Brand Premarin 0.3mg, 0.625mg Conjugated Estrogens Utilisations, effets secondaires et dosage. Prix en Pharmacie. Medicaments generiques sans ordonnance.

Qu'est-ce que Premarin et comment est-il utilisé ?

Premarin est un médicament sur ordonnance utilisé pour traiter les symptômes des symptômes vasomoteurs de la ménopause, de la vaginite atrophique/kraurose vulvaire, de l'hypogonadisme féminin, de l'ostéoporose, du cancer de la prostate, du cancer du sein, des saignements utérins anormaux et de l'insuffisance ovarienne primaire.

Premarin peut être utilisé seul ou avec d'autres médicaments.

Premarin appartient à une classe de médicaments appelés dérivés d'œstrogène.

On ne sait pas si Premarin est sûr et efficace chez les enfants.

Quels sont les effets secondaires possibles de Premarin ?

Premarin peut provoquer des effets secondaires graves, notamment :

• douleur ou pression thoracique,
• douleur se propageant à la mâchoire ou à l'épaule,
• nausée,
• transpiration,
• engourdissement ou faiblesse soudaine (surtout d'un côté du corps),
• maux de tête intenses et soudains,
• troubles de l'élocution,
• problèmes de vision ou d'équilibre,
• perte de vision soudaine,
• douleur thoracique lancinante,
• se sentir essoufflé,
• tousser du sang,
• douleur ou chaleur dans une ou les deux jambes,
• gonflement ou sensibilité de l'estomac,
• jaunissement de la peau ou des yeux (jaunisse),
• problèmes de mémoire,
• confusion,
• comportement inhabituel,
• saignements vaginaux inhabituels,
• douleur pelvienne,
• boule dans ton sein,
• vomissement,
• constipation,
• augmentation de la soif ou de la miction,
• faiblesse musculaire,
• douleurs osseuses et
• manque d'énergie

Consultez immédiatement un médecin si vous présentez l'un des symptômes énumérés ci-dessus.

Les effets secondaires les plus courants de Premarin incluent :

• nausée,
• gaz,
• Douleur d'estomac,
• mal de tête,
• mal au dos,
• la dépression,
• troubles du sommeil (insomnie),
• douleur mammaire,
• démangeaisons ou pertes vaginales,
• changements dans vos menstruations, et
• saignement intermenstruel

Dites au médecin si vous avez un effet secondaire qui vous dérange ou qui ne disparaît pas.

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de Premarin. Pour plus d'informations, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

LA DESCRIPTION

PREMARIN® (comprimés d'oestrogènes conjugués, USP) pour administration orale contient un mélange d'oestrogènes conjugués purifiés à partir de juments gestantes. d'urine et se compose de sels de sodium de sulfates d'œstrogènes solubles dans l'eau mélangés pour représenter la composition moyenne du matériel dérivé de juments gestantes. urine. C'est un mélange de sulfate d'estrone de sodium et de sulfate d'équiline de sodium. Il contient des composants concomitants tels que des conjugués de sulfate de sodium, de la 17αdihydroéquiline, de l'estradiol 17α et de la 17β-dihydroéquiline. Les comprimés pour administration orale sont disponibles en dosages de 0,3 mg, 0,45 mg, 0,625 mg, 0,9 mg et 1,25 mg d'œstrogènes conjugués.

Les comprimés PREMARIN 0,3 mg, 0,45 mg, 0,625 mg, 0,9 mg et 1,25 mg contiennent également les ingrédients inactifs suivants : phosphate de calcium tribasique, cire de carnauba, hydroxypropylcellulose, hypromellose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, polyéthylèneglycol, cellulose en poudre. , le saccharose et le dioxyde de titane. Chaque force de comprimé contient les couleurs suivantes :

EFFETS SECONDAIRES

Les effets indésirables graves suivants sont discutés ailleurs dans l'étiquetage :

• Troubles cardiovasculaires [voir AVERTISSEMENT ENCADRÉ , AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ]
• Néoplasmes malins [voir AVERTISSEMENT ENCADRÉ , AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ]

Expérience d'étude clinique

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux des essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Au cours de la première année d'un essai clinique de 2 ans avec 2 333 femmes ménopausées avec un utérus entre 40 et 65 ans (88 % de race blanche), 1 012 femmes ont été traitées avec des œstrogènes conjugués et 332 ont été traitées avec un placebo.

Le tableau 1 résume les effets indésirables liés au traitement qui se sont produits à un taux ≥ 1 % dans n'importe quel groupe de traitement.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de PREMARIN. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement par une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Système génito-urinaire

Saignements utérins anormaux ; dysménorrhée ou douleur pelvienne, augmentation de la taille des léiomyomes utérins, vaginite, y compris candidose vaginale, modification de la sécrétion cervicale, cancer de l'ovaire, hyperplasie de l'endomètre, cancer de l'endomètre, leucorrhée.

Seins

Sensibilité, hypertrophie, douleur, écoulement, galactorrhée, modifications fibrokystiques des seins, cancer du sein, gynécomastie chez les hommes.

Cardiovasculaire

Thrombose veineuse profonde et superficielle, embolie pulmonaire, thrombophlébite, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, augmentation de la pression artérielle.

Gastro-intestinal

Nausées, vomissements, douleurs abdominales, ballonnements, ictère cholestatique, incidence accrue de maladies de la vésicule biliaire, pancréatite, hypertrophie des hémangiomes hépatiques, colite ischémique.

Peau

Chloasma ou mélasma pouvant persister après l'arrêt du médicament, érythème polymorphe, érythème noueux, chute des cheveux, hirsutisme, prurit, éruption cutanée.

Yeux

Thrombose vasculaire rétinienne, intolérance aux lentilles de contact.

Système nerveux central

Maux de tête, migraine, étourdissements, dépression mentale, nervosité, troubles de l'humeur, irritabilité, exacerbation de l'épilepsie, démence, possible potentialisation de la croissance du méningiome bénin.

Divers

Augmentation ou diminution du poids, intolérance au glucose, aggravation de la porphyrie, œdème, arthralgies, crampes aux jambes, modifications de la libido, urticaire, exacerbation de l'asthme, augmentation des triglycérides, hypersensibilité.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Les données d'une étude d'interaction médicamenteuse à dose unique impliquant des œstrogènes conjugués et de l'acétate de médroxyprogestérone indiquent que la disposition pharmacocinétique des deux médicaments n'est pas modifiée lorsque les médicaments sont co-administrés. Aucune autre étude clinique sur les interactions médicamenteuses n'a été menée avec des œstrogènes conjugués.

Interactions métaboliques

Des études in vitro et in vivo ont montré que les œstrogènes sont partiellement métabolisés par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Par conséquent, les inducteurs ou les inhibiteurs du CYP3A4 peuvent affecter le métabolisme des œstrogènes. Les inducteurs du CYP3A4, tels que les préparations de millepertuis (Hypericum perforatum), le phénobarbital, la carbamazépine et la rifampicine, peuvent réduire les concentrations plasmatiques d'œstrogènes, entraînant éventuellement une diminution des effets thérapeutiques et/ou des modifications du profil des saignements utérins. Les inhibiteurs du CYP3A4, tels que l'érythromycine, la clarithromycine, le kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir et le jus de pamplemousse, peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d'œstrogènes et entraîner des effets secondaires.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Troubles cardiovasculaires

Un risque accru d'accident vasculaire cérébral et de TVP a été rapporté avec le traitement par œstrogènes seuls. Un risque accru d'EP, de TVP, d'accident vasculaire cérébral et d'IM a été rapporté avec le traitement par œstrogène et progestatif. Si l'un de ces événements survient ou est suspecté, le traitement par œstrogène avec ou sans progestatif doit être arrêté immédiatement.

Les facteurs de risque de maladie vasculaire artérielle (par exemple, hypertension, diabète sucré, tabagisme, hypercholestérolémie et obésité) et/ou de thromboembolie veineuse (TEV) (par exemple, antécédents personnels ou familiaux de TEV, obésité et lupus érythémateux disséminé) doivent être gérée de manière appropriée.

Accident vasculaire cérébral

Dans la sous-étude WHI sur les œstrogènes seuls, une augmentation statistiquement significative du risque d'accident vasculaire cérébral a été signalée chez les femmes âgées de 50 à 79 ans recevant quotidiennement de l'EC (0,625 mg) seul par rapport aux femmes du même groupe d'âge recevant un placebo (45 contre 33 pour 10 000 femmes-années). L'augmentation du risque a été démontrée dans l'année 1 et a persisté [voir Etudes cliniques ]. Si un accident vasculaire cérébral survient ou est suspecté, le traitement par œstrogène seul doit être interrompu immédiatement.

