Uniphyl 400mg Theophylline Utilisations, effets secondaires et dosage. Prix en Pharmacie. Medicaments generiques sans ordonnance.
Qu'est-ce qu'Uniphyl 400 mg et comment est-il utilisé ?
Uniphyl est un médicament délivré sur ordonnance utilisé pour traiter les symptômes de l'asthme, de la bronchite, de l'emphysème et d'autres problèmes respiratoires (bronchospasme aigu). Uniphyl 400 mg peut être utilisé seul ou avec d'autres médicaments.
Uniphyl appartient à une classe de médicaments appelés dérivés de xanthine ; Inhibiteurs de l'enzyme phosphodiestérase, non sélectifs.
On ne sait pas si Uniphyl 400 mg est sûr et efficace chez les enfants de moins de 1 mois et demi.
Quels sont les effets secondaires possibles d'Uniphyl ?
Uniphyl peut provoquer des effets secondaires graves, notamment :
- urticaire,
- difficulté à respirer,
- gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge,
- vomissements sévères ou continus,
- maux de tête permanents,
- troubles du sommeil,
- battements de coeur rapides,
- saisie,
- fièvre,
- crampes dans les jambes,
- constipation,
- battements cardiaques irréguliers,
- flottant dans ta poitrine,
- augmentation de la soif ou de la miction,
- engourdissement ou fourmillement,
- faiblesse musculaire,
- sensation de mollesse,
- augmentation de la soif,
- augmentation de la miction,
- bouche sèche et
- odeur d'haleine fruitée
Consultez immédiatement un médecin si vous présentez l'un des symptômes énumérés ci-dessus.
Les effets secondaires les plus courants d'Uniphyl comprennent :
- nausée,
- vomissement,
- diarrhée,
- mal de tête,
- troubles du sommeil (insomnie),
- tremblements,
- transpiration,
- agitation, et
- irritabilité
Dites au médecin si vous avez un effet secondaire qui vous dérange ou qui ne disparaît pas.
Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles d'Uniphyl. Pour plus d'informations, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Appelez votre médecin pour obtenir des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.
LA DESCRIPTION
Les comprimés Uniphyl (théophylline anhydre) ® (théophylline, anhydre) dans un système à libération contrôlée permettent un intervalle de dosage de 24 heures pour les patients appropriés.
La théophylline est structurellement classée comme une méthylxanthine. Il se présente sous la forme d'une poudre cristalline blanche, inodore, au goût amer.
La théophylline anhydre porte le nom chimique 1H-Purine-2,6-dione, 3,7-dihydro-1,3-diméthyl- et est représentée par la formule structurale suivante :
La formule moléculaire de la théophylline anhydre est C7H8N4O2 avec un poids moléculaire de 180,17.
Chaque comprimé à libération contrôlée pour administration orale contient 400 ou 600 mg de théophylline anhydre.
Ingrédients inactifs : alcool cétostéarylique, hydroxyéthylcellulose, stéarate de magnésium, povidone et talc.
LES INDICATIONS
La théophylline est indiquée pour le traitement des symptômes et de l'obstruction réversible des voies respiratoires associées à l'asthme chronique et à d'autres maladies pulmonaires chroniques, par exemple l'emphysème et la bronchite chronique.
DOSAGE ET ADMINISTRATION
Les comprimés Uniphyl (théophylline anhydre) ® 400 ou 600 mg peuvent être pris une fois par jour le matin ou le soir. Il est recommandé de prendre Uniphyl (comprimé anhydre de théophylline) avec les repas. Les patients doivent être informés que s'ils choisissent de prendre Uniphyl (comprimé de théophylline anhydre) avec de la nourriture, il doit être pris régulièrement avec de la nourriture et s'ils le prennent à jeun, il doit être pris systématiquement à jeun. Il est important que le produit, chaque fois qu'il est dosé, soit dosé de manière cohérente avec ou sans nourriture.
Les comprimés Uniphyl (théophylline anhydre comprimé) ® ne doivent pas être mâchés ni écrasés car cela peut entraîner une libération rapide de théophylline avec un potentiel de toxicité. Le comprimé sécable peut être divisé. Rarement, les patients recevant Uniphyl (comprimé de théophylline anhydre) 400 ou 600 mg comprimés peuvent expulser un comprimé à matrice intacte dans les selles ou via une colostomie. Ces comprimés matriciels contiennent généralement peu ou pas de théophylline résiduelle.
