec et plus), mais il est possible que des allongements plus faibles de l'intervalle QT/QTc augmentent également le risque, ou l'augmentent chez les personnes sensibles. Bien que des torsades de pointes n'aient pas été observées en association avec l'utilisation de la ziprasidone dans les études de précommercialisation et que l'expérience soit trop limitée pour exclure un risque accru, il y a eu de rares rapports après commercialisation (en présence de multiples facteurs de confusion) [voir EFFETS INDÉSIRABLES ].

Une étude évaluant l'effet d'allongement de l'intervalle QT/QTc de la ziprasidone intramusculaire, avec l'halopéridol intramusculaire comme témoin, a été menée chez des patients volontaires. Dans l'essai, les ECG ont été obtenus au moment de la concentration plasmatique maximale après deux injections de ziprasidone (20 mg puis 30 mg) ou d'halopéridol (7,5 mg puis 10 mg) administrées à quatre heures d'intervalle. A noter qu'une dose de 30 mg de ziprasidone intramusculaire est 50% supérieure à la dose thérapeutique recommandée. La variation moyenne du QTc par rapport au départ a été calculée pour chaque médicament, à l'aide d'une correction basée sur l'échantillon qui supprime l'effet de la fréquence cardiaque sur l'intervalle QT. L'augmentation moyenne du QTc par rapport au départ pour la ziprasidone était de 4,6 msec après la première injection et de 12,8 msec après la deuxième injection. L'augmentation moyenne du QTc par rapport au départ pour l'halopéridol était de 6,0 msec après la première injection et de 14,7 msec après la deuxième injection. Dans cette étude, aucun patient n'avait un intervalle QTc supérieur à 500 msec.

Comme avec d'autres médicaments antipsychotiques et un placebo, des morts subites inexpliquées ont été signalées chez des patients prenant de la ziprasidone aux doses recommandées. L'expérience de pré-commercialisation de la ziprasidone n'a pas révélé de sur-risque de mortalité pour la ziprasidone par rapport aux autres médicaments antipsychotiques ou au placebo, mais l'étendue de l'exposition était limitée, en particulier pour les médicaments utilisés comme témoins actifs et le placebo. Néanmoins, l'allongement plus important de la longueur QTc de la ziprasidone par rapport à plusieurs autres antipsychotiques soulève la possibilité que le risque de mort subite soit plus élevé pour la ziprasidone que pour les autres médicaments disponibles pour le traitement de la schizophrénie. Cette possibilité doit être prise en compte lors du choix des médicaments alternatifs [voir LES INDICATIONS ].

Certaines circonstances peuvent augmenter le risque de survenue de torsades de pointes et/ou de mort subite en association avec l'utilisation de médicaments qui allongent l'intervalle QTc, notamment (1) la bradycardie ; (2) hypokaliémie ou hypomagnésémie; (3) l'utilisation concomitante d'autres médicaments qui allongent l'intervalle QTc ; et (4) présence d'un allongement congénital de l'intervalle QT.

Il est recommandé que les patients pour lesquels un traitement par ziprasidone est envisagé et qui présentent un risque de troubles électrolytiques importants, en particulier d'hypokaliémie, aient des mesures de potassium et de magnésium sériques de base. L'hypokaliémie (et/ou l'hypomagnésémie) peut augmenter le risque d'allongement de l'intervalle QT et d'arythmie. L'hypokaliémie peut résulter d'un traitement diurétique, d'une diarrhée et d'autres causes. Les patients ayant un faible taux sérique de potassium et/ou de magnésium doivent être remplis de ces électrolytes avant de poursuivre le traitement. Il est essentiel de surveiller périodiquement les électrolytes sériques chez les patients pour lesquels un traitement diurétique est instauré pendant le traitement par la ziprasidone. Des intervalles QTc prolongés de manière persistante peuvent également augmenter le risque d'allongement supplémentaire et d'arythmie, mais il n'est pas certain que les mesures ECG de dépistage de routine soient efficaces pour détecter ces patients. Au contraire, la ziprasidone doit être évitée chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire importante, par exemple un allongement de l'intervalle QT, un infarctus aigu du myocarde récent, une insuffisance cardiaque non compensée ou une arythmie cardiaque. La ziprasidone doit être interrompue chez les patients présentant des mesures persistantes de l'intervalle QTc > 500 msec.

Pour les patients prenant de la ziprasidone qui présentent des symptômes qui pourraient indiquer la survenue de torsades de pointes, par exemple des étourdissements, des palpitations ou une syncope, le prescripteur doit initier une évaluation plus approfondie, par exemple une surveillance Holter peut être utile.

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

Un complexe de symptômes potentiellement mortel parfois appelé syndrome malin des neuroleptiques (SMN) a été rapporté en association avec l'administration de médicaments antipsychotiques. Les manifestations cliniques du SMN sont l'hyperpyrexie, la rigidité musculaire, l'altération de l'état mental et des signes d'instabilité autonome (pouls ou tension artérielle irréguliers, tachycardie, diaphorèse et dysrythmie cardiaque). Des signes supplémentaires peuvent inclure une élévation de la créatinine phosphokinase, une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë.

L'évaluation diagnostique des patients atteints de ce syndrome est compliquée. Pour arriver à un diagnostic, il est important d'exclure les cas où la présentation clinique comprend à la fois une maladie médicale grave (p. ex., pneumonie, infection systémique, etc.) et des signes et symptômes extrapyramidaux non traités ou insuffisamment traités. D'autres considérations importantes dans le diagnostic différentiel comprennent la toxicité anticholinergique centrale, le coup de chaleur, la fièvre médicamenteuse et la pathologie primaire du système nerveux central (SNC).

La prise en charge du SMN doit inclure : (1) l'arrêt immédiat des médicaments antipsychotiques et d'autres médicaments non essentiels au traitement concomitant ; (2) un traitement symptomatique intensif et un suivi médical ; et (3) le traitement de tout problème médical grave concomitant pour lequel des traitements spécifiques sont disponibles. Il n'y a pas d'accord général sur les schémas thérapeutiques pharmacologiques spécifiques du SMN.

Si un patient nécessite un traitement médicamenteux antipsychotique après avoir récupéré d'un SMN, la réintroduction potentielle d'un traitement médicamenteux doit être soigneusement envisagée. Le patient doit être étroitement surveillé, car des récidives de SMN ont été rapportées.

Effets indésirables cutanés graves

Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)

Une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) a été signalée avec une exposition à la ziprasidone. Le syndrome DRESS consiste en une combinaison d'au moins trois des éléments suivants : réaction cutanée (comme une éruption cutanée ou une dermatite exfoliative), éosinophilie, fièvre, lymphadénopathie et une ou plusieurs complications systémiques telles qu'une hépatite, une néphrite, une pneumonite, une myocardite et une péricardite. DRESS est parfois fatal. Interrompre la ziprasidone si DRESS est suspecté.

Autres effets indésirables cutanés graves

D'autres effets indésirables cutanés sévères, tels que le syndrome de Stevens-Johnson, ont été rapportés lors d'une exposition à la ziprasidone. Les effets indésirables cutanés sévères sont parfois mortels. Interrompre la ziprasidone si des effets indésirables cutanés graves sont suspectés.

Dyskinésie tardive

Un syndrome de mouvements dyskinétiques involontaires potentiellement irréversibles peut se développer chez les patients sous traitement antipsychotique. Bien que la prévalence du syndrome semble être la plus élevée chez les personnes âgées, en particulier les femmes âgées, il est impossible de se fier aux estimations de prévalence pour prédire, au début du traitement antipsychotique, quels patients sont susceptibles de développer le syndrome. On ne sait pas si les médicaments antipsychotiques diffèrent dans leur potentiel de provoquer une dyskinésie tardive.

On pense que le risque de développer une dyskinésie tardive et la probabilité qu'elle devienne irréversible augmentent à mesure que la durée du traitement et la dose cumulée totale de médicaments antipsychotiques administrés au patient augmentent. Cependant, le syndrome peut se développer, bien que beaucoup moins fréquemment, après des périodes de traitement relativement brèves à faibles doses.

Il n'existe aucun traitement connu pour les cas établis de dyskinésie tardive, bien que le syndrome puisse disparaître, partiellement ou complètement, si le traitement antipsychotique est arrêté. Cependant, le traitement antipsychotique lui-même peut supprimer (ou supprimer partiellement) les signes et les symptômes du syndrome, et peut ainsi éventuellement masquer le processus sous-jacent. L'effet de la suppression symptomatique sur l'évolution à long terme du syndrome est inconnu.

Compte tenu de ces considérations, la ziprasidone doit être prescrite de la manière la plus susceptible de minimiser la survenue d'une dyskinésie tardive. Le traitement antipsychotique chronique doit généralement être réservé aux patients qui souffrent d'une maladie chronique qui (1) est connue pour répondre aux médicaments antipsychotiques, et (2) pour qui des traitements alternatifs, tout aussi efficaces, mais potentiellement moins nocifs ne sont pas disponibles ou appropriés. Chez les patients nécessitant un traitement chronique, la dose la plus faible et la durée de traitement la plus courte produisant une réponse clinique satisfaisante doivent être recherchées. La nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée périodiquement.

Si des signes et des symptômes de dyskinésie tardive apparaissent chez un patient sous ziprasidone, l'arrêt du médicament doit être envisagé. Cependant, certains patients peuvent nécessiter un traitement par ziprasidone malgré la présence du syndrome.