Des analyses de sous-groupes de femmes âgées de 50 à 59 ans suggèrent qu'il n'y a pas d'augmentation du risque d'AVC chez les femmes recevant l'EC (0,625 mg) seul par rapport à celles recevant le placebo (18 contre 21 pour 10 000 années-femmes).1

Dans la sous-étude WHI œstrogène plus progestatif, une augmentation statistiquement significative du risque d'accident vasculaire cérébral a été signalée chez les femmes âgées de 50 à 79 ans recevant quotidiennement EC (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) par rapport aux femmes du même groupe d'âge recevant un placebo (33 contre 25 pour 10 000 femmes-années) [voir Etudes cliniques ]. L'augmentation du risque a été démontrée après la première année et a persisté.1 Si un accident vasculaire cérébral survient ou est suspecté, le traitement par œstrogène plus progestatif doit être interrompu immédiatement.

Maladie coronarienne

Dans la sous-étude WHI sur les œstrogènes seuls, aucun effet global sur les événements de maladie coronarienne (IC) (définis comme IM non fatal, IDM silencieux ou décès coronarien) n'a été rapporté chez les femmes recevant des œstrogènes seuls par rapport au placebo2 [voir Etudes cliniques ].

Des analyses de sous-groupes de femmes âgées de 50 à 59 ans suggèrent une réduction statistiquement non significative des événements coronariens (EC [0,625 mg] - seul par rapport au placebo) chez les femmes ménopausées depuis moins de 10 ans (8 contre 16 pour 10 000 femmes-années ).1

Dans la sous-étude WHI œstrogène plus progestatif, il y avait un risque accru statistiquement non significatif d'événements coronariens signalés chez les femmes recevant quotidiennement CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) par rapport aux femmes recevant un placebo (41 contre 34 pour 10 000 femmes-années ).1 Une augmentation du risque relatif a été démontrée dans l'année 1, et une tendance à la diminution du risque relatif a été signalée dans les années 2 à 5 [voir Etudes cliniques ].

Chez les femmes ménopausées atteintes d'une maladie cardiaque documentée (n = 2 763, âge moyen 66,7 ans), dans un essai clinique contrôlé de prévention secondaire des maladies cardiovasculaires (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study ; HERS), traitement par EC quotidien (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) n'a démontré aucun avantage cardiovasculaire. Au cours d'un suivi moyen de 4,1 ans, le traitement par EC plus MPA n'a pas réduit le taux global d'événements coronariens chez les femmes ménopausées atteintes d'une coronaropathie établie. Il y a eu plus d'événements coronariens dans le groupe traité par CE plus MPA que dans le groupe placebo au cours de la première année, mais pas au cours des années suivantes. Deux mille trois cent vingt et une (2 321) femmes de l'essai original HERS ont accepté de participer à une extension en ouvert de HERS, HERS II. Le suivi moyen dans HERS II était de 2,7 ans supplémentaires, pour un total de 6,8 ans au total. Les taux d'événements coronariens étaient comparables chez les femmes du groupe EC (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) et du groupe placebo dans le cas du SHER, du SHER II et dans l'ensemble.

Thromboembolie veineuse (TEV)

Dans la sous-étude WHI sur les œstrogènes seuls, le risque de TEV (TVP et EP) était accru chez les femmes recevant quotidiennement de l'EC (0,625 mg) par rapport au placebo (30 contre 22 pour 10 000 femmes-années), bien que seul le risque accru de TVP ont atteint une signification statistique (23 contre 15 pour 10 000 années-femmes). L'augmentation du risque de TEV a été démontrée au cours des 2 premières années3 [voir Etudes cliniques ]. Si une TEV survient ou est suspectée, le traitement par œstrogènes seuls doit être interrompu immédiatement.

Dans la sous-étude WHI œstrogène plus progestatif, un taux statistiquement significatif 2 fois plus élevé de TEV a été signalé chez les femmes recevant quotidiennement CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) par rapport aux femmes recevant un placebo (35 contre 17 pour 10 000 années-femmes) . Des augmentations statistiquement significatives du risque de TVP (26 contre 13 pour 10 000 années-femmes) et d'EP (18 contre 8 pour 10 000 années-femmes) ont également été démontrées. L'augmentation du risque de TEV a été démontrée au cours de la première année et a persisté4 [voir Etudes cliniques ]. Si une TEV survient ou est suspectée, le traitement par œstrogène plus progestatif doit être interrompu immédiatement.

Si possible, les œstrogènes doivent être interrompus au moins 4 à 6 semaines avant une intervention chirurgicale du type associé à un risque accru de thromboembolie, ou pendant les périodes d'immobilisation prolongée.

Néoplasmes malins

Cancer de l'endomètre

Un risque accru de cancer de l'endomètre a été rapporté avec l'utilisation d'un traitement œstrogénique sans opposition chez une femme avec un utérus. Le risque de cancer de l'endomètre signalé chez les utilisatrices d'œstrogènes sans opposition est environ 2 à 12 fois plus élevé que chez les non-utilisatrices et semble dépendre de la durée du traitement et de la dose d'œstrogène. La plupart des études ne montrent aucun risque accru significatif associé à l'utilisation d'œstrogènes pendant moins d'un an. Le plus grand risque semble associé à une utilisation prolongée, avec des risques accrus de 15 à 24 fois pendant 5 à 10 ans ou plus, et il a été démontré que ce risque persiste pendant au moins 8 à 15 ans après l'arrêt de l'œstrogénothérapie.

La surveillance clinique de toutes les femmes utilisant un traitement à base d'œstrogène seul ou d'œstrogène plus progestatif est importante. Des mesures diagnostiques adéquates, y compris un prélèvement endométrial dirigé ou aléatoire, le cas échéant, doivent être prises pour exclure une tumeur maligne chez les femmes ménopausées présentant des saignements génitaux anormaux persistants ou récurrents non diagnostiqués. Il n'y a aucune preuve que l'utilisation d'œstrogènes naturels entraîne un profil de risque endométrial différent de celui des œstrogènes synthétiques à dose équivalente d'œstrogène. Il a été démontré que l'ajout d'un progestatif à l'œstrogénothérapie post-ménopausique réduit le risque d'hyperplasie de l'endomètre, qui peut être un précurseur du cancer de l'endomètre.

Cancer du sein

L'essai clinique randomisé le plus important fournissant des informations sur le cancer du sein chez les utilisatrices d'œstrogènes seuls est la sous-étude WHI sur l'EC quotidien (0,625 mg) seul. Dans la sous-étude WHI sur les œstrogènes seuls, après un suivi moyen de 7,1 ans, l'EC quotidienne (0,625 mg) seule n'était pas associée à un risque accru de cancer du sein invasif [risque relatif (RR) 0,80]5 [voir Etudes cliniques ].

L'essai clinique randomisé le plus important fournissant des informations sur le cancer du sein chez les utilisatrices d'œstrogène plus progestatif est la sous-étude WHI sur l'EC quotidien (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg). Après un suivi moyen de 5,6 ans, la sous-étude sur les œstrogènes et le progestatif a fait état d'un risque accru de cancer du sein invasif chez les femmes qui prenaient quotidiennement de l'EC plus de l'AMP. Dans cette sous-étude, l'utilisation antérieure d'œstrogène seul ou d'œstrogène plus progestatif a été signalée par 26 % des femmes. Le risque relatif de cancer du sein invasif était de 1,24, et le risque absolu était de 41 contre 33 cas pour 10 000 femmes-années, pour l'EC plus MPA par rapport au placebo.6 Parmi les femmes qui ont déclaré avoir déjà utilisé une hormonothérapie, le risque relatif de cancer du sein invasif le cancer était de 1,86 et le risque absolu était de 46 contre 25 cas pour 10 000 femmes-années pour l'EC plus MPA par rapport au placebo. Parmi les femmes qui n'ont déclaré aucune utilisation antérieure d'hormonothérapie, le risque relatif de cancer du sein invasif était de 1,09 et le risque absolu était de 40 contre 36 cas pour 10 000 femmes-années pour l'EC plus MPA par rapport au placebo. Dans la même sous-étude, les cancers du sein invasifs étaient plus gros, étaient plus susceptibles d'avoir des ganglions positifs et ont été diagnostiqués à un stade plus avancé dans le groupe CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) par rapport au groupe placebo. La maladie métastatique était rare, sans différence apparente entre les deux groupes. D'autres facteurs pronostiques, tels que le sous-type histologique, le grade et le statut des récepteurs hormonaux, n'ont pas différé entre les groupes [voir Etudes cliniques ].