Les patients stabilisés, âgés de 12 ans ou plus, qui prennent un produit de théophylline à libération immédiate ou à libération contrôlée peuvent être transférés à l'administration une fois par jour de 400 mg ou 600 mg d'Uniphyl (comprimé anhydre de théophylline) en comprimés mg-pour- base mg.
Il faut reconnaître que les niveaux sériques de théophylline maximaux et minimaux produits par l'administration une fois par jour peuvent varier de ceux produits par le produit et/ou le régime précédent.
considérations générales
La concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre est fonction de la dose, de l'intervalle de dosage et du taux d'absorption et de clairance de la théophylline chez chaque patient. En raison de différences individuelles marquées dans le taux de clairance de la théophylline, la dose requise pour atteindre une concentration sérique maximale de théophylline dans la plage de 10 à 20 mcg/mL varie par quatre chez des patients par ailleurs similaires en l'absence de facteurs connus pour modifier la clairance de la théophylline (p. ex., 400-1600 mg/jour chez les adultes La dose de théophylline doit être individualisée sur la base des mesures de la concentration sérique maximale de théophylline afin d'obtenir une dose qui fournira un bénéfice potentiel maximal avec un risque minimal d'effets indésirables.
Les effets indésirables transitoires de type caféine et les concentrations sériques excessives chez les métaboliseurs lents peuvent être évités chez la plupart des patients en commençant par une dose suffisamment faible et en augmentant lentement la dose, si cela est jugé cliniquement indiqué, par petits incréments (voir ). Les augmentations de dose ne doivent être effectuées que si la dose précédente est bien tolérée et à des intervalles d'au moins 3 jours pour permettre aux concentrations sériques de théophylline d'atteindre le nouvel état d'équilibre. L'ajustement posologique doit être guidé par la mesure de la concentration sérique de théophylline (voir PRÉCAUTIONS , Tests de laboratoire et DOSAGE ET ADMINISTRATION ). Les prestataires de soins de santé doivent demander aux patients et aux soignants d'arrêter toute dose qui provoque des effets indésirables, de suspendre le médicament jusqu'à ce que ces symptômes disparaissent, puis de reprendre le traitement à une dose plus faible, précédemment tolérée (voir AVERTISSEMENTS ).
Si les symptômes du patient sont bien contrôlés, il n'y a pas d'effets indésirables apparents et aucun facteur intervenant susceptible de modifier les exigences posologiques (voir AVERTISSEMENTS et PRÉCAUTIONS ), les concentrations sériques de théophylline doivent être surveillées tous les 6 mois pour les enfants à croissance rapide et tous les ans pour tous les autres. Chez les patients gravement malades, les concentrations sériques de théophylline doivent être surveillées à intervalles fréquents, par exemple toutes les 24 heures.
La théophylline se distribue mal dans la graisse corporelle, par conséquent, la dose en mg/kg doit être calculée sur la base du poids corporel idéal.
Le tableau V contient le schéma d'ajustement posologique de la théophylline recommandé pour les patients de divers groupes d'âge et circonstances cliniques.
La table VI contient des recommandations pour l'ajustement de dosage theophylline basé sur les concentrations de theophylline de sérum. L'application de ces recommandations posologiques générales à des patients individuels doit tenir compte des caractéristiques cliniques uniques de chaque patient. En général, ces recommandations doivent servir de limite supérieure pour les ajustements posologiques afin de diminuer le risque d'événements indésirables potentiellement graves associés à de fortes augmentations inattendues de la concentration sérique de théophylline.
B. Patients présentant des facteurs de risque d'altération de la clairance, personnes âgées (> 60 ans) et personnes chez qui il n'est pas possible de surveiller les concentrations sériques de théophylline :
Chez les enfants de 12 à 15 ans, la dose de théophylline ne doit pas dépasser 16 mg/kg/jour jusqu'à un maximum de 400 mg/jour en présence de facteurs de risque de réduction de la clairance de la théophylline (voir AVERTISSEMENTS ) ou s'il n'est pas possible de surveiller les concentrations sériques de théophylline.
Chez les adolescents ≥ 16 ans et les adultes, y compris les personnes âgées, la dose de théophylline ne doit pas dépasser 400 mg/jour en présence de facteurs de risque de diminution de la clairance de la théophylline (voir AVERTISSEMENTS ) ou s'il n'est pas possible de surveiller les concentrations sériques de théophylline.
*Les patients dont le métabolisme est plus rapide, cliniquement identifiés par des besoins de dose supérieurs à la moyenne, doivent recevoir une dose plus faible plus fréquemment (toutes les 12 heures) pour prévenir les symptômes de poussée résultant de faibles concentrations minimales avant la dose suivante.