Changements métaboliques

Les antipsychotiques atypiques ont été associés à des changements métaboliques susceptibles d'augmenter le risque cardiovasculaire/cérébrovasculaire. Ces changements métaboliques comprennent l'hyperglycémie, la dyslipidémie et la prise de poids corporel. Bien qu'il ait été démontré que tous les médicaments de la classe produisent des changements métaboliques, chaque médicament a son propre profil de risque spécifique.

Hyperglycémie et diabète sucré

Une hyperglycémie et un diabète sucré, dans certains cas extrêmes et associés à une acidocétose ou à un coma hyperosmolaire ou à la mort, ont été rapportés chez des patients traités par des antipsychotiques atypiques. Il y a eu peu de rapports d'hyperglycémie ou de diabète chez les patients traités par GEODON. Bien que moins de patients aient été traités avec GEODON, on ne sait pas si cette expérience plus limitée est la seule raison de la rareté de tels rapports. L'évaluation de la relation entre l'utilisation d'antipsychotiques atypiques et les anomalies glycémiques est compliquée par la possibilité d'un risque de fond accru de diabète sucré chez les patients atteints de schizophrénie et l'incidence croissante du diabète sucré dans la population générale. Compte tenu de ces facteurs de confusion, la relation entre l'utilisation d'antipsychotiques atypiques et les effets indésirables liés à l'hyperglycémie n'est pas complètement comprise. Des estimations précises du risque d'effets indésirables liés à l'hyperglycémie chez les patients traités par des antipsychotiques atypiques ne sont pas disponibles.

Les patients avec un diagnostic établi de diabète sucré qui commencent à prendre des antipsychotiques atypiques doivent être surveillés régulièrement pour déceler une aggravation du contrôle glycémique. Les patients présentant des facteurs de risque de diabète sucré (p. ex., obésité, antécédents familiaux de diabète) qui commencent un traitement avec des antipsychotiques atypiques doivent subir un test de glycémie à jeun au début du traitement et périodiquement pendant le traitement. Tout patient traité avec des antipsychotiques atypiques doit être surveillé pour des symptômes d'hyperglycémie, y compris la polydipsie, la polyurie, la polyphagie et la faiblesse. Les patients qui développent des symptômes d'hyperglycémie pendant le traitement avec des antipsychotiques atypiques doivent subir un test de glycémie à jeun. Dans certains cas, l'hyperglycémie a disparu après l'arrêt de l'antipsychotique atypique ; cependant, certains patients ont nécessité la poursuite du traitement antidiabétique malgré l'arrêt du médicament suspect.

Les données regroupées d'études à court terme contrôlées par placebo sur la schizophrénie et le trouble bipolaire sont présentées dans les tableaux 1 à 4. Notez que pour les études à dose flexible dans la schizophrénie et le trouble bipolaire, chaque sujet est classé comme ayant reçu une dose faible (20-40 mg BID) ou élevée (60-80 mg BID) en fonction de la dose quotidienne modale du sujet. Dans les tableaux montrant les changements catégoriels, les pourcentages (colonne %) sont calculés comme 100x(n/N).

Dans des études à long terme (au moins 1 an) contrôlées par placebo et à doses flexibles dans la schizophrénie, la variation moyenne par rapport au départ de la glycémie aléatoire pour la ziprasidone 20-40 mg deux fois par jour était de -3,4 mg/dL (N = 122) ; pour la ziprasidone 60-80 mg deux fois par jour était de +1,3 mg/dL (N = 10) ; et pour le placebo était de +0,3 mg/dL (N=71).

Dyslipidémie

Des altérations indésirables des lipides ont été observées chez des patients traités par des antipsychotiques atypiques. Les données regroupées d'études à court terme contrôlées par placebo sur la schizophrénie et le trouble bipolaire sont présentées dans les tableaux 5 à 8.

Dans les études à long terme (au moins 1 an) contrôlées par placebo et à doses flexibles dans la schizophrénie, la variation moyenne par rapport au départ des triglycérides aléatoires pour la ziprasidone 20-40 mg deux fois par jour était de +26,3 mg/dL (N = 15) ; pour la ziprasidone 60-80 mg deux fois par jour était de -39,3 mg/dL (N = 10) ; et pour le placebo était de +12,9 mg/dL (N=9). Dans des études à long terme (au moins 1 an) contrôlées par placebo et à doses flexibles dans la schizophrénie, la variation moyenne par rapport au départ du taux de cholestérol total aléatoire pour la ziprasidone 20-40 mg deux fois par jour était de +2,5 mg/dL (N = 14) ; pour la ziprasidone 60-80 mg deux fois par jour était de -19,7 mg/dL (N = 10) ; et pour le placebo était de -28,0 mg/dL (N=9).

Gain de poids

Une prise de poids a été observée avec l'utilisation d'antipsychotiques atypiques. Une surveillance du poids est recommandée. Les données regroupées d'études à court terme contrôlées par placebo sur la schizophrénie et le trouble bipolaire sont présentées dans les tableaux 9 et 10.

Dans des études à long terme (au moins 1 an) contrôlées par placebo et à doses flexibles dans la schizophrénie, la variation moyenne par rapport au poids initial pour la ziprasidone 20-40 mg deux fois par jour était de -2,3 kg (N = 124) ; pour la ziprasidone 60-80 mg deux fois par jour était de +2,5 kg (N = 10) ; et pour le placebo était de -2,9 kg (N = 72). Dans les mêmes études à long terme, la proportion de sujets présentant une augmentation de poids ≥ 7 % par rapport au départ pour la ziprasidone 20-40 mg deux fois par jour était de 5,6 % (N = 124) ; pour la ziprasidone 60-80 mg deux fois par jour était de 20,0 % (N = 10) et pour le placebo, de 5,6 % (N = 72). Dans une étude à dose fixe à long terme (au moins 1 an) contrôlée par placebo dans la schizophrénie, le changement moyen par rapport au poids initial pour la ziprasidone 20 mg deux fois par jour était de -2,6 kg (N = 72) ; pour la ziprasidone 40 mg deux fois par jour était de -3,3 kg (N = 69) ; pour la ziprasidone 80 mg deux fois par jour était de -2,8 kg (N=70) et pour le placebo était de -3,8 kg (N=70). Dans la même étude à dose fixe à long terme sur la schizophrénie, la proportion de sujets présentant une augmentation de poids ≥ 7 % par rapport au départ pour la ziprasidone 20 mg deux fois par jour était de 5,6 % (N = 72 ); pour la ziprasidone 40 mg deux fois par jour était de 2,9 % (N = 69 ); pour la ziprasidone 80 mg deux fois par jour était de 5,7 % (N = 70) et pour le placebo, de 2,9 % (N = 70).

La schizophrénie

Les proportions de patients répondant à un critère de prise de poids ≥ 7 % du poids corporel ont été comparées dans un pool de quatre essais cliniques contrôlés par placebo de 4 et 6 semaines sur la schizophrénie, révélant une incidence statistiquement significativement plus élevée de prise de poids pour la ziprasidone (10 % ) par rapport au placebo (4 %). Un gain de poids médian de 0,5 kg a été observé chez les patients sous ziprasidone par rapport à aucun changement de poids médian chez les patients sous placebo. Dans cet ensemble d'essais cliniques, la prise de poids a été signalée comme un effet indésirable chez 0,4 % et 0,4 % des patients sous ziprasidone et sous placebo, respectivement. Au cours d'un traitement à long terme par la ziprasidone, une catégorisation des patients au départ sur la base de l'indice de masse corporelle (IMC) a révélé la plus grande prise de poids moyenne et la plus forte incidence de prise de poids cliniquement significative (> 7 % du poids corporel) chez les patients présentant une faible IMC (27). Il y avait un gain de poids moyen de 1,4 kg pour les patients ayant un IMC de base « faible », aucun changement moyen pour les patients ayant un IMC « normal » et une perte de poids moyenne de 1,3 kg pour les patients qui sont entrés dans le programme avec un IMC « élevé ». IMC.

Trouble bipolaire

Au cours d'une étude d'entretien bipolaire contrôlée par placebo de 6 mois chez des adultes recevant de la ziprasidone en complément du lithium ou du valproate, l'incidence d'une prise de poids cliniquement significative (≥ 7 % du poids corporel) pendant la période en double aveugle était de 5,6 % pour les deux ziprasidone et les groupes de traitement placebo qui ont terminé les 6 mois d'observation des rechutes. L'interprétation de ces résultats doit tenir compte du fait que seuls les patients qui ont bien toléré la ziprasidone sont entrés dans la phase en double aveugle de l'étude, et qu'il y a eu des abandons importants pendant la phase en ouvert.

Éruption

Dans les essais de précommercialisation avec la ziprasidone, environ 5 % des patients ont développé une éruption cutanée et/ou une urticaire, avec arrêt du traitement dans environ un sixième de ces cas. La survenue d'éruptions cutanées était liée à la dose de ziprasidone, bien que les résultats puissent également s'expliquer par la durée d'exposition plus longue chez les patients recevant la dose la plus élevée. Plusieurs patients présentant une éruption cutanée présentaient des signes et des symptômes de maladie systémique associée, par exemple des globules blancs élevés. La plupart des patients se sont améliorés rapidement avec un traitement d'appoint avec des antihistaminiques ou des stéroïdes et/ou à l'arrêt de la ziprasidone, et tous les patients présentant ces réactions se sont complètement rétablis. Dès l'apparition d'une éruption cutanée pour laquelle une autre étiologie ne peut être identifiée, la ziprasidone doit être interrompue.