Conformément à l'essai clinique WHI, des études observationnelles ont également rapporté un risque accru de cancer du sein pour le traitement par œstrogène plus progestatif, et un risque accru plus faible pour le traitement par œstrogène seul, après plusieurs années d'utilisation. Le risque augmentait avec la durée d'utilisation et semblait revenir à la valeur initiale environ 5 ans après l'arrêt du traitement (seules les études observationnelles disposent de données substantielles sur le risque après l'arrêt). Des études observationnelles suggèrent également que le risque de cancer du sein était plus élevé et est apparu plus tôt avec un traitement par œstrogène plus progestatif par rapport à un traitement par œstrogène seul. Cependant, ces études n'ont pas trouvé de variation significative du risque de cancer du sein entre les différentes combinaisons d'œstrogène et de progestatif, les doses ou les voies d'administration.

Il a été rapporté que l'utilisation d'œstrogène seul et d'œstrogène plus progestatif entraîne une augmentation des mammographies anormales, nécessitant une évaluation plus approfondie.

Toutes les femmes devraient subir des examens annuels des seins par un fournisseur de soins de santé et effectuer des auto-examens mensuels des seins. De plus, les examens de mammographie doivent être programmés en fonction de l'âge de la patiente, des facteurs de risque et des résultats de mammographie antérieurs.

Cancer des ovaires

La sous-étude WHI sur les œstrogènes et les progestatifs a fait état d'un risque accru statistiquement non significatif de cancer de l'ovaire. Après un suivi moyen de 5,6 ans, le risque relatif de cancer de l'ovaire pour l'EC plus MPA par rapport au placebo était de 1,58 (IC à 95 % 0,77-3,24). Le risque absolu d'EC plus MPA par rapport au placebo était de 4 contre 3 cas pour 10 000 femmes-années.7 Dans certaines études épidémiologiques, l'utilisation d'œstrogène plus progestatif et de produits à base d'œstrogène, en particulier pendant 5 ans ou plus, a été associée à un risque accru de cancer de l'ovaire. Cependant, la durée d'exposition associée à un risque accru n'est pas cohérente dans toutes les études épidémiologiques, et certaines ne rapportent aucune association.

Démence probable

Dans l'étude auxiliaire WHIMS sur les œstrogènes seuls de WHI, une population de 2 947 femmes hystérectomisées âgées de 65 à 79 ans a été randomisée pour recevoir quotidiennement de l'EC (0,625 mg) seul ou un placebo.

Après un suivi moyen de 5,2 ans, 28 femmes du groupe œstrogène seul et 19 femmes du groupe placebo ont été diagnostiquées avec une démence probable. Le risque relatif de démence probable pour l'EC seul par rapport au placebo était de 1,49 (IC à 95 % 0,83-2,66). Le risque absolu de démence probable pour l'EC seul par rapport au placebo était de 37 contre 25 cas pour 10 000 femmes-années8 [voir Utilisation dans des populations spécifiques , et Etudes cliniques ].

Dans l'étude auxiliaire WHIMS œstrogène plus progestatif de WHI, une population de 4 532 femmes ménopausées âgées de 65 à 79 ans a été randomisée pour recevoir quotidiennement EC (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) ou un placebo. Après un suivi moyen de 4 ans, 40 femmes du groupe CE plus MPA et 21 femmes du groupe placebo ont reçu un diagnostic de démence probable. Le risque relatif de démence probable pour CE plus MPA par rapport au placebo était de 2,05 (IC à 95 % 1,21-3,48). Le risque absolu de démence probable pour CE plus MPA versus placebo était de 45 contre 22 cas pour 10 000 femmes-années8 [voir Utilisation dans des populations spécifiques , et Etudes cliniques ].

Lorsque les données des deux populations des études auxiliaires WHIMS sur les œstrogènes seuls et les œstrogènes plus progestatifs ont été regroupées comme prévu dans le protocole WHIMS, le risque relatif global signalé de démence probable était de 1,76 (IC à 95 % 1,19-2,60). Étant donné que les deux études auxiliaires ont été menées chez des femmes âgées de 65 à 79 ans, on ne sait pas si ces résultats s'appliquent aux femmes ménopausées plus jeunes8 [voir Utilisation dans des populations spécifiques , et Etudes cliniques ].

Maladie de la vésicule biliaire

Une augmentation de 2 à 4 fois du risque de maladie de la vésicule biliaire nécessitant une intervention chirurgicale chez les femmes ménopausées recevant des œstrogènes a été rapportée.

Hypercalcémie

L'administration d'œstrogènes peut entraîner une hypercalcémie sévère chez les patientes atteintes d'un cancer du sein et de métastases osseuses. En cas d'hypercalcémie, l'utilisation du médicament doit être arrêtée et des mesures appropriées doivent être prises pour réduire le taux de calcium sérique.

Anomalies visuelles

Une thrombose vasculaire rétinienne a été rapportée chez des patientes recevant des œstrogènes. Arrêtez le médicament en attendant l'examen s'il y a une perte soudaine partielle ou complète de la vision, ou une apparition soudaine d'exophtalmie, de diplopie ou de migraine. Si l'examen révèle un œdème papillaire ou des lésions vasculaires rétiniennes, les œstrogènes doivent être arrêtés définitivement.

Réaction anaphylactique et œdème de Quincke

Des cas d'anaphylaxie, qui se sont développés en quelques minutes à quelques heures après la prise de PREMARIN et nécessitent une prise en charge médicale d'urgence, ont été signalés après la commercialisation. Une atteinte de la peau (urticaire, prurit, gonflement des lèvres, de la langue et du visage) et des voies respiratoires (atteinte respiratoire) ou du tractus gastro-intestinal (douleurs abdominales, vomissements) a été notée.

Un œdème de Quincke impliquant la langue, le larynx, le visage, les mains et les pieds nécessitant une intervention médicale est survenu après la commercialisation chez des patients prenant PREMARIN. Si l'œdème de Quincke touche la langue, la glotte ou le larynx, une obstruction des voies respiratoires peut survenir. Les patients qui développent une réaction anaphylactique avec ou sans œdème de Quincke après un traitement par PREMARIN ne doivent plus recevoir PREMARIN.

Ajout d'un progestatif lorsqu'une femme n'a pas subi d'hystérectomie

Des études sur l'ajout d'un progestatif pendant 10 jours ou plus d'un cycle d'administration d'œstrogènes ou quotidiennement avec des œstrogènes dans un régime continu ont rapporté une incidence réduite d'hyperplasie de l'endomètre par rapport à celle induite par un traitement aux œstrogènes seuls. L'hyperplasie de l'endomètre peut être un précurseur du cancer de l'endomètre.

Il existe cependant des risques possibles qui peuvent être associés à l'utilisation de progestatifs avec des œstrogènes par rapport aux schémas thérapeutiques à base d'œstrogènes seuls. Ceux-ci incluent un risque accru de cancer du sein.

Tension artérielle élevée

Dans un petit nombre de rapports de cas, des augmentations substantielles de la pression artérielle ont été attribuées à des réactions idiosyncratiques aux œstrogènes. Dans un vaste essai clinique randomisé et contrôlé par placebo, aucun effet généralisé de l'œstrogénothérapie sur la tension artérielle n'a été observé.

Hypertriglycéridémie

Chez les femmes présentant une hypertriglycéridémie préexistante, l'œstrogénothérapie peut être associée à des élévations des triglycérides plasmatiques conduisant à une pancréatite. Envisager l'arrêt du traitement en cas de pancréatite.

Insuffisance hépatique et/ou antécédents d'ictère cholestatique

Les œstrogènes peuvent être mal métabolisés chez les patients présentant une fonction hépatique altérée. Pour les femmes ayant des antécédents d'ictère cholestatique associé à une utilisation antérieure d'œstrogènes ou à une grossesse, la prudence s'impose et, en cas de récidive, le traitement doit être interrompu.

Hypothyroïdie

L'administration d'œstrogènes entraîne une augmentation des taux de globuline liant la thyroïde (TBG). Les femmes ayant une fonction thyroïdienne normale peuvent compenser l'augmentation de la TBG en produisant plus d'hormones thyroïdiennes, maintenant ainsi les concentrations sériques libres de T4 et de T3 dans la plage normale. Les femmes dépendantes d'un traitement hormonal substitutif thyroïdien qui reçoivent également des œstrogènes peuvent avoir besoin de doses plus élevées de leur traitement substitutif thyroïdien. Ces femmes doivent faire surveiller leur fonction thyroïdienne afin de maintenir leur taux d'hormones thyroïdiennes libres dans une fourchette acceptable.