TABLEAU VI. Ajustement posologique guidé par la concentration sérique de théophylline.
COMMENT FOURNIE
Uniphyl® (théophylline, anhydre) Comprimés à libération contrôlée 400 mg sont fournis dans des flacons en plastique blanc opaque avec sécurité enfant contenant 100 comprimés ( CDN 67781-251-01) ou 500 comprimés ( CDN 67781-251-05). Chaque comprimé rond et blanc de 400 mg porte le symbole PF sur la face sécable et U400 sur l'autre face.
Uniphyl® (théophylline, anhydre) Comprimés à libération contrôlée 600 mg sont fournis dans des flacons en plastique blanc opaque avec sécurité enfant contenant 100 comprimés ( CDN 67781-252-01). Chaque comprimé rectangulaire, concave, blanc de 600 mg porte le symbole PF sur le côté sécable et U 600 sur l'autre côté.
Conserver à 25 °C (77 °F); excursions autorisées entre 15°-30°C (59°-86°F).
Distribuer dans un récipient étanche et résistant à la lumière.
Produits pharmaceutiques Purdue LP, Dist. par : Purdue Pharmaceutical Products LP, Stamford, CT 06901-3431. 17 mars 2004.
EFFETS SECONDAIRES
Les effets indésirables associés à la théophylline sont généralement légers lorsque les concentrations sériques maximales de théophylline sont SURDOSAGE ). Les effets indésirables transitoires de type caféine surviennent chez environ 50 % des patients lorsque le traitement par la théophylline est initié à des doses supérieures aux doses initiales recommandées (par exemple, > 300 mg/jour chez l'adulte et > 12 mg/kg/jour chez l'enfant au-delà de > 1 an). ). Au début du traitement par la théophylline, des effets indésirables de type caféine peuvent modifier transitoirement le comportement du patient, en particulier chez les enfants d'âge scolaire, mais cette réponse persiste rarement. L'initiation d'un traitement par théophylline à faible dose suivi d'une lente titration jusqu'à une dose maximale prédéterminée en fonction de l'âge réduira significativement la fréquence de ces effets indésirables transitoires (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION ). Chez un petit pourcentage de patients (
D'autres effets indésirables qui ont été signalés à des concentrations sériques de théophylline
TABLEAU IV. Manifestations de la toxicité de la théophylline. *
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
La théophylline interagit avec une grande variété de médicaments. L'interaction peut être pharmacodynamique, c'est-à-dire des altérations de la réponse thérapeutique à la théophylline ou à un autre médicament ou la survenue d'effets indésirables sans modification de la concentration sérique de théophylline. Plus fréquemment, cependant, l'interaction est pharmacocinétique, c'est-à-dire que le taux de clairance de la théophylline est modifié par un autre médicament entraînant une augmentation ou une diminution des concentrations sériques de théophylline. La théophylline ne modifie que rarement la pharmacocinétique des autres médicaments. Les médicaments énumérés dans le tableau II ont le potentiel de produire des interactions pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques cliniquement significatives avec la théophylline. Les informations dans la colonne "Effet" du tableau II supposent que le médicament interagissant est ajouté à un régime de théophylline à l'état d'équilibre. Si la théophylline est initiée chez un patient qui prend déjà un médicament qui inhibe la clairance de la théophylline (p. ex., cimétidine, érythromycine), la dose de théophylline nécessaire pour atteindre une concentration sérique thérapeutique de théophylline sera plus faible. Inversement, si la théophylline est initiée chez un patient qui prend déjà un médicament qui améliore la clairance de la théophylline (par exemple, la rifampicine), la dose de théophylline nécessaire pour atteindre une concentration sérique thérapeutique de théophylline sera plus élevée. La cessation d'un médicament d'élément qui augmente l'autorisation theophylline aura pour résultat l'accumulation de theophylline aux niveaux potentiellement toxiques, à moins que la dose theophylline soit convenablement réduite. L'arrêt d'un médicament concomitant qui inhibe la clairance de la théophylline entraînera une diminution des concentrations sériques de théophylline, à moins que la dose de théophylline ne soit augmentée de manière appropriée. Il a été documenté que les médicaments énumérés dans le tableau III n'interagissent pas avec la théophylline ou qu'ils ne produisent pas d'interaction cliniquement significative (c'est-à-dire
La liste des médicaments dans les tableaux II et III est à jour au 9 février 1995. De nouvelles interactions sont continuellement signalées pour la théophylline, en particulier avec de nouvelles entités chimiques. Le professionnel de la santé ne doit pas présumer qu'un médicament n'interagit pas avec la théophylline s'il n'est pas répertorié dans le tableau II. Avant l'ajout d'un médicament nouvellement disponible chez un patient recevant de la théophylline, la notice du nouveau médicament et/ou la littérature médicale doivent être consultées pour déterminer si une interaction entre le nouveau médicament et la théophylline a été signalée.