Hypotension orthostatique

La ziprasidone peut induire une hypotension orthostatique associée à des sensations vertigineuses, une tachycardie et, chez certains patients, une syncope, en particulier pendant la période initiale de titration de la dose, reflétant probablement ses propriétés antagonistes α1-adrénergiques. Une syncope a été signalée chez 0,6 % des patients traités par la ziprasidone.

La ziprasidone doit être utilisée avec une prudence particulière chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire connue (antécédents d'infarctus du myocarde ou de cardiopathie ischémique, d'insuffisance cardiaque ou d'anomalies de la conduction), une maladie cérébrovasculaire ou des conditions qui prédisposeraient les patients à l'hypotension (déshydratation, hypovolémie et traitement par des antihypertenseurs). médicaments).

Des chutes

Les médicaments antipsychotiques (dont GEODON) peuvent provoquer une somnolence, une hypotension posturale et une instabilité motrice et sensorielle, pouvant entraîner des chutes et, par conséquent, des fractures ou d'autres blessures. Pour les patients atteints de maladies, d'affections ou de médicaments susceptibles d'exacerber ces effets, effectuer des évaluations du risque de chute lors de l'instauration d'un traitement antipsychotique et de manière récurrente pour les patients sous traitement antipsychotique à long terme.

Leucopénie, neutropénie et agranulocytose

Dans les essais cliniques et après la commercialisation, des cas de leucopénie/neutropénie ont été signalés temporairement liés aux agents antipsychotiques. Une agranulocytose (y compris des cas mortels) a également été rapportée.

Les facteurs de risque possibles de leucopénie/neutropénie comprennent une faible numération leucocytaire préexistante et des antécédents de leucopénie/neutropénie d'origine médicamenteuse. Les patients avec une faible numération leucocytaire préexistante ou des antécédents de leucopénie/neutropénie d'origine médicamenteuse doivent faire surveiller fréquemment leur numération globulaire complète (CBC) au cours des premiers mois de traitement et doivent arrêter GEODON au premier signe de déclin de la numération leucocytaire en l'absence d'autres facteurs causaux.

Les patients atteints de neutropénie doivent faire l'objet d'une surveillance attentive afin de déceler une fièvre ou d'autres symptômes ou signes d'infection et être traités rapidement si de tels symptômes ou signes apparaissent. Les patients atteints de neutropénie sévère (nombre absolu de neutrophiles

Saisies

Au cours des essais cliniques, des convulsions sont survenues chez 0,4 % des patients traités par la ziprasidone. Il y avait des facteurs de confusion qui peuvent avoir contribué à la survenue de crises dans bon nombre de ces cas. Comme avec d'autres médicaments antipsychotiques, la ziprasidone doit être utilisée avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions ou souffrant d'affections susceptibles d'abaisser le seuil épileptogène, par exemple la démence d'Alzheimer. Les conditions qui abaissent le seuil épileptogène peuvent être plus fréquentes dans une population de 65 ans ou plus.

Dysphagie

La dysmotilité œsophagienne et l'aspiration ont été associées à l'utilisation d'antipsychotiques. La pneumonie par aspiration est une cause fréquente de morbidité et de mortalité chez les patients âgés, en particulier ceux atteints de démence d'Alzheimer avancée. La ziprasidone et les autres médicaments antipsychotiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients à risque de pneumonie par aspiration [voir AVERTISSEMENT DE BOÎTE ].

Hyperprolactinémie

Comme avec d'autres médicaments qui antagonisent les récepteurs dopaminergiques D2, la ziprasidone élève les taux de prolactine chez l'homme. Des niveaux accrus de prolactine ont également été observés dans des études animales avec ce composé et ont été associés à une augmentation de la néoplasie de la glande mammaire chez la souris; un effet similaire n'a pas été observé chez les rats [voir Toxicologie non clinique ]. Des expériences de culture de tissus indiquent qu'environ un tiers des cancers du sein humains sont prolactine-dépendants in vitro, un facteur d'importance potentielle si la prescription de ces médicaments est envisagée chez une patiente atteinte d'un cancer du sein déjà détecté. Ni les études cliniques ni les études épidémiologiques menées à ce jour n'ont montré d'association entre l'administration chronique de cette classe de médicaments et la tumorigenèse chez l'homme ; les preuves disponibles sont considérées comme trop limitées pour être concluantes à l'heure actuelle.

Bien que des troubles tels que la galactorrhée, l'aménorrhée, la gynécomastie et l'impuissance aient été rapportés avec les composés élevant la prolactine, la signification clinique des taux sériques élevés de prolactine est inconnue pour la plupart des patients. Une hyperprolactinémie de longue date associée à un hypogonadisme peut entraîner une diminution de la densité osseuse.

Potentiel de déficience cognitive et motrice

La somnolence était un effet indésirable fréquemment rapporté chez les patients traités par la ziprasidone. Dans les essais contrôlés par placebo de 4 et 6 semaines, une somnolence a été signalée chez 14 % des patients sous ziprasidone comparativement à 7 % des patients sous placebo. La somnolence a entraîné l'arrêt du traitement chez 0,3 % des patients dans les essais cliniques à court terme. Étant donné que la ziprasidone peut altérer le jugement, la réflexion ou les capacités motrices, les patients doivent être avertis de l'exécution d'activités nécessitant une vigilance mentale, telles que la conduite d'un véhicule à moteur (y compris les automobiles) ou l'utilisation de machines dangereuses jusqu'à ce qu'ils soient raisonnablement certains que le traitement par la ziprasidone ne les affecter négativement.

Priapisme

Un cas de priapisme a été rapporté dans la base de données avant commercialisation. Bien que la relation entre la réaction et l'utilisation de ziprasidone n'ait pas été établie, d'autres médicaments ayant des effets bloquants alpha-adrénergiques ont été signalés comme induisant un priapisme, et il est possible que la ziprasidone partage cette capacité. Un priapisme sévère peut nécessiter une intervention chirurgicale.

Régulation de la température corporelle

Bien que cela n'ait pas été rapporté avec la ziprasidone dans les essais de précommercialisation, une perturbation de la capacité du corps à réduire la température corporelle centrale a été attribuée aux agents antipsychotiques. Des précautions appropriées sont recommandées lors de la prescription de ziprasidone pour les patients qui connaîtront des conditions qui peuvent contribuer à une élévation de la température corporelle centrale, par exemple, l'exercice intense, l'exposition à une chaleur extrême, la prise concomitante de médicaments à activité anticholinergique ou la déshydratation.

Suicide

La possibilité d'une tentative de suicide est inhérente à la maladie psychotique ou au trouble bipolaire, et une surveillance étroite des patients à haut risque doit accompagner le traitement médicamenteux. Les ordonnances de ziprasidone doivent être rédigées pour la plus petite quantité de gélules compatible avec une bonne prise en charge du patient afin de réduire le risque de surdosage.

Patients atteints de maladies concomitantes

L'expérience clinique avec la ziprasidone chez les patients atteints de certaines maladies systémiques concomitantes est limitée [voir Utilisation dans des populations spécifiques ].

La ziprasidone n'a pas été évaluée ni utilisée de façon appréciable chez les patients ayant des antécédents récents d'infarctus du myocarde ou de cardiopathie instable. Les patients avec ces diagnostics ont été exclus des études cliniques de précommercialisation. En raison du risque d'allongement de l'intervalle QTc et d'hypotension orthostatique associé à la ziprasidone, la prudence s'impose chez les patients cardiaques. [voir Allongement de l'intervalle QT et risque de mort subite, hypotension orthostatique ].

Tests de laboratoire

Les patients dont le traitement par la ziprasidone est envisagé et qui présentent un risque de perturbations électrolytiques importantes doivent avoir des dosages sériques de base du potassium et du magnésium. Le potassium et le magnésium sériques faibles doivent être remplacés avant de poursuivre le traitement. Les patients qui commencent à prendre des diurétiques pendant le traitement par Ziprasidone doivent être surveillés périodiquement du potassium et du magnésium sériques. La ziprasidone doit être arrêtée chez les patients présentant des mesures persistantes de l'intervalle QTc > 500 msec [voir Allongement de l'intervalle QT et risque de mort subite ].

Informations sur les conseils aux patients

Conseillez au patient de lire l'étiquetage patient approuvé par la FDA ( INFORMATIONS PATIENTS ).

Informations sur l'administration des gélules

Conseillez aux patients de prendre des capsules entières de GEODON. Ne pas ouvrir, écraser ou mâcher les gélules. Donnez l'ordre aux patients de prendre des capsules GEODON avec de la nourriture pour l'absorption optimale. L'absorption de la ziprasidone est multipliée par deux en présence d'aliments [voir DOSAGE ET ADMINISTRATION , INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES , et PHARMACOLOGIE CLINIQUE ].

Allongement de l'intervalle QTc

Conseillez aux patients d'informer leurs fournisseurs de soins de santé de ce qui suit : Antécédents d'allongement de l'intervalle QT; infarctus aigu du myocarde récent; insuffisance cardiaque non compensée; prescription d'autres médicaments ayant démontré un allongement de l'intervalle QT ; risque d'anomalies électrolytiques importantes ; et antécédents d'arythmie cardiaque [voir CONTRE-INDICATIONS et AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ].

Demandez aux patients de signaler l'apparition de toute affection qui les expose à un risque de troubles électrolytiques importants, d'hypokaliémie en particulier, y compris, mais sans s'y limiter, l'initiation d'un traitement diurétique ou une diarrhée prolongée. En outre, demandez aux patients de signaler les symptômes tels que vertiges, palpitations ou syncope au prescripteur [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ].