Rétention d'eau

Les œstrogènes peuvent provoquer un certain degré de rétention d'eau. Les femmes atteintes d'affections susceptibles d'être influencées par ce facteur, telles qu'un dysfonctionnement cardiaque ou rénal, justifient une surveillance attentive lorsque des œstrogènes seuls sont prescrits.

Hypocalcémie

L'œstrogénothérapie doit être utilisée avec prudence chez les personnes atteintes d'hypoparathyroïdie, car une hypocalcémie induite par les œstrogènes peut survenir.

Angiœdème héréditaire

Les œstrogènes exogènes peuvent exacerber les symptômes de l'œdème de Quincke chez les femmes atteintes d'œdème de Quincke héréditaire.

Exacerbation de l'endométriose

Quelques cas de transformation maligne d'implants endométriaux résiduels ont été rapportés chez des femmes traitées après une hystérectomie avec un traitement à base d'œstrogènes seuls. Pour les femmes connues pour avoir une endométriose résiduelle post-hystérectomie, l'ajout d'un progestatif doit être envisagé.

Exacerbation d'autres conditions

L'œstrogénothérapie peut provoquer une exacerbation de l'asthme, du diabète sucré, de l'épilepsie, de la migraine, de la porphyrie, du lupus érythémateux disséminé et des hémangiomes hépatiques et doit être utilisée avec prudence chez les femmes atteintes de ces affections.

Tests de laboratoire

Les taux sériques d'hormone folliculo-stimulante (FSH) et d'œstradiol ne se sont pas révélés utiles dans la prise en charge des symptômes vasomoteurs modérés à sévères et des symptômes modérés à sévères d'atrophie vulvaire et vaginale.

Les paramètres de laboratoire peuvent être utiles pour orienter la posologie du traitement de l'hypoestrogénie due à l'hypogonadisme, à la castration et à l'insuffisance ovarienne primaire.

Interactions médicament-test de laboratoire

Temps de prothrombine accéléré, temps de thromboplastine partielle et temps d'agrégation plaquettaire ; augmentation du nombre de plaquettes; augmentation des facteurs II, antigène VII, antigène VIII, activité coagulante VIII, IX, X, XII, complexe VII-X, complexe II-VII-X et bêta-thromboglobuline ; diminution des taux d'anti-facteur Xa et d'antithrombine III, diminution de l'activité de l'antithrombine III ; niveaux accrus de fibrinogène et d'activité du fibrinogène; augmentation de l'antigène et de l'activité du plasminogène.

Augmentation des taux de globuline liant la thyroïde (TBG) entraînant une augmentation des taux d'hormones thyroïdiennes totales circulantes, mesurés par l'iode lié aux protéines (PBI), les taux de T4 (par colonne ou par radioimmunodosage) ou les taux de T3 par radioimmunodosage. L'absorption de résine T3 est diminuée, reflétant le TBG élevé. Les concentrations de T4 libre et de T3 libre sont inchangées. Les femmes sous thérapie de remplacement de la thyroïde peuvent avoir besoin de doses plus élevées d'hormones thyroïdiennes.

D'autres protéines de liaison peuvent être élevées dans le sérum, par exemple, la globuline liant les corticostéroïdes (CBG), la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG), entraînant une augmentation des corticostéroïdes circulants totaux et des stéroïdes sexuels, respectivement. Les concentrations d'hormones libres, telles que la testostérone et l'estradiol, peuvent être diminuées. D'autres protéines plasmatiques peuvent être augmentées (substrat de l'angiotensinogène/rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

Augmentation des concentrations plasmatiques des lipoprotéines de haute densité (HDL) et des sous-fractions de cholestérol HDL2, réduction des concentrations de cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL), augmentation des taux de triglycérides.

Intolérance au glucose.

Informations sur les conseils aux patients

Voir Étiquetage patient approuvé par la FDA (INFORMATIONS PATIENT).

Saignement vaginal

Informez les femmes ménopausées de l'importance de signaler les saignements vaginaux à leur fournisseur de soins de santé dès que possible [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ].

Réactions indésirables graves possibles avec les œstrogènes

Informer les femmes ménopausées des effets indésirables graves possibles de l'œstrogénothérapie, y compris les troubles cardiovasculaires, les néoplasmes malins et la démence probable [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ].

Réactions indésirables possibles moins graves mais courantes avec les œstrogènes

Informez les femmes ménopausées des possibles effets indésirables moins graves mais courants de l'œstrogénothérapie tels que maux de tête, douleurs et sensibilité mammaires, nausées et vomissements.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

L'administration continue à long terme d'œstrogènes naturels et synthétiques chez certaines espèces animales augmente la fréquence des carcinomes du sein, de l'utérus, du col de l'utérus, du vagin, des testicules et du foie.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

PREMARIN ne doit pas être utilisé pendant la grossesse [voir CONTRE-INDICATIONS ]. Il semble y avoir peu ou pas de risque accru de malformations congénitales chez les enfants nés de femmes qui ont utilisé par inadvertance des œstrogènes et des progestatifs comme contraceptifs oraux au début de la grossesse.

Mères allaitantes

PREMARIN ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement. Il a été démontré que l'administration d'œstrogènes aux femmes qui allaitent diminue la quantité et la qualité du lait maternel. Des quantités détectables d'œstrogènes ont été identifiées dans le lait maternel de mères recevant un traitement à base d'œstrogènes seuls. La prudence s'impose lorsque PREMARIN est administré à une femme qui allaite.

Utilisation pédiatrique

L'œstrogénothérapie a été utilisée pour l'induction de la puberté chez les adolescentes présentant certaines formes de retard pubertaire. L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies par ailleurs.

Il a été démontré que des doses importantes et répétées d'œstrogène sur une période prolongée accélèrent la fermeture épiphysaire, ce qui pourrait entraîner une petite taille si le traitement est initié avant la fin de la puberté physiologique chez les enfants en développement normal. Si des œstrogènes sont administrés à des patients dont la croissance osseuse n'est pas complète, une surveillance périodique de la maturation osseuse et des effets sur les centres épiphysaires est recommandée pendant l'administration d'œstrogènes.

Le traitement aux œstrogènes des filles prépubères induit également un développement mammaire prématuré et une cornification vaginale, et peut induire des saignements vaginaux. Chez les garçons, le traitement oestrogénique peut modifier le processus pubertaire normal et induire une gynécomastie.

Utilisation gériatrique

Il n'y a pas eu un nombre suffisant de patients gériatriques impliqués dans des études utilisant PREMARIN pour déterminer si les personnes de plus de 65 ans diffèrent des sujets plus jeunes dans leur réponse à PREMARIN.

L'étude de l'Initiative sur la santé des femmes

Dans la sous-étude WHI sur les œstrogènes seuls (CE quotidienne de 0,625 mg seul versus placebo), il y avait un risque relatif plus élevé d'accident vasculaire cérébral chez les femmes de plus de 65 ans [voir Etudes cliniques ].

Dans la sous-étude WHI œstrogène plus progestatif (CE quotidienne [0,625 mg] plus MPA [2,5 mg]), il y avait un risque relatif plus élevé d'AVC non mortel et de cancer du sein invasif chez les femmes de plus de 65 ans [voir Etudes cliniques ].

L'étude sur la mémoire de l'Initiative pour la santé des femmes

Dans les études auxiliaires WHIMS portant sur des femmes ménopausées âgées de 65 à 79 ans, il y avait un risque accru de développer une démence probable chez les femmes recevant des œstrogènes seuls ou des œstrogènes plus progestatifs par rapport au placebo [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS , et Etudes cliniques ].

Étant donné que les deux études auxiliaires ont été menées chez des femmes âgées de 65 à 79 ans, on ne sait pas si ces résultats s'appliquent aux femmes ménopausées plus jeunes8 [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS , et Etudes cliniques ].

Insuffisance rénale

L'effet de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de PREMARIN n'a pas été étudié.

Insuffisance hépatique

L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de PREMARIN n'a pas été étudié.

RÉFÉRENCES

1. Rossouw JE, et al. Hormonothérapie post-ménopausique et risque de maladie cardiovasculaire selon l'âge et le nombre d'années depuis la ménopause. JAMA. 2007;297:1465-1477.

2. Hsia J, et al. Oestrogènes équins conjugués et maladie coronarienne. Arch Int Med. 2006;166:357-365.

3. Curb JD, et al. Thrombose veineuse et œstrogène équin conjugué chez les femmes sans utérus. Arch Int Med. 2006;166:772-780.

4. Cushman M, et al. Œstrogène plus progestatif et risque de thrombose veineuse. JAMA. 2004;292:1573-1580.

5. Stefanick ML, et al. Effets des œstrogènes équins conjugués sur le cancer du sein et le dépistage par mammographie chez les femmes ménopausées atteintes d'hystérectomie. JAMA. 2006;295:1647-1657.

6. Chlebowski RT, et al. Influence de l'œstrogène plus progestatif sur le cancer du sein et la mammographie chez les femmes ménopausées en bonne santé. JAMA. 2003;289:3234-3253.

7. Anderson GL, et al. Effets de l'œstrogène plus progestatif sur les cancers gynécologiques et les procédures de diagnostic associées. JAMA. 2003;290:1739-1748.

8. Shumaker SA, et al. Oestrogènes équins conjugués et incidence de la démence probable et des troubles cognitifs légers chez les femmes ménopausées. JAMA. 2004;291:29472958.

SURDOSAGE

Un surdosage d'œstrogène peut provoquer des nausées, des vomissements, une sensibilité des seins, des douleurs abdominales, de la somnolence et de la fatigue, et des saignements de privation peuvent survenir chez les femmes. Le traitement du surdosage consiste en l'arrêt du traitement par PREMARIN avec l'institution de soins symptomatiques appropriés.

CONTRE-INDICATIONS

Le traitement PREMARIN est contre-indiqué chez les personnes présentant l'une des conditions suivantes :

• Saignements génitaux anormaux non diagnostiqués
• Cancer du sein connu, suspecté ou ayant des antécédents, sauf chez des patientes sélectionnées de manière appropriée et traitées pour une maladie métastatique
• Néoplasie dépendante des œstrogènes connue ou suspectée
• TVP active, EP ou antécédents de ces conditions
• Maladie thromboembolique artérielle active (par exemple accident vasculaire cérébral et infarctus du myocarde), ou antécédents de ces affections
• Réaction anaphylactique connue ou œdème de Quincke avec Premarin
• Insuffisance ou maladie hépatique connue
• Déficit connu en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, ou autres troubles thrombophiliques connus.
• Grossesse connue ou suspectée

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d'action

Les œstrogènes endogènes sont largement responsables du développement et du maintien du système reproducteur féminin et des caractéristiques sexuelles secondaires. Bien que les œstrogènes circulants existent dans un équilibre dynamique d'interconversions métaboliques, l'œstradiol est le principal œstrogène humain intracellulaire et est sensiblement plus puissant que ses métabolites, l'œstrone et l'œstriol, au niveau des récepteurs.

La principale source d'œstrogène chez les femmes adultes ayant un cycle normal est le follicule ovarien, qui sécrète 70 à 500 mcg d'œstradiol par jour, selon la phase du cycle menstruel. Après la ménopause, la plupart des œstrogènes endogènes sont produits par la conversion de l'androstènedione, sécrétée par le cortex surrénalien, en œstrone dans les tissus périphériques. Ainsi, l'œstrone et la forme conjuguée au sulfate, le sulfate d'œstrone, sont les œstrogènes circulants les plus abondants chez les femmes ménopausées.

Les œstrogènes agissent en se liant aux récepteurs nucléaires dans les tissus sensibles aux œstrogènes. À ce jour, deux récepteurs aux œstrogènes ont été identifiés. Celles-ci varient en proportion d'un tissu à l'autre.

Les œstrogènes circulants modulent la sécrétion hypophysaire des gonadotrophines, de l'hormone lutéinisante (LH) et de la FSH, par un mécanisme de rétroaction négative. Les œstrogènes agissent pour réduire les niveaux élevés de ces gonadotrophines observés chez les femmes ménopausées.

Pharmacodynamie

Il n'y a pas de données pharmacodynamiques pour PREMARIN.

Pharmacocinétique

Absorption

Les œstrogènes conjugués sont solubles dans l'eau et sont absorbés par le tractus gastro-intestinal après libération de la formulation du médicament. Le comprimé PREMARIN libère lentement les œstrogènes conjugués pendant plusieurs heures. Le tableau 2 résume les paramètres pharmacocinétiques moyens pour les œstrogènes non conjugués et conjugués après l'administration de 1 comprimé de 0,625 mg et 1 comprimé de 1,25 mg à des femmes ménopausées en bonne santé.

Effet alimentaire : La pharmacocinétique des comprimés PREMARIN 0,45 mg et 1,25 mg a été évaluée après une dose unique avec un petit-déjeuner riche en graisses et une administration à jeun. La Cmax et l'ASC des œstrogènes ont été modifiées d'environ 3 à 13 %. Les modifications de la Cmax et de l'ASC ne sont pas considérées comme cliniquement significatives, c'est pourquoi PREMARIN peut être pris sans tenir compte des repas.

TABLEAU 2 : PARAMÈTRES PHARMACOCINÉTIQUES DU PREMARIN

Distribution

La distribution des œstrogènes exogènes est similaire à celle des œstrogènes endogènes. Les œstrogènes sont largement distribués dans le corps et se trouvent généralement en concentration plus élevée dans les organes cibles des hormones sexuelles. Les œstrogènes circulent dans le sang en grande partie liés à la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) et à l'albumine.

Métabolisme

Les œstrogènes exogènes sont métabolisés de la même manière que les œstrogènes endogènes. Les œstrogènes circulants existent dans un équilibre dynamique d'interconversions métaboliques. Ces transformations ont lieu principalement dans le foie. L'estradiol est converti de manière réversible en estrone, et les deux peuvent être convertis en estriol, qui est un métabolite urinaire majeur. Les œstrogènes subissent également une recirculation entérohépatique via une conjugaison sulfate et glucuronide dans le foie, une sécrétion biliaire de conjugués dans l'intestin et une hydrolyse dans l'intestin suivie d'une réabsorption. Chez les femmes ménopausées, une partie importante des œstrogènes circulants existe sous forme de sulfates conjugués, en particulier le sulfate d'œstrone, qui sert de réservoir circulant pour la formation d'œstrogènes plus actifs.

Excrétion

L'estradiol, l'estrone et l'estriol sont excrétés dans l'urine, ainsi que les conjugués glucuronide et sulfate.

Utilisation dans des populations spécifiques

Aucune étude pharmacocinétique n'a été menée avec Premarin dans des populations spécifiques, y compris les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique.

Etudes cliniques

Effets sur les symptômes vasomoteurs

Au cours de la première année de l'étude Health and Osteoporosis, Progestin and Estrogen (HOPE), un total de 2 805 femmes ménopausées (âge moyen 53,3 ± 4,9 ans) ont été assignées au hasard à l'un des huit groupes de traitement de placebo ou d'œstrogènes conjugués, avec ou sans acétate de médroxyprogestérone. L'efficacité pour les symptômes vasomoteurs a été évaluée au cours des 12 premières semaines de traitement dans un sous-ensemble de femmes symptomatiques (n = 241) qui avaient au moins sept bouffées de chaleur modérées à sévères par jour, ou au moins 50 bouffées de chaleur modérées à sévères au cours de la semaine précédant la randomisation. . PREMARIN (comprimés de 0,3 mg, 0,45 mg et 0,625 mg) s'est avéré statistiquement meilleur que le placebo aux semaines 4 et 12 pour le soulagement de la fréquence et de la gravité des symptômes vasomoteurs modérés à sévères. Le tableau 3 montre le nombre moyen ajusté de bouffées de chaleur dans les groupes PREMARIN 0,3 mg, 0,45 mg et 0,625 mg et placebo au cours de la période initiale de 12 semaines.

Effets sur l'atrophie vulvaire et vaginale

Les résultats des indices de maturation vaginale aux cycles 6 et 13 ont montré que les différences par rapport au placebo étaient statistiquement significatives (p

Effets sur la densité minérale osseuse

Étude sur la santé et l'ostéoporose, les progestatifs et les œstrogènes (HOPE)

L'étude HOPE était une étude multicentrique en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo/médicament actif, portant sur des femmes ménopausées en bonne santé avec un utérus intact. Les sujets (âge moyen 53,3 ± 4,9 ans) avaient en moyenne 2,3 ± 0,9 ans depuis la ménopause et prenaient un comprimé de 600 mg de calcium élémentaire (Caltrate™) par jour. Les sujets n'ont pas reçu de suppléments de vitamine D. Ils ont été traités avec PREMARIN 0,625 mg, 0,45 mg, 0,3 mg ou un placebo. La prévention de la perte osseuse a été évaluée par la mesure de la densité minérale osseuse (DMO), principalement au niveau du rachis lombaire antéropostérieur (L2 à L4). Secondairement, les mesures de la DMO du corps total, du col fémoral et du trochanter ont également été analysées. L'ostéocalcine sérique, le calcium urinaire et le Ntélopeptide ont été utilisés comme marqueurs du renouvellement osseux (BTM) aux cycles 6, 13, 19 et 26.