Effets indésirables cutanés graves

Demandez aux patients de signaler à leur fournisseur de soins de santé dès l'apparition de tout signe ou symptôme pouvant être associé à une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) ou à des effets indésirables cutanés graves, tels que le syndrome de Stevens-Johnson [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ].

Grossesse

Conseillez aux femmes enceintes d'informer leur fournisseur de soins de santé si elles deviennent enceintes ou ont l'intention de devenir enceintes pendant le traitement avec GEODON. Avisez les patients que GEODON peut provoquer des symptômes extrapyramidaux et/ou de sevrage (agitation, hypertonie, hypotonie, tremblements, somnolence, détresse respiratoire et trouble de l'alimentation) chez un nouveau-né. Informez les patients qu'il existe un registre d'exposition pendant la grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les femmes exposées à GEODON pendant la grossesse [voir Utilisation dans des populations spécifiques ].

Lactation

Conseillez aux femmes allaitantes utilisant GEODON 20 mg de surveiller les nourrissons pour une sédation excessive, une irritabilité, une mauvaise alimentation et des symptômes extrapyramidaux (tremblements et mouvements musculaires anormaux) et de consulter un médecin si elles remarquent ces signes [voir Utilisation dans des populations spécifiques ].

Infertilité

Informez les femmes en âge de procréer que GEODON 80 mg peut altérer la fertilité en raison d'une augmentation des taux sériques de prolactine. Les effets sur la fertilité sont réversibles [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS et Utilisation dans des populations spécifiques ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Carcinogenèse

Des études de cancérogénicité à vie ont été menées avec la ziprasidone chez des rats Long Evans et des souris CD-1. La ziprasidone a été administrée pendant 24 mois dans l'alimentation à des doses de 2, 6 ou 12 mg/kg/jour chez le rat et de 50, 100 ou 200 mg/kg/jour chez la souris (0,1 à 0,6 et 1 à 5 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 200 mg/jour basée sur la surface corporelle en mg/m2, respectivement). Dans l'étude chez le rat, il n'y avait aucune preuve d'une incidence accrue de tumeurs par rapport aux témoins. Chez les souris mâles, il n'y a pas eu d'augmentation de l'incidence des tumeurs par rapport aux témoins. Chez les souris femelles, il y a eu des augmentations liées à la dose de l'incidence des adénomes et des carcinomes de l'hypophyse et des adénocarcinomes de la glande mammaire à toutes les doses testées (50 à 200 mg/kg/jour ou 1 à 5 fois la MRHD basée sur le corps en mg/m2 superficie). Des changements prolifératifs dans l'hypophyse et les glandes mammaires de rongeurs ont été observés après l'administration chronique d'autres agents antipsychotiques et sont considérés comme étant à médiation par la prolactine. Des augmentations de la prolactine sérique ont été observées dans une étude alimentaire de 1 mois chez des souris femelles, mais pas mâles, à 100 et 200 mg/kg/jour (ou 2,5 et 5 fois la MRHD basée sur la surface corporelle en mg/m2). La ziprasidone n'a eu aucun effet sur la prolactine sérique chez le rat dans une étude alimentaire de 5 semaines aux doses utilisées dans l'étude de cancérogénicité. La pertinence pour le risque humain des découvertes de tumeurs endocrines médiées par la prolactine chez les rongeurs est inconnue [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ].

Mutagenèse

La ziprasidone a été testée dans le test de mutation bactérienne d'Ames, le test in vitro de mutation génique de cellules de mammifères sur le lymphome de souris, le test d'aberration chromosomique in vitro sur des lymphocytes humains et le test d'aberration chromosomique in vivo sur la moelle osseuse de souris. Il y avait une réponse mutagène reproductible dans le test d'Ames dans une souche de S. typhimurium en l'absence d'activation métabolique. Des résultats positifs ont été obtenus à la fois dans le test de mutation génique de cellules de mammifères in vitro et dans le test d'aberration chromosomique in vitro dans les lymphocytes humains.

Altération de la fertilité

Il a été démontré que la ziprasidone augmente le temps de copulation chez des rats Sprague-Dawley dans deux études sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce à des doses de 10 à 160 mg/kg/jour (0,5 à 8 fois la MRHD de 200 mg/jour basée sur le corps en mg/m2 superficie). Le taux de fertilité a été réduit à 160 mg/kg/jour (8 fois le MRHD basé sur la surface corporelle en mg/m2). Il n'y avait aucun effet sur la fertilité à 40 mgs/kg/jours (2 fois le MRHD basé sur la surface de corps mg/m2). L'effet sur la fertilité a semblé être dans la femelle puisque la fertilité n'a pas été diminuée quand les mâles donnés 160 mgs/kg/jours (8 fois le MRHD basé sur la surface de corps mg/m2) ont été accouplés avec les femelles non traitées.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Registre d'exposition pendant la grossesse

Il existe un registre d'exposition pendant la grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les femmes exposées à des antipsychotiques atypiques, y compris GEODON 40 mg, pendant la grossesse. Les fournisseurs de soins de santé sont encouragés à inscrire les patientes en communiquant avec le Registre national des grossesses pour les antipsychotiques atypiques au 1-866-961-2388 ou en ligne à http://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/.

Résumé des risques

Les nouveau-nés exposés à des médicaments antipsychotiques, y compris GEODON, au cours du troisième trimestre sont à risque de symptômes extrapyramidaux et/ou de sevrage après l'accouchement (voir Considérations cliniques ). Les données globales disponibles provenant d'études épidémiologiques publiées portant sur des femmes enceintes exposées à la ziprasidone n'ont pas établi de risque associé au médicament d'anomalies congénitales majeures, de fausse couche ou d'issues maternelles ou fœtales indésirables (voir Données ). Il existe des risques pour la mère associés à la schizophrénie ou au trouble bipolaire I non traités et à l'exposition aux antipsychotiques, y compris GEODON, pendant la grossesse (voir Considérations cliniques ).

Dans les études animales, l'administration de ziprasidone à des rats et des lapins gravides pendant l'organogenèse a provoqué une toxicité pour le développement à des doses similaires aux doses humaines recommandées et s'est avérée tératogène chez les lapins à 3 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD). Les rats exposés à la ziprasidone pendant la gestation et la lactation ont présenté une augmentation de la mortalité périnatale des ratons et un retard du développement neurocomportemental et fonctionnel de la progéniture à des doses inférieures ou similaires aux doses thérapeutiques humaines (voir Données ).

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour les populations indiquées est inconnu. Toutes les grossesses ont un risque de fond de malformation congénitale, de perte ou d'autres résultats indésirables. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4 % et de 15 à 20 %, respectivement.

Considérations cliniques

Risque maternel et/ou embryonnaire/fœtal associé à la maladie

Il existe un risque pour la mère de schizophrénie non traitée ou de trouble bipolaire I, y compris un risque accru de rechute, d'hospitalisation et de suicide. La schizophrénie et le trouble bipolaire I sont associés à une augmentation des issues périnatales indésirables, y compris l'accouchement prématuré. On ne sait pas s'il s'agit d'un résultat direct de la maladie ou d'autres facteurs comorbides.

Effets indésirables fœtaux/néonatals

Des symptômes extrapyramidaux et/ou de sevrage, notamment agitation, hypertonie, hypotonie, tremblements, somnolence, détresse respiratoire et trouble de l'alimentation, ont été signalés chez des nouveau-nés exposés à des médicaments antipsychotiques, y compris GEODON, au cours du troisième trimestre de la grossesse. Ces symptômes ont varié en gravité. Surveiller les nouveau-nés pour des symptômes extrapyramidaux et/ou de sevrage et gérer les symptômes de manière appropriée. Certains nouveau-nés se sont rétablis en quelques heures ou jours sans traitement spécifique ; d'autres ont nécessité une hospitalisation prolongée.

Données

Données humaines

Les données publiées provenant d'études observationnelles, de registres des naissances et de rapports de cas sur l'utilisation d'antipsychotiques atypiques pendant la grossesse ne font pas état d'une association claire avec les antipsychotiques et les malformations congénitales majeures. Une étude de cohorte rétrospective à partir d'une base de données Medicaid de 9258 femmes exposées aux antipsychotiques pendant la grossesse n'a pas indiqué un risque global accru de malformations congénitales majeures.

Données animales

Lorsque la ziprasidone a été administrée à des lapines gravides pendant la période d'organogenèse, une incidence accrue d'anomalies structurelles fœtales (défauts septaux ventriculaires et autres malformations cardiovasculaires et altérations rénales) a été observée à une dose de 30 mg/kg/jour (3 fois la MRHD de 200 mg/jour en fonction de la surface corporelle en mg/m2). Il n'y avait aucune preuve suggérant que ces effets sur le développement étaient secondaires à la toxicité maternelle. La dose sans effet sur le développement était de 10 mg/kg/jour (équivalente à la MRHD basée sur une surface corporelle en mg/m2). Chez le rat, une toxicité embryofœtale (diminution du poids fœtal, retard de l'ossification squelettique) a été observée suite à l'administration de 10 à 160 mg/kg/jour (0,5 à 8 fois la MRHD basée sur la surface corporelle en mg/m2) pendant l'organogenèse ou tout au long de la gestation, mais il n'y avait aucune preuve de tératogénicité. Des doses de 40 et 160 mg/kg/jour (2 et 8 fois la MRHD basée sur la surface corporelle en mg/m2) ont été associées à une toxicité maternelle. La dose sans effet sur le développement est de 5 mg/kg/jour (0,2 fois la MRHD basée sur la surface corporelle en mg/m2).