Sujets en intention de traiter

Tous les groupes de traitement actif ont montré des différences significatives par rapport au placebo dans chacun des quatre critères d'évaluation de la DMO aux cycles 6, 13, 19 et 26. Les augmentations moyennes en pourcentage de la mesure d'efficacité principale (L2 à L4 DMO) lors de l'évaluation finale du traitement ( cycle 26 pour ceux qui ont terminé et la dernière évaluation disponible pour ceux qui ont arrêté prématurément) étaient de 2,46 % avec 0,625 mg, 2,26 % avec 0,45 mg et 1,13 % avec 0,3 mg. Le groupe placebo a montré une diminution moyenne en pourcentage par rapport au départ lors de l'évaluation finale de 2,45 %.

Ces résultats montrent que les doses plus faibles de PREMARIN étaient efficaces pour augmenter la DMO L2 à L4 par rapport au placebo, et par conséquent soutiennent l'efficacité des doses plus faibles.

L'analyse des trois autres critères d'évaluation de la DMO a produit des variations moyennes en pourcentage par rapport à la ligne de base dans le trochanter fémoral qui étaient généralement plus importantes que celles observées pour L2 à L4, et des modifications du col fémoral et du corps total qui étaient généralement inférieures à celles observées pour L2 à L4. Des différences significatives entre les groupes ont indiqué que chacun des traitements PREMARIN était plus efficace que le placebo pour ces trois critères d'évaluation supplémentaires de la DMO. En ce qui concerne le col fémoral et l'ensemble du corps, les groupes de traitement actif ont tous montré des augmentations moyennes en pourcentage de la DMO, tandis que le traitement placebo s'est accompagné de diminutions moyennes en pourcentage. Pour le trochanter fémoral, chacun des groupes de dose de PREMARIN a montré une augmentation moyenne en pourcentage significativement supérieure à la petite augmentation observée dans le groupe placebo. Les changements en pourcentage entre l'évaluation initiale et l'évaluation finale sont présentés dans le tableau 4.

TABLEAU 4 : CHANGEMENT EN POURCENTAGE DE LA DENSITÉ MINÉRALE OSSEUSE : COMPARAISON ENTRE LES GROUPES ACTIFS ET PLACEBO DANS LA POPULATION EN INTENTION DE TRAITER, LOCF

La figure 1 montre le pourcentage cumulé de sujets avec des changements par rapport au départ égaux ou supérieurs à la valeur indiquée sur l'axe des x.

Figure 1 : POURCENTAGE CUMULATIF DE SUJETS AVEC DES CHANGEMENTS PAR RAPPORT AU BASE DE LA DMO DE LA COLONNE D'UNE AMPLEUR DONNÉE OU PLUS GRANDE DANS LES GROUPES PREMARIN® ET PLACEBO

Les changements moyens en pourcentage entre la valeur initiale de la DMO L2 et L4 pour les femmes qui ont terminé l'étude de densité osseuse sont présentés avec des barres d'erreur standard par groupe de traitement dans la figure 2. Des différences significatives entre chacun des groupes de dosage PREMARIN et le placebo ont été trouvées aux cycles 6, 13 , 19 et 26.

Figure 2 : POURCENTAGE DE CHANGEMENT MOYEN AJUSTÉ (SE) PAR RAPPORT À LA RÉFÉRENCE À CHAQUE CYCLE DANS LA DMO DE LA COLONNE VERTÉBRALE : SUJETS TERMINANT LES GROUPES PRÉMARIN ET PLACEBO

Les marqueurs du remodelage osseux, l'ostéocalcine sérique et le N-télopeptide urinaire, ont significativement diminué (p

Effets sur l'hypogonadisme féminin

Dans les études cliniques sur le retard de la puberté dû à l'hypogonadisme féminin, le développement des seins a été induit par des doses aussi faibles que 0,15 mg. La posologie peut être augmentée progressivement à des intervalles de 6 à 12 mois selon les besoins pour obtenir une progression appropriée de l'âge osseux et une éventuelle fermeture épiphysaire. Des études cliniques suggèrent que des doses de 0,15 mg, 0,3 mg et 0,6 mg sont associées à des rapports moyens entre l'avancement de l'âge osseux et l'âge chronologique (BA/CA) de 1,1, 1,5 et 2,1, respectivement. (PREMARIN à la dose de 0,15 mg n'est pas disponible dans le commerce). Les données disponibles suggèrent qu'une dose chronique de 0,625 mg est suffisante pour induire des règles cycliques artificielles avec un traitement progestatif séquentiel et pour maintenir la densité minérale osseuse une fois la maturité squelettique atteinte.

Études de l'Initiative sur la santé des femmes

Le WHI a recruté environ 27 000 femmes ménopausées en bonne santé dans deux sous-études pour évaluer les risques et les avantages de l'EC oral quotidien (0,625 mg) - seul ou en association avec le MPA (2,5 mg) par rapport à un placebo dans la prévention de certaines maladies chroniques. Le critère d'évaluation principal était l'incidence des coronaropathies (définies comme un IM non mortel, un IM silencieux et un décès par coronaropathie), le cancer du sein invasif étant le principal résultat indésirable. Un « indice global » comprenait la survenue la plus précoce de coronaropathie, de cancer du sein invasif, d'accident vasculaire cérébral, d'EP, de cancer de l'endomètre (uniquement dans la sous-étude CE plus MPA), de cancer colorectal, de fracture de la hanche ou de décès dû à d'autres causes. Ces sous-études n'ont pas évalué les effets de l'EC seul ou de l'EC plus MPA sur les symptômes de la ménopause.

Sous-étude WHI sur les œstrogènes seuls

La sous-étude WHI sur les œstrogènes seuls a été interrompue prématurément car un risque accru d'accident vasculaire cérébral a été observé, et il a été jugé qu'aucune autre information ne serait obtenue concernant les risques et les avantages des œstrogènes seuls dans les critères d'évaluation primaires prédéterminés.

Résultats de la sous-étude sur les œstrogènes seuls, qui comprenait 10 739 femmes (moyenne d'âge de 63 ans, entre 50 et 79 ans ; 75,3 % de Blanches, 15,1 % de Noires, 6,1 % d'Hispaniques, 3,6 % d'Autres) après un suivi moyen de 7,1 ans, sont présentés dans le tableau 5.

TABLEAU 5 : RISQUE RELATIF ET ABSOLU VU DANS LA SOUS-ÉTUDE SUR LES ŒSTROGÈNES SEULS DE WHIa

Pour les résultats inclus dans « l'indice global » WHI qui ont atteint une signification statistique, le risque excédentaire absolu pour 10 000 femmes-années dans le groupe traité par EC seul était de 12 AVC de plus, tandis que la réduction du risque absolu pour 10 000 femmes-années était de 7 moins. fractures de la hanche.9 L'excès de risque absolu d'événements inclus dans « l'indice global » était de 5 événements non significatifs pour 10 000 années-femmes. Il n'y avait pas de différence entre les groupes en termes de mortalité toutes causes confondues.

Aucune différence globale pour les événements coronariens primaires (IM non mortel, IM silencieux et décès coronarien) et l'incidence du cancer du sein invasif chez les femmes recevant l'EC seul par rapport au placebo n'a été signalée dans les résultats finaux de la sous-étude portant sur l'œstrogène seul, après un suivi moyen de 7,1 ans. Voir le tableau 5.

Les résultats jugés centralement pour les accidents vasculaires cérébraux de la sous-étude sur les œstrogènes seuls, après un suivi moyen de 7,1 ans, n'ont signalé aucune différence significative dans la distribution du sous-type ou de la gravité de l'AVC, y compris les accidents vasculaires cérébraux mortels, chez les femmes recevant l'EC seul par rapport au placebo. L'œstrogène seul augmentait le risque d'AVC ischémique, et ce risque excédentaire était présent dans tous les sous-groupes de femmes examinées.10

Le moment de l'initiation du traitement par œstrogènes seuls par rapport au début de la ménopause peut affecter le profil risque/bénéfice global. La sous-étude WHI sur les œstrogènes seuls stratifiée selon l'âge a montré chez les femmes de 50 à 59 ans une tendance non significative à la réduction du risque de maladie coronarienne [rapport de risque (RR) 0,63 (IC à 95 % 0,36-1,09)] et de la mortalité globale [RR 0,71 (IC à 95 % 0,46-1,11)].