Il y a eu une augmentation du nombre de ratons nés morts et une diminution de la survie postnatale au cours des 4 premiers jours de lactation parmi la progéniture des rats femelles traitées pendant la gestation et la lactation avec des doses de 10 mg/kg/jour (0,5 fois la MRHD basée en mg/m2 de surface corporelle) ou plus. Des retards de développement de la progéniture (diminution du poids des chiots) et une altération fonctionnelle neurocomportementale (ouverture des yeux, redressement de l'air) ont été observés à des doses de 5 mg/kg/jour (0,2 fois la MRHD basée sur la surface corporelle en mg/m2) ou plus. Une dose sans effet n'a pas été établie pour ces effets.

Lactation

Résumé des risques

Des données limitées provenant d'un rapport de cas publié indiquent la présence de ziprasidone dans le lait maternel. Bien qu'aucun effet indésirable n'ait été signalé chez un nourrisson allaité exposé à la ziprasidone par le lait maternel, des cas de sédation excessive, d'irritabilité, de mauvaise alimentation et de symptômes extrapyramidaux (tremblements et mouvements musculaires anormaux) ont été signalés chez des nourrissons exposés à d'autres antipsychotiques atypiques par voie mammaire. lait (voir Considérations cliniques ). Il n'existe aucune information sur les effets de la ziprasidone sur la production de lait. Les avantages de l'allaitement pour le développement et la santé doivent être pris en compte, ainsi que le besoin clinique de GEODON pour la mère et tout effet indésirable potentiel sur l'enfant allaité de GEODON 20 mg ou de l'affection sous-jacente de la mère.

Considérations cliniques

Les nourrissons exposés à GEODON doivent être surveillés pour une sédation excessive, une irritabilité, une mauvaise alimentation et des symptômes extrapyramidaux (tremblements et mouvements musculaires anormaux).

Femelles et mâles de potentiel reproducteur

Infertilité

Femelles

Compte tenu de l'action pharmacologique de la ziprasidone (antagonisme D2), le traitement par GEODON 40 mg peut entraîner une augmentation des taux sériques de prolactine, ce qui peut entraîner une réduction réversible de la fertilité chez les femmes en âge de procréer [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS et Toxicologie non clinique ].

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de la ziprasidone chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Sur le nombre total de sujets ayant participé aux études cliniques sur la ziprasidone, 2,4 % avaient 65 ans et plus. Aucune différence globale d'innocuité ou d'efficacité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes, et d'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certains individus plus âgés ne peut être exclue. Néanmoins, la présence de multiples facteurs susceptibles d'augmenter la réponse pharmacodynamique à la ziprasidone, ou d'entraîner une mauvaise tolérance ou orthostasie, doit conduire à envisager une dose initiale plus faible, une titration plus lente et une surveillance attentive pendant la période d'administration initiale chez certains patients âgés.

La ziprasidone intramusculaire n'a pas été systématiquement évaluée chez les patients âgés (65 ans et plus).

Insuffisance rénale

Étant donné que la ziprasidone est fortement métabolisée, moins de 1 % du médicament étant excrété sous forme inchangée, il est peu probable que l'insuffisance rénale seule ait un impact majeur sur la pharmacocinétique de la ziprasidone. La pharmacocinétique de la ziprasidone après 8 jours d'administration de 20 mg deux fois par jour était similaire chez les sujets présentant divers degrés d'insuffisance rénale (n = 27) et les sujets ayant une fonction rénale normale, ce qui indique qu'un ajustement posologique en fonction du degré d'insuffisance rénale n'est pas nécessaire. . La ziprasidone n'est pas éliminée par hémodialyse.

La ziprasidone intramusculaire n'a pas été systématiquement évaluée chez les patients âgés ou chez les patients insuffisants hépatiques ou rénaux. Comme l'excipient cyclodextrine est éliminé par filtration rénale, la ziprasidone intramusculaire doit être administrée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale [voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE ].

Insuffisance hépatique

Comme la ziprasidone est éliminée en grande partie par le foie, on s'attendrait à ce que la présence d'une insuffisance hépatique augmente l'ASC de la ziprasidone ; une étude à doses multiples de 20 mg deux fois par jour pendant 5 jours chez des sujets (n = 13) atteints de cirrhose cliniquement significative (Childs-Pugh Classe A et B) a révélé une augmentation de l'ASC 0-12 de 13 % et de 34 % chez Childs-Pugh Pugh Classe A et B, respectivement, par rapport à un groupe témoin apparié (n = 14). Une demi-vie de 7,1 heures a été observée chez les sujets atteints de cirrhose contre 4,8 heures dans le groupe témoin.

Effets de l'âge et du sexe

Dans une étude à doses multiples (8 jours de traitement) portant sur 32 sujets, il n'y a pas eu de différence de la pharmacocinétique de la ziprasidone entre les hommes et les femmes ou entre les sujets âgés (> 65 ans) et les sujets jeunes (18 à 45 ans). De plus, l'évaluation pharmacocinétique de population de patients dans des essais contrôlés n'a révélé aucune preuve de différences cliniquement significatives liées à l'âge ou au sexe dans la pharmacocinétique de la ziprasidone. Les modifications posologiques en fonction de l'âge ou du sexe ne sont donc pas recommandées.

Fumeur

D'après des études in vitro utilisant des enzymes hépatiques humaines, la ziprasidone n'est pas un substrat du CYP1A2 ; le tabagisme ne devrait donc pas avoir d'effet sur la pharmacocinétique de la ziprasidone. Conformément à ces résultats in vitro, l'évaluation pharmacocinétique de population n'a révélé aucune différence pharmacocinétique significative entre les fumeurs et les non-fumeurs.

SURDOSAGE

Expérience humaine

Dans les essais de précommercialisation impliquant plus de 5400 patients et/ou sujets normaux, un surdosage accidentel ou intentionnel de ziprasidone par voie orale a été documenté chez 10 patients. Tous ces patients ont survécu sans séquelles. Chez le patient prenant la plus grande quantité confirmée, 3 240 mg, les seuls symptômes signalés étaient une sédation minimale, des troubles de l'élocution et une hypertension transitoire (200/95).

Les effets indésirables rapportés avec un surdosage de ziprasidone comprenaient des symptômes extrapyramidaux, de la somnolence, des tremblements et de l'anxiété. [voir EFFETS INDÉSIRABLES ]

Gestion du surdosage

En cas de surdosage aigu, établir et maintenir une voie respiratoire et assurer une oxygénation et une ventilation adéquates. Un accès intraveineux doit être établi et un lavage gastrique (après intubation, si le patient est inconscient) et l'administration de charbon actif avec un laxatif doivent être envisagés. La possibilité d'une obnubilation, d'une convulsion ou d'une réaction dystonique de la tête et du cou suite à un surdosage peut créer un risque d'aspiration avec vomissements induits.

La surveillance cardiovasculaire doit commencer immédiatement et doit inclure une surveillance électrocardiographique continue pour détecter d'éventuelles arythmies. Si un traitement antiarythmique est administré, le disopyramide, le procaïnamide et la quinidine comportent un risque théorique d'effets additifs d'allongement de l'intervalle QT qui pourraient s'ajouter à ceux de la ziprasidone.

L'hypotension et le collapsus circulatoire doivent être traités par des mesures appropriées telles que des liquides intraveineux. Si des agents sympathomimétiques sont utilisés pour le soutien vasculaire, l'épinéphrine et la dopamine ne doivent pas être utilisées, car la stimulation bêta associée à l'antagonisme α1 associé à la ziprasidone peut aggraver l'hypotension. De même, il est raisonnable de s'attendre à ce que les propriétés bloquantes alpha-adrénergiques du brétylium puissent s'ajouter à celles de la ziprasidone, entraînant une hypotension problématique.

En cas de symptômes extrapyramidaux sévères, des médicaments anticholinergiques doivent être administrés. Il n'existe pas d'antidote spécifique à la ziprasidone et elle n'est pas dialysable. La possibilité d'une implication de plusieurs médicaments doit être envisagée. Une surveillance et une surveillance médicales étroites doivent se poursuivre jusqu'à ce que le patient se rétablisse.

CONTRE-INDICATIONS

Allongement de l'intervalle QT

En raison de l'allongement de l'intervalle QT lié à la dose de ziprasidone et de l'association connue d'arythmies mortelles avec l'allongement de l'intervalle QT par certains autres médicaments, la ziprasidone est contre-indiquée :

  • chez les patients ayant des antécédents connus d'allongement de l'intervalle QT (y compris le syndrome du QT long congénital)
  • chez les patients ayant récemment subi un infarctus aigu du myocarde
  • chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque non compensée

Aucune étude pharmacocinétique/pharmacodynamique n'a été réalisée entre la ziprasidone et d'autres médicaments qui allongent l'intervalle QT. Un effet additif de la ziprasidone et d'autres médicaments qui allongent l'intervalle QT ne peut être exclu. Par conséquent, la ziprasidone ne doit pas être administrée avec :

  • dofétilide, sotalol, quinidine, autres antiarythmiques de classe Ia et III, mésoridazine, thioridazine, chlorpromazine, dropéridol, pimozide, sparfloxacine, gatifloxacine, moxifloxacine, halofantrine, méfloquine, pentamidine, trioxyde d'arsenic, acétate de lévométhadyle, mésylate de dolasétron, probucol ou tacrolimus.
  • d'autres médicaments qui ont démontré un allongement de l'intervalle QT comme l'un de leurs effets pharmacodynamiques et dont cet effet est décrit dans les informations de prescription complètes comme une contre-indication ou un avertissement encadré ou en gras [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ].

Hypersensibilité

La ziprasidone est contre-indiquée chez les personnes présentant une hypersensibilité connue au produit.

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action de la ziprasidone dans le traitement des indications énumérées pourrait être médié par une combinaison d'antagonisme de la dopamine de type 2 (D2) et de la sérotonine de type 2 (5HT2).

Pharmacodynamie

La ziprasidone se lie avec une affinité relativement élevée aux récepteurs de la dopamine D2 et D3, de la sérotonine 5HT2A, 5HT2C, 5HT1A, 5HT1D et α1-adrénergiques (Ki de 4,8, 7,2, 0,4, 1,3, 3,4, 2 et 10 nM, respectivement), et avec une affinité modérée pour le récepteur de l'histamine H1 (Ki = 47 nM). La ziprasidone est un antagoniste des récepteurs D2, 5HT2A et 5HT1D et un agoniste du récepteur 5HT1A. La ziprasidone a inhibé la recapture synaptique de la sérotonine et de la noradrénaline. Aucune affinité appréciable n'a été montrée pour les autres sites récepteurs/liaison testés, y compris le récepteur muscarinique cholinergique (IC50 > 1 μM).

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique orale

L'activité de la ziprasidone est principalement due à la molécule mère. La pharmacocinétique à doses multiples de ziprasidone est proportionnelle à la dose dans l'intervalle de doses cliniques proposé, et l'accumulation de ziprasidone est prévisible avec des doses multiples. L'élimination de la ziprasidone se fait principalement par métabolisme hépatique avec une demi-vie terminale moyenne d'environ 7 heures dans l'intervalle de doses cliniques proposé. Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes en un à trois jours après l'administration. La clairance systémique apparente moyenne est de 7,5 mL/min/kg. Il est peu probable que la ziprasidone interfère avec le métabolisme des médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450.

Absorption

La ziprasidone est bien absorbée après administration orale, atteignant des concentrations plasmatiques maximales en 6 à 8 heures. La biodisponibilité absolue d'une dose de 20 mg dans des conditions d'alimentation est d'environ 60 %. L'absorption de la ziprasidone est augmentée jusqu'à deux fois en présence d'aliments.

Distribution

La ziprasidone a un volume de distribution apparent moyen de 1,5 L/kg. Il est lié à plus de 99 % aux protéines plasmatiques, se liant principalement à l'albumine et à la glycoprotéine α1-acide. La liaison aux protéines plasmatiques in vitro de la ziprasidone n'a pas été modifiée par la warfarine ou le propranolol, deux médicaments fortement liés aux protéines, et la ziprasidone n'a pas modifié la liaison de ces médicaments dans le plasma humain. Ainsi, le potentiel d'interactions médicamenteuses avec la ziprasidone en raison du déplacement est minime.

Métabolisme et élimination

La ziprasidone est largement métabolisée après administration orale et seule une petite quantité est excrétée dans l'urine (

Pharmacocinétique intramusculaire

Biodisponibilité systémique

La biodisponibilité de la ziprasidone administrée par voie intramusculaire est de 100 %. Après l'administration intramusculaire de doses uniques, les concentrations sériques maximales surviennent généralement environ 60 minutes après l'administration ou plus tôt et la demi-vie moyenne (T½) varie de deux à cinq heures. L'exposition augmente en fonction de la dose et après trois jours d'administration intramusculaire, une faible accumulation est observée.

Métabolisme et élimination

Bien que le métabolisme et l'élimination de la ziprasidone IM n'aient pas été systématiquement évalués, la voie d'administration intramusculaire ne devrait pas modifier les voies métaboliques.

Etudes cliniques

La schizophrénie

L'efficacité de la ziprasidone orale dans le traitement de la schizophrénie a été évaluée dans 5 études contrôlées versus placebo, 4 essais à court terme (4 et 6 semaines) et un essai d'entretien. Tous les essais portaient sur des patients adultes hospitalisés, dont la plupart répondaient aux critères du DSM III-R pour la schizophrénie. Chaque étude comprenait 2 à 3 doses fixes de ziprasidone ainsi qu'un placebo. Quatre des 5 essais ont pu distinguer la ziprasidone du placebo ; une étude à court terme ne l'a pas fait. Bien qu'un seul bras d'halopéridol à dose fixe ait été inclus comme traitement comparatif dans l'un des trois essais à court terme, cette étude unique était insuffisante pour fournir une comparaison fiable et valide de la ziprasidone et de l'halopéridol.

Plusieurs instruments ont été utilisés pour évaluer les signes et symptômes psychiatriques dans ces études. La Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) et la Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) sont toutes deux des inventaires multi-items de psychopathologie générale habituellement utilisés pour évaluer les effets du traitement médicamenteux dans la schizophrénie. Le groupe de psychose BPRS (désorganisation conceptuelle, comportement hallucinatoire, méfiance et contenu de pensée inhabituel) est considéré comme un sous-ensemble particulièrement utile pour évaluer les patients schizophrènes psychotiques actifs. Une deuxième évaluation largement utilisée, l'impression clinique globale (CGI), reflète l'impression d'un observateur expérimenté, parfaitement familiarisé avec les manifestations de la schizophrénie, sur l'état clinique global du patient. De plus, l'échelle d'évaluation des symptômes négatifs (SANS) a été utilisée pour évaluer les symptômes négatifs dans un essai.

Les résultats des essais oraux de ziprasidone dans la schizophrénie suivent
  • Dans un essai contrôlé par placebo de 4 semaines (n = 139) comparant 2 doses fixes de ziprasidone (20 et 60 mg deux fois par jour) à un placebo, seule la dose de 60 mg était supérieure au placebo sur le score total BPRS et la sévérité de l'ICG score. Ce groupe à dose plus élevée n'était pas supérieur au placebo sur le groupe de psychose BPRS ou sur le SANS.
  • Dans un essai contrôlé par placebo de 6 semaines (n = 302) comparant 2 doses fixes de ziprasidone (40 et 80 mg deux fois par jour) à un placebo, les deux groupes de doses étaient supérieurs au placebo sur le score total BPRS, le groupe de psychose BPRS, le score de gravité CGI et les scores totaux et négatifs des sous-échelles PANSS. Bien que 80 mg deux fois par jour aient eu un effet numériquement supérieur à 40 mg deux fois par jour, la différence n'était pas statistiquement significative.
  • Dans un essai contrôlé par placebo de 6 semaines (n = 419) comparant 3 doses fixes de ziprasidone (20, 60 et 100 mg deux fois par jour) à un placebo, les trois groupes de doses étaient supérieurs au placebo sur le score total PANSS, le Score total BPRS, le cluster de psychose BPRS et le score de gravité CGI. Seul le groupe recevant la dose de 100 mg deux fois par jour était supérieur au placebo sur le score négatif de la sous-échelle PANSS. Il n'y avait aucune preuve claire d'une relation dose-réponse dans la plage de doses de 20 mg deux fois par jour à 100 mg deux fois par jour.
  • Dans un essai contrôlé par placebo de 4 semaines (n = 200) comparant 3 doses fixes de ziprasidone (5, 20 et 40 mg deux fois par jour), aucun des groupes de dose n'a été statistiquement supérieur au placebo sur l'un des résultats d'intérêt.
  • Une étude a été menée chez des patients schizophrènes chroniques ou subchroniques stables (CGI-S ≤ 5 au départ) hospitalisés (n = 294) qui avaient été hospitalisés pendant au moins deux mois. Après une phase préliminaire de 3 jours en simple aveugle avec placebo, les sujets ont été randomisés pour recevoir l'une des 3 doses fixes de ziprasidone (20 mg, 40 mg ou 80 mg deux fois par jour) ou un placebo et ont été observés en cas de rechute. Les patients ont été observés pour une «rechute psychotique imminente», définie comme un score d'amélioration CGI ≤6 (bien pire ou très bien pire) et / ou des scores ≤6 (modérément sévère) sur les éléments d'hostilité ou de non-coopération du PANSS sur deux jours consécutifs . La ziprasidone était significativement supérieure au placebo en termes de délai avant rechute, sans différence significative entre les différents groupes de dose. Il n'y avait pas suffisamment de données pour examiner les sous-ensembles de population en fonction de l'âge et de la race. L'examen des sous-ensembles de population en fonction du sexe n'a révélé aucune réactivité différentielle.

Trouble bipolaire I (épisodes aigus mixtes ou maniaques et traitement d'entretien en complément du lithium ou du valproate)

Épisodes aigus maniaques et mixtes associés au trouble bipolaire I

L'efficacité de la ziprasidone a été établie dans 2 études en monothérapie contrôlées contre placebo, en double aveugle, d'une durée de 3 semaines chez des patients répondant aux critères du DSM-IV pour le trouble bipolaire I, épisode maniaque ou mixte avec ou sans caractéristiques psychotiques. Les principaux instruments d'évaluation utilisés pour évaluer les symptômes maniaques dans ces essais étaient : (1) l'échelle d'évaluation de la manie (MRS), qui est dérivée de l'annexe pour les troubles affectifs et la version de changement de schizophrénie (SADS-CB) avec des éléments regroupés sous le nom de syndrome maniaque sous-échelle (humeur élevée, moins besoin de sommeil, énergie excessive, activité excessive, grandiosité), la sous-échelle Comportement et Idéation (irritabilité, hyperactivité motrice, discours accéléré, pensées qui s'emballent, mauvais jugement) et perspicacité altérée ; et (2) l'échelle CGI-S (Clinical Global Impression-Severity of Illness Scale), qui a été utilisée pour évaluer la signification clinique de la réponse au traitement.