Sous-étude WHI sur les œstrogènes et les progestatifs

La sous-étude WHI sur les œstrogènes et le progestatif a été arrêtée prématurément. Selon la règle d'arrêt prédéfinie, après un suivi moyen de 5,6 ans de traitement, le risque accru de cancer du sein invasif et d'événements cardiovasculaires dépassait les bénéfices spécifiés inclus dans «l'indice global». L'excès de risque absolu d'événements inclus dans « l'indice global » était de 19 pour 10 000 femmes-années.

Pour les résultats inclus dans « l'indice global » WHI qui ont atteint une signification statistique après 5,6 ans de suivi, les risques excédentaires absolus pour 10 000 femmes-années dans le groupe traité avec EC plus MPA étaient de 7 événements coronariens supplémentaires, 8 AVC supplémentaires, 10 EP de plus et 8 cancers du sein invasifs de plus, tandis que les réductions absolues du risque pour 10 000 femmes-années étaient de 6 cancers colorectaux de moins et de 5 fractures de la hanche de moins.

Les résultats de la sous-étude sur les œstrogènes et le progestatif, qui comprenait 16 608 femmes (âgées de 63 ans en moyenne, entre 50 et 79 ans ; 83,9 % de Blanches, 6,8 % de Noires, 5,4 % d'Hispaniques, 3,9 % d'Autres) sont présentés dans le tableau 6. Ces résultats reflètent de façon centrale données arbitrées après un suivi moyen de 5,6 ans.

TABLEAU 6 : RISQUE RELATIF ET ABSOLU OBSERVÉ DANS LA SOUS-ÉTUDE ŒSTROGÈNE PLUS PROGESTINE DE WHI À UNE MOYENNE DE 5,6 ANSSa,b

Le moment de l'instauration de l'œstrogénothérapie par rapport au début de la ménopause peut influer sur le profil risque/bénéfice global. La sous-étude WHI œstrogène plus progestatif stratifiée selon l'âge a montré chez les femmes âgées de 50 à 59 ans, une tendance non significative à la réduction du risque de mortalité globale [HR 0,69 (IC à 95 % 0,44-1,07)].

Étude sur la mémoire de l'Initiative pour la santé des femmes

L'étude auxiliaire WHIMS sur les œstrogènes seuls de la WHI a recruté 2 947 femmes ménopausées hystérectomisées en bonne santé et âgées de 65 à 79 ans (45 % avaient entre 65 et 69 ans ; 36 % avaient entre 70 et 74 ans ; 19 % avaient 75 ans). et plus) pour évaluer les effets de l'EC quotidienne (0,625 mg) seule sur l'incidence de la démence probable (résultat principal) par rapport au placebo.

Après un suivi moyen de 5,2 ans, le risque relatif de démence probable pour l'EC seul par rapport au placebo était de 1,49 (IC à 95 % : 0,83-2,66). Le risque absolu de démence probable pour l'EC seul par rapport au placebo était de 37 contre 25 cas pour 10 000 femmes-années. La démence probable telle que définie dans cette étude comprenait la maladie d'Alzheimer (MA), la démence vasculaire (VaD) et les types mixtes (présentant à la fois des caractéristiques de MA et de VAD). La classification la plus courante de la démence probable dans le groupe de traitement et les groupes placebo était la MA. Étant donné que l'étude auxiliaire a été menée chez des femmes âgées de 65 à 79 ans, on ne sait pas si ces résultats s'appliquent aux femmes ménopausées plus jeunes [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS , et Utilisation dans des populations spécifiques ].

L'étude auxiliaire WHIMS sur les œstrogènes et les progestatifs a recruté 4 532 femmes ménopausées, pour la plupart en bonne santé, âgées de 65 ans et plus (47 % avaient entre 65 et 69 ans ; 35 % avaient entre 70 et 74 ans ; 18 % avaient 75 ans et plus) pour évaluer les effets de la CE quotidienne (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) sur l'incidence de la démence probable (résultat principal) par rapport au placebo.

Après un suivi moyen de 4 ans, le risque relatif de démence probable pour CE plus MPA était de 2,05 (IC à 95 %, 1,21-3,48). Le risque absolu de démence probable pour CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) par rapport au placebo était de 45 contre 22 pour 10 000 femmes-années. La démence probable telle que définie dans cette étude comprenait la MA, la VAD et les types mixtes (présentant à la fois les caractéristiques de la MA et de la VAD). La classification la plus courante de démence probable dans les groupes de traitement et de placebo était la MA. Étant donné que l'étude auxiliaire a été menée chez des femmes âgées de 65 à 79 ans, on ne sait pas si ces résultats s'appliquent aux femmes ménopausées plus jeunes [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS , et Utilisation dans des populations spécifiques ].

Lorsque les données des deux populations ont été regroupées comme prévu dans le protocole WHIMS, le risque relatif global signalé de démence probable était de 1,76 (IC à 95 % 1,19-2,60).

Les différences entre les groupes sont apparues dès la première année de traitement. On ne sait pas si ces résultats s'appliquent aux femmes ménopausées plus jeunes [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS , et Utilisation dans des populations spécifiques ].

RÉFÉRENCES

9. Jackson RD, et al. Effets des œstrogènes équins conjugués sur le risque de fractures et la DMO chez les femmes ménopausées atteintes d'hystérectomie : résultats de l'essai randomisé de la Women's Health Initiative. J Bone Miner Res. 2006;21:817-828.

10. Hendrix SL, et al. Effets des œstrogènes équins conjugués sur les accidents vasculaires cérébraux dans la Women's Health Initiative. Circulation. 2006;113:2425-2434.

INFORMATIONS PATIENTS

PRÉMARIN® (prem-uh-rin) (oestrogènes conjugués) Comprimés, USP

Lisez ces RENSEIGNEMENTS PATIENTS avant de commencer à prendre PREMARIN et lisez ce que vous obtenez chaque fois que vous renouvelez votre ordonnance PREMARIN. Il peut y avoir de nouvelles informations. Ces informations ne remplacent pas une discussion avec votre fournisseur de soins de santé au sujet de votre état de santé ou de votre traitement.

Qu'est-ce que PREMARIN ?

PREMARIN est un médicament qui contient un mélange d'hormones œstrogènes.

A quoi sert PREMARIN ?

PREMARIN est utilisé après la ménopause pour :

• Réduire les bouffées de chaleur modérées à sévères Les œstrogènes sont des hormones fabriquées par les ovaires de la femme. Les ovaires cessent normalement de produire des œstrogènes lorsqu'une femme a entre 45 et 55 ans. Cette baisse des niveaux d'oestrogènes corporels provoque le « changement de vie » ou la ménopause (la fin des menstruations mensuelles). Parfois, les deux ovaires sont retirés lors d'une opération avant la ménopause naturelle. La chute soudaine des niveaux d'œstrogène provoque une « ménopause chirurgicale ». Lorsque les niveaux d'œstrogène commencent à baisser, certaines femmes présentent des symptômes très inconfortables, tels que des sensations de chaleur au visage, au cou et à la poitrine, ou de fortes sensations soudaines de chaleur et de transpiration («bouffées de chaleur» ou «bouffées de chaleur»). Chez certaines femmes, les symptômes sont légers et elles n'auront pas besoin de prendre d'œstrogènes. Chez d'autres femmes, les symptômes peuvent être plus graves.
• Traiter les changements de la ménopause dans et autour du vagin Vous et votre fournisseur de soins de santé devriez discuter régulièrement de la nécessité de poursuivre un traitement par PREMARIN pour contrôler ces problèmes. Si vous utilisez PREMARIN uniquement pour traiter vos changements ménopausiques dans et autour de votre vagin, discutez avec votre fournisseur de soins de santé pour savoir si un produit vaginal topique serait mieux pour vous.
• Aide à réduire vos risques d'ostéoporose (os minces et faibles) L'ostéoporose de la ménopause est un amincissement des os qui les rend plus faibles et plus faciles à casser. Si vous utilisez PREMARIN uniquement pour prévenir l'ostéoporose due à la ménopause, discutez avec votre fournisseur de soins de santé pour savoir si un autre traitement ou médicament sans œstrogènes pourrait être meilleur pour vous. Les exercices avec mise en charge, comme la marche ou la course, et la prise de suppléments de calcium (1500 mg/jour de calcium élémentaire) et de vitamine D (400-800 UI/jour) peuvent également réduire vos risques d'ostéoporose postménopausique. Il est important de parler d'exercice et de suppléments avec votre fournisseur de soins de santé avant de les commencer. Vous et votre fournisseur de soins de santé devriez discuter régulièrement de la nécessité de poursuivre le traitement par PREMARIN.