Les résultats des essais de ziprasidone par voie orale dans le trouble bipolaire I adulte, épisode maniaque/mixte sont les suivants : dans un essai contrôlé par placebo de 3 semaines (n = 210), la dose de ziprasidone était de 40 mg deux fois par jour le jour 1 et de 80 mg deux fois tous les jours le jour 2. Une titration comprise entre 40 et 80 mg deux fois par jour (par paliers de 20 mg deux fois par jour) était autorisée pendant toute la durée de l'étude. La ziprasidone a été significativement plus efficace que le placebo dans la réduction du score total MRS et du score CGI-S. La dose quotidienne moyenne de ziprasidone dans cette étude était de 132 mg. Dans un deuxième essai contrôlé par placebo de 3 semaines (n = 205), la dose de ziprasidone était de 40 mg deux fois par jour le jour 1. Une titration dans la plage de 40 à 80 mg deux fois par jour (par paliers de 20 mg deux fois par jour) était autorisée pour la durée de l'étude (commençant le jour 2). La ziprasidone a été significativement plus efficace que le placebo dans la réduction du score total MRS et du score CGI-S. La dose quotidienne moyenne de ziprasidone dans cette étude était de 112 mg.

Thérapie d'entretien

L'efficacité de la ziprasidone en tant que traitement adjuvant au lithium ou au valproate dans le traitement d'entretien du trouble bipolaire I a été établie dans un essai contrôlé par placebo chez des patients qui répondaient aux critères du DSM-IV pour le trouble bipolaire I. L'essai a inclus des patients dont l'épisode le plus récent était maniaque ou mixte, avec ou sans caractéristiques psychotiques. Dans la phase en ouvert, les patients devaient être stabilisés sous ziprasidone plus lithium ou acide valproïque pendant au moins 8 semaines afin d'être randomisés. Dans la phase randomisée en double aveugle, les patients ont poursuivi le traitement par du lithium ou de l'acide valproïque et ont été randomisés pour recevoir soit de la ziprasidone (administrée deux fois par jour totalisant 80 mg à 160 mg par jour) soit un placebo. Généralement, dans la phase d'entretien, les patients ont continué à la même dose sur laquelle ils ont été stabilisés pendant la phase de stabilisation. Le critère d'évaluation principal de cette étude était le délai avant la récurrence d'un épisode thymique (épisode maniaque, mixte ou dépressif) nécessitant une intervention, défini comme l'un des éléments suivants : arrêt dû à un épisode thymique, intervention clinique pour un épisode thymique (p. initiation de la médication ou hospitalisation), ou un score sur l'échelle d'évaluation de la manie ≥ 18 ou un score MADRS ≥ 18 (sur 2 évaluations consécutives à pas plus de 10 jours d'intervalle). Au total, 584 sujets ont été traités pendant la période de stabilisation en ouvert. Au cours de la période de randomisation en double aveugle, 127 sujets ont été traités par la ziprasidone et 112 sujets ont été traités par un placebo. La ziprasidone s'est avérée supérieure au placebo pour augmenter le délai de récurrence d'un épisode thymique. Les types d'événements de rechute observés comprenaient des épisodes dépressifs, maniaques et mixtes. Les épisodes dépressifs, maniaques et mixtes représentaient respectivement 53 %, 34 % et 13 % du nombre total d'événements de rechute dans l'étude.

Traitement aigu de l'agitation dans la schizophrénie

L'efficacité de la ziprasidone intramusculaire dans la prise en charge des patients schizophrènes agités a été établie dans deux essais à court terme en double aveugle portant sur des sujets schizophrènes considérés par les investigateurs comme « extrêmement agités » et nécessitant un traitement antipsychotique IM. De plus, les patients devaient avoir un score de 3 ou plus sur au moins 3 des items suivants du PANSS : anxiété, tension, hostilité et excitation. L'efficacité a été évaluée par l'analyse de l'aire sous la courbe (AUC) de l'échelle d'évaluation de l'activité comportementale (BARS) et de l'évaluation de la gravité de l'impression clinique globale (CGI). Le BARS est une échelle en sept points avec des scores allant de 1 (difficile ou incapable de se réveiller) à 7 (violent, nécessite de la retenue). Patients' les scores au BARS au départ étaient pour la plupart de 5 (signes d'activité manifeste [physique ou verbale], se calme avec des instructions) et, comme déterminé par les investigateurs, présentaient un degré d'agitation qui justifiait une thérapie intramusculaire. Il y avait peu de patients avec une cote supérieure à 5 sur le BARS, car les patients les plus agités étaient généralement incapables de fournir un consentement éclairé pour participer aux essais cliniques de précommercialisation.

Les deux études ont comparé des doses plus élevées de ziprasidone intramusculaire avec une dose témoin de 2 mg. Dans une étude, la dose la plus élevée était de 20 mg, qui pouvait être administrée jusqu'à 4 fois au cours des 24 heures de l'étude, à des intervalles interdoses d'au moins 4 heures. Dans l'autre étude, la dose la plus élevée était de 10 mg, pouvant être administrée jusqu'à 4 fois au cours des 24 heures de l'étude, à des intervalles d'au moins 2 heures entre les doses.

Les résultats des essais intramusculaires de ziprasidone suivent
  • Dans un essai randomisé en double aveugle d'une journée (n = 79) portant sur des doses de ziprasidone intramusculaire de 20 mg ou 2 mg, jusqu'à QID, la ziprasidone intramusculaire 20 mg était statistiquement supérieure à la ziprasidone intramusculaire 2 mg, telle qu'évaluée par l'ASC des BARS entre 0 et 4 heures, et selon la gravité de l'ICG à 4 heures et le critère d'évaluation de l'étude.
  • Dans un autre essai randomisé en double aveugle d'une journée (n = 117) portant sur des doses de ziprasidone intramusculaire de 10 mg ou 2 mg, jusqu'à QID, la ziprasidone intramusculaire 10 mg était statistiquement supérieure à la ziprasidone intramusculaire 2 mg, telle qu'évaluée par l'ASC des BARS à 0 à 2 heures, mais pas par sévérité CGI.
  • INFORMATIONS PATIENTS

    GEODON® Gélules (ziprasidone)

    Informations pour les patients prenant GEODON ou leurs soignants

    Ce résumé contient des informations importantes sur GEODON. Il n'est pas destiné à remplacer les instructions de votre médecin. Lisez attentivement ces informations avant de prendre GEODON. Demandez à votre médecin ou à votre pharmacien si vous ne comprenez pas certaines de ces informations ou si vous souhaitez en savoir plus sur GEODON.

    Qu'est-ce que GEODON 80mg?

    GEODON est un type de médicament sur ordonnance appelé psychotrope, également connu sous le nom d'antipsychotique atypique. GEODON peut être utilisé pour traiter les symptômes de la schizophrénie et les épisodes maniaques aigus ou mixtes associés au trouble bipolaire. GEODON 80 mg peut également être utilisé comme traitement d'entretien du trouble bipolaire lorsqu'il est ajouté au lithium ou au valproate.

    Qui devrait prendre GEODON 20mg ?

    Seul votre médecin peut savoir si GEODON vous convient. GEODON 20 mg peut vous être prescrit si vous souffrez de schizophrénie ou de trouble bipolaire.

    Les symptômes de la schizophrénie peuvent inclure :

    • entendre des voix, voir des choses ou ressentir des choses qui ne sont pas là (hallucinations)
    • croyances qui ne sont pas vraies (délires)
    • méfiance inhabituelle (paranoïa)
    • se retirer de la famille et des amis

    Les symptômes des épisodes maniaques ou mixtes du trouble bipolaire peuvent inclure :

    • humeur extrêmement élevée ou irritable
    • augmentation de l'énergie, de l'activité et de l'agitation
    • pensées de course ou parler très vite
    • facilement distrait
    • peu besoin de dormir

    Si vous montrez une réponse à GEODON 40 mg, vos symptômes peuvent s'améliorer. Si vous continuez à prendre GEODON 40 mg, il y a moins de chance que vos symptômes réapparaissent. N'arrêtez pas de prendre les gélules même lorsque vous vous sentez mieux sans en avoir d'abord discuté avec votre médecin.

    Il est également important de rappeler que les gélules de GEODON 40 mg doivent être prises avec de la nourriture.

    Quelles sont les informations de sécurité les plus importantes que je devrais connaître sur GEODON 20 mg ?

    GEODON n'est pas approuvé pour le traitement des patients atteints de psychose liée à la démence. Les patients âgés avec un diagnostic de psychose liée à la démence traités avec des antipsychotiques courent un risque accru de décès par rapport aux patients traités avec un placebo (une pilule de sucre).

    GEODON est un médicament efficace pour traiter les symptômes de la schizophrénie et les épisodes maniaques ou mixtes du trouble bipolaire. Cependant, un effet secondaire potentiel est qu'il peut modifier le fonctionnement du courant électrique dans votre cœur plus que certains autres médicaments. Le changement est faible et on ne sait pas s'il sera nocif, mais certains autres médicaments qui provoquent ce type de changement ont, dans de rares cas, provoqué des anomalies dangereuses du rythme cardiaque. Pour cette raison, GEODON ne doit être utilisé qu'après que votre médecin a évalué ce risque pour GEODON par rapport aux risques et avantages d'autres médicaments disponibles pour le traitement de la schizophrénie ou des épisodes maniaques et mixtes bipolaires.