PREMARIN est également utilisé pour :

• Traitez certaines affections chez les femmes avant la ménopause si leurs ovaires ne produisent pas suffisamment d'œstrogène naturellement.
• Soulager les symptômes de certains cancers qui se sont propagés dans tout le corps, chez les hommes et les femmes

Qui ne devrait pas prendre PREMARIN?

Ne prenez pas PREMARIN si vous :

• Avoir des saignements vaginaux inhabituels
• Vous avez actuellement ou avez eu certains cancers Les œstrogènes peuvent augmenter le risque de contracter certains types de cancers, notamment le cancer du sein ou de l'utérus. Si vous avez ou avez eu un cancer, demandez à votre professionnel de la santé si vous devez utiliser PREMARIN.
• A eu un accident vasculaire cérébral ou une crise cardiaque
• Vous avez actuellement ou avez eu des caillots sanguins
• Vous avez actuellement ou avez eu des problèmes de foie
• Ont reçu un diagnostic de trouble de la coagulation
• êtes allergique au PREMARIN ou à l'un de ses ingrédients Voir la fin de cette notice pour la liste des ingrédients de PREMARIN.
• Pensez que vous pouvez être enceinte

Informez votre fournisseur de soins de santé

• Si vous avez des saignements vaginaux inhabituels Les saignements vaginaux après la ménopause peuvent être un signe avant-coureur d'un cancer de l'utérus (utérus). Votre fournisseur de soins de santé devrait vérifier tout saignement vaginal inhabituel pour en déterminer la cause.
• À propos de tous vos problèmes médicaux Votre fournisseur de soins de santé devra peut-être vous examiner plus attentivement si vous souffrez de certaines conditions, telles que l'asthme (respiration sifflante), l'épilepsie (convulsions), le diabète, la migraine, l'endométriose, le lupus, des problèmes cardiaques, hépatiques, thyroïdiens, rénaux ou si vous souffrez d'hypersensibilité taux de calcium dans votre sang.
• À propos de tous les médicaments que vous prenez Cela comprend les médicaments sur ordonnance et en vente libre, les vitamines et les suppléments à base de plantes. Certains médicaments peuvent affecter le fonctionnement de PREMARIN. PREMARIN peut également modifier l'action de vos autres médicaments.
• Si vous allez subir une intervention chirurgicale ou si vous serez alité Vous devrez peut-être arrêter de prendre PREMARIN.
• Si vous allaitez Les hormones contenues dans PREMARIN peuvent passer dans votre lait.

Comment dois-je prendre PREMARIN?

• Prendre un comprimé PREMARIN à la même heure chaque jour
• Si vous oubliez une dose, prenez-la dès que possible. S'il est presque l'heure de votre prochaine dose, sautez la dose oubliée et reprenez votre horaire normal. Ne prenez pas 2 doses en même temps.
• Les œstrogènes doivent être utilisés à la dose la plus faible possible pour votre traitement aussi longtemps que nécessaire. Vous et votre professionnel de la santé devez discuter régulièrement (par exemple, tous les 3 à 6 mois) de la dose que vous prenez et de la nécessité ou non de poursuivre le traitement par PREMARIN.
• Si vous voyez quelque chose qui ressemble à un comprimé dans vos selles, parlez-en à votre fournisseur de soins de santé.
• Prenez PREMARIN avec ou sans nourriture.

Quels sont les effets secondaires possibles de PREMARIN ?

Les effets secondaires sont regroupés en fonction de leur gravité et de la fréquence à laquelle ils se produisent lorsque vous êtes traité.

Les effets secondaires graves, mais moins courants, comprennent :

• Crise cardiaque
• Accident vasculaire cérébral
• Caillots sanguins
• Démence
• Cancer du sein
• Cancer de la muqueuse de l'utérus (utérus)
• Cancer de l'ovaire
• Hypertension artérielle
• Glycémie élevée
• Maladie de la vésicule biliaire
• Problèmes de foie
• Agrandissement des tumeurs bénignes de l'utérus ("fibromes")
• Réactions allergiques sévères

Appelez immédiatement votre fournisseur de soins de santé si vous présentez l'un des signes avant-coureurs suivants ou tout autre symptôme inhabituel qui vous préoccupe :

• Nouvelles masses mammaires
• Saignements vaginaux inhabituels
• Changements dans la vision ou la parole
• Nouveaux maux de tête sévères soudains
• Douleurs intenses dans la poitrine ou les jambes avec ou sans essoufflement, faiblesse et fatigue
• Lèvres, langue et visage gonflés

Les effets secondaires moins graves mais courants incluent :

• Mal de tête
• Douleur mammaire
• Saignements vaginaux irréguliers ou spotting
• Estomac/crampes abdominales/ballonnements
• Nausée et vomissements
• Chute de cheveux
• Rétention d'eau
• Infection vaginale par des levures

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de PREMARIN. Pour plus d'informations, demandez à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien des conseils sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Que puis-je faire pour réduire mes chances d'avoir un effet secondaire grave avec PREMARIN ?

• Discutez régulièrement avec votre fournisseur de soins de santé pour savoir si vous devez continuer à prendre PREMARIN
• Si vous avez un utérus, demandez à votre fournisseur de soins de santé si l'ajout d'un progestatif vous convient. L'ajout d'un progestatif est généralement recommandé pour les femmes ayant un utérus afin de réduire le risque de cancer de l'utérus (utérus).
• Consultez immédiatement votre fournisseur de soins de santé si vous avez des saignements vaginaux pendant que vous prenez PREMARIN
• Passez un examen pelvien, un examen des seins et une mammographie (radiographie des seins) chaque année, à moins que votre fournisseur de soins de santé ne vous dise autre chose. Si des membres de votre famille ont eu un cancer du sein ou si vous avez déjà eu des masses mammaires ou une mammographie anormale, vous devrez peut-être passer des examens des seins plus souvent.
• Si vous souffrez d'hypertension artérielle, d'un taux de cholestérol élevé (graisses dans le sang), de diabète, d'embonpoint ou si vous consommez du tabac, vous avez plus de risques de développer une maladie cardiaque. Demandez à votre professionnel de la santé des moyens de réduire vos risques de maladie cardiaque.

Informations générales sur l'utilisation sûre et efficace de PREMARIN

Des médicaments sont parfois prescrits pour des affections qui ne sont pas mentionnées dans les notices d'information destinées aux patients. Ne prenez pas PREMARIN pour des conditions pour lesquelles il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas PREMARIN à d'autres personnes, même si elles présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur nuire.

Tenir PREMARIN hors de portée des enfants

Cette notice fournit un résumé des informations les plus importantes sur PREMARIN. Si vous souhaitez plus d'informations, parlez-en à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien.

Quels sont les ingrédients de PREMARIN ?

PREMARIN contient un mélange d'œstrogènes conjugués, qui sont un mélange de sulfate d'estrone sodique et de sulfate d'équiline sodique et d'autres composants, notamment des conjugués de sulfate de sodium, de la 17 α-dihydroéquiline, du 17 α-estradiol et de la 17 β-dihydroéquiline.

Les comprimés PREMARIN à 0,3 mg, 0,45 mg, 0,625 mg, 0,9 mg et 1,25 mg contiennent également les ingrédients inactifs suivants : phosphate de calcium tribasique, hydroxypropylcellulose, cellulose microcristalline, cellulose en poudre, hypromellose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, polyéthylène glycol, saccharose et le dioxyde de titane.

Les comprimés sont de différentes forces et chaque comprimé de force est d'une couleur différente. Les ingrédients colorants sont :

• Comprimé de 0,3 mg (couleur verte) : D&C Jaune n° 10 et FD&C Bleu n° 2.
• Comprimé de 0,45 mg (couleur bleue) : FD&C Blue No. 2.
• Comprimé de 0,625 mg (marron): FD&C Blue No. 2 et FD&C Red No. 40.
• Comprimé de 0,9 mg (couleur blanche) : D&C Red No. 30 et D&C Red No. 7.
• Comprimé de 1,25 mg (couleur jaune) : oxyde de fer noir, D&C jaune n° 10 et FD&C jaune n° 6. L'apparence de ces comprimés est une marque de commerce de Wyeth LLC.

Conserver à température ambiante contrôlée 20° - 25°C (68° - 77°F).