    Votre risque de modifications dangereuses du rythme cardiaque peut être augmenté si vous prenez certains autres médicaments et si vous souffrez déjà de certaines maladies cardiaques anormales. Par conséquent, il est important d'informer votre médecin de tout autre médicament que vous prenez, y compris les médicaments en vente libre, les suppléments et les médicaments à base de plantes. Vous devez également informer votre médecin de tout problème cardiaque que vous avez ou avez eu.

    Qui ne devrait PAS prendre GEODON 40mg ?

    Patients âgés avec un diagnostic de psychose liée à la démence. GEODON n'est pas approuvé pour le traitement de ces patients.

    Tout ce qui peut augmenter le risque d'anomalie du rythme cardiaque doit être évité. Par conséquent, ne prenez jamais GEODON 80mg si :

    • Vous avez certaines maladies cardiaques, par exemple, le syndrome du QT long, une crise cardiaque récente, une insuffisance cardiaque sévère ou certaines irrégularités du rythme cardiaque (discutez des spécificités avec votre médecin)
    • Vous prenez actuellement des médicaments qui ne doivent pas être pris en association avec la ziprasidone, par exemple, le dofétilide, le sotalol, la quinidine, d'autres anti-arythmiques de classe Ia et III, la mésoridazine, la thioridazine, la chlorpromazine, le dropéridol, le pimozide, la sparfloxacine, la gatifloxacine, la moxifloxacine, l'halofantrine , méfloquine, pentamidine, trioxyde d'arsenic, acétate de lévométhadyle, mésylate de dolasétron, probucol ou tacrolimus.

    Que dire à votre médecin avant de commencer GEODON

    Seul votre médecin peut décider si GEODON vous convient. Avant de commencer GEODON, assurez-vous d'informer votre médecin si vous :

    • avez eu un problème avec la façon dont votre cœur bat ou une maladie ou une maladie liée au cœur
    • tout antécédent familial de maladie cardiaque, y compris une crise cardiaque récente
    • avez eu des problèmes d'évanouissement ou d'étourdissements
    • prenez ou avez pris récemment des médicaments sur ordonnance
    • prenez des médicaments en vente libre que vous pouvez acheter sans ordonnance, y compris des remèdes naturels/à base de plantes
    • avez eu des problèmes avec votre foie
    • êtes enceinte, pourriez être enceinte ou envisagez de tomber enceinte
    • allaitez ou envisagez d'allaiter
    • êtes allergique à des médicaments
    • avez déjà eu une réaction allergique à la ziprasidone ou à l'un des autres composants contenus dans les gélules de GEODON 20 mg. Demandez à votre médecin ou à votre pharmacien la liste de ces ingrédients
    • avez de faibles niveaux de potassium ou de magnésium dans votre sang

    Votre médecin peut vous demander de passer des tests de laboratoire supplémentaires pour voir si GEODON 40 mg est un traitement approprié pour vous.

    GEODON et autres médicaments

    Certains médicaments peuvent être dangereux à utiliser lors de la prise de GEODON, et certains médicaments peuvent affecter l'efficacité de GEODON 40 mg. Pendant que vous prenez GEODON, consultez votre médecin avant de commencer tout nouveau médicament sur ordonnance ou en vente libre, y compris les remèdes naturels/à base de plantes.

    Comment prendre GEODON

    • Prenez GEODON seulement comme dirigé par votre docteur.
    • Avalez les gélules de GEODON entières. Ne pas mâcher, écraser ou ouvrir les gélules.
    • Prenez les gélules de GEODON 40 mg avec de la nourriture.
    • Il est préférable de prendre GEODON 80 mg à la même heure chaque jour.
    • GEODON 80 mg peut prendre quelques semaines pour agir. Il est important d'être patient.
    • Ne modifiez pas votre dose et n'arrêtez pas de prendre votre médicament sans l'accord de votre médecin.
    • N'oubliez pas de continuer à prendre vos gélules, même lorsque vous vous sentez mieux.

    Les effets secondaires possibles

    Étant donné que ces problèmes pourraient signifier que vous avez une anomalie du rythme cardiaque, contactez votre médecin IMMÉDIATEMENT Si vous:

    • S'évanouir ou perdre connaissance
    • Ressentez un changement dans la façon dont votre cœur bat (palpitations)

    Les effets secondaires courants de GEODON sont les suivants et doivent également être discutés avec votre médecin s'ils surviennent :

    • Se sentir anormalement fatigué ou somnolent
    • Nausées ou maux d'estomac
    • Constipation
    • Vertiges
    • Agitation
    • Mouvements musculaires anormaux, y compris tremblements, brassage et mouvements involontaires incontrôlés
    • Diarrhée
    • Éruption
    • Augmentation de la toux / nez qui coule

    Si vous développez des effets secondaires qui vous inquiètent, parlez-en à votre médecin. Il est particulièrement important d'informer votre médecin si vous souffrez de diarrhée, de vomissements ou d'une autre maladie pouvant vous faire perdre des liquides. Votre médecin voudra peut-être vérifier votre sang pour s'assurer que vous avez la bonne quantité de sels importants après de telles maladies.

    Pour une liste de tous les effets secondaires qui ont été signalés, demandez à votre médecin ou à votre pharmacien la notice professionnelle de GEODON.

    Que faire en cas de surdosage

    En cas de surdosage, appelez immédiatement votre médecin ou un centre antipoison ou rendez-vous à la salle d'urgence la plus proche.

    Autres informations de sécurité importantes

    Une affection grave appelée syndrome malin des neuroleptiques (SMN) peut survenir avec tous les médicaments antipsychotiques, y compris GEODON. Les signes de SMN comprennent une fièvre très élevée, des muscles rigides, des tremblements, de la confusion, de la transpiration ou une augmentation du rythme cardiaque et de la pression artérielle. Le SMN est un effet secondaire rare mais grave qui peut être fatal. Par conséquent, informez votre médecin si vous présentez l'un de ces signes.

    Une réaction médicamenteuse d'apparition retardée appelée réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) peut survenir avec la ziprasidone. Les signes de DRESS peuvent inclure une éruption cutanée, de la fièvre et des ganglions lymphatiques enflés. D'autres effets indésirables cutanés sévères (SCAR), tels que le syndrome de Stevens-Johnson, peuvent survenir avec la ziprasidone. Les signes du syndrome de Stevens-Johnson peuvent inclure une éruption cutanée avec des cloques pouvant inclure des ulcères dans la bouche, une desquamation de la peau, de la fièvre et des taches cutanées en forme de cible. DRESS et autres CICATRICES sont parfois mortelles ; par conséquent, prévenez immédiatement votre médecin si vous présentez l'un de ces signes.

    Des effets indésirables liés à une glycémie élevée (hyperglycémie), parfois graves, ont été rapportés chez des patients traités par des antipsychotiques atypiques. Il y a eu peu de rapports d'hyperglycémie ou de diabète chez les patients traités par GEODON, et on ne sait pas si GEODON est associé à ces réactions. Les patients traités par un antipsychotique atypique doivent être surveillés pour des symptômes d'hyperglycémie.

    Des étourdissements causés par une baisse de votre tension artérielle peuvent survenir avec GEODON, en particulier lorsque vous commencez à prendre ce médicament ou lorsque la dose est augmentée. Si cela se produit, veillez à ne pas vous lever trop rapidement et parlez à votre médecin du problème.

    Avant de prendre GEODON, informez votre médecin si vous

    • êtes enceinte ou envisagez de devenir enceinte.
      • Si vous tombez enceinte pendant que vous recevez GEODON 80 mg, parlez à votre fournisseur de soins de santé de l'inscription au Registre national des grossesses pour les antipsychotiques atypiques. Vous pouvez vous inscrire en composant le 1-866-961-2388 ou en allant sur http://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/
    • allaitez ou envisagez d'allaiter. GEODON 40mg peut passer dans votre lait maternel. Parlez à votre fournisseur de soins de santé de la meilleure façon de nourrir votre bébé si vous recevez GEODON.

    Étant donné que GEODON 80 mg peut provoquer de la somnolence, soyez prudent lorsque vous utilisez des machines ou conduisez un véhicule à moteur.

    Étant donné que les médicaments de la même classe de médicaments que GEODON peuvent interférer avec la capacité du corps à s'adapter à la chaleur, il est préférable d'éviter les situations impliquant une température ou une humidité élevée.

    Il est préférable d'éviter de consommer des boissons alcoolisées pendant la prise de GEODON.

    Appelez votre médecin immédiatement si vous avez pris plus que la quantité de GEODON prescrite par votre médecin.

    GEODON ne s'est pas avéré sûr ou efficace dans le traitement des enfants et des adolescents de moins de 18 ans.

    Gardez GEODON 80 mg et tous les médicaments hors de la portée des enfants.

    Comment conserver GEODON

    Conservez les gélules de GEODON 20 mg à température ambiante (59°F à 86°F ou 15°C à 30°C).

    Pour plus d'informations sur GEODON

    Cette fiche n'est qu'un résumé. GEODON 20 mg est un médicament délivré sur ordonnance et seul votre médecin peut décider s'il vous convient. Si vous avez des questions ou souhaitez obtenir plus d'informations sur GEODON, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Vous pouvez également visiter www.geodon.com.

    L'étiquetage de ce produit a peut-être été mis à jour. Pour les informations de prescription les plus récentes, veuillez visiter www.pfizer.com