TABLEAU II. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives avec la théophylline.*
TABLEAU III. Médicaments dont il a été démontré qu'ils n'interagissent pas avec la théophylline ou médicaments qui ne produisent aucune interaction cliniquement significative avec la théophylline. *
Interactions médicament-aliment
La biodisponibilité des comprimés Uniphyl® (théophylline, anhydre) a été étudiée avec la co-administration d'aliments. Dans trois études à dose unique, les sujets ayant reçu Uniphyl (comprimé de théophylline anhydre) 400 mg ou 600 mg comprimés avec un repas riche en graisses standardisé ont été comparés à des sujets à jeun. Dans des conditions nourries, la concentration plasmatique maximale et la biodisponibilité ont été augmentées; cependant, une augmentation précipitée du taux et de l'étendue de l'absorption n'était pas évidente (voir Pharmacocinétique, Absorption ). L'augmentation du pic et de l'étendue de l'absorption dans des conditions d'alimentation suggère que le dosage devrait idéalement être administré de manière cohérente avec ou sans nourriture.
L'effet d'autres médicaments sur les mesures de la concentration sérique de théophylline
La plupart des dosages de théophylline sérique utilisés en clinique sont des dosages immunologiques spécifiques de la théophylline. D'autres xanthines telles que la caféine, la dyphylline et la pentoxifylline ne sont pas détectées par ces dosages. Certains médicaments (p. ex., céfazoline, céphalothine) peuvent cependant interférer avec certaines techniques HPLC. Les métabolites de la caféine et de la xanthine chez les nouveau-nés ou les patients atteints de dysfonctionnement rénal peuvent entraîner une lecture de certaines méthodes de bureau de réactifs secs plus élevée que la concentration sérique réelle de théophylline.
AVERTISSEMENTS
Maladie concomitante
La théophylline doit être utilisée avec une extrême prudence chez les patients présentant les conditions cliniques suivantes en raison du risque accru d'exacerbation de la condition concomitante :
Ulcère peptique actif Troubles convulsifs Arythmies cardiaques (à l'exclusion des bradyarythmies)
Conditions qui réduisent la clairance de la théophylline
Il existe plusieurs causes facilement identifiables de clairance réduite de la théophylline. Si la dose quotidienne totale n'est pas réduite de manière appropriée en présence de ces facteurs de risque, une toxicité grave et potentiellement mortelle de la théophylline peut survenir. Une attention particulière doit être accordée aux avantages et aux risques de l'utilisation de la théophylline et à la nécessité d'une surveillance plus intensive des concentrations sériques de théophylline chez les patients présentant les facteurs de risque suivants :
Âge
Nouveau-nés (terme et prématuré) Enfants 60 ans)
Maladies concomitantes
Œdème pulmonaire aigu Insuffisance cardiaque congestive Fièvre corpulmonale ; ≥ 102° pendant 24 heures ou plus ; ou élévations de température moindres pendant des périodes plus longues Hypothyroïdie Maladie du foie; cirrhose, hépatite aiguë Diminution de la fonction rénale chez les nourrissons de
Cesser de fumer
Interactions médicamenteuses
Ajout d'un médicament qui inhibe le métabolisme de la théophylline (p. ex., cimétidine, érythromycine, tacrine) ou arrêt d'un médicament administré simultanément qui améliore le métabolisme de la théophylline (p. ex., carbamazépine, rifampicine). (Voir PRÉCAUTIONS : INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES , ).
Lorsque des signes ou des symptômes de toxicité de la théophylline sont présents
Chaque fois qu'un patient recevant de la théophylline développe des nausées ou des vomissements, en particulier des vomissements répétés, ou d'autres signes ou symptômes compatibles avec la toxicité de la théophylline (même si une autre cause peut être suspectée), des doses supplémentaires de théophylline doivent être suspendues et une concentration sérique de théophylline doit être mesurée immédiatement. Les patients doivent être informés de ne pas continuer toute dose qui provoque des effets indésirables et de suspendre les doses suivantes jusqu'à ce que les symptômes aient disparu, moment auquel le professionnel de la santé peut demander au patient de reprendre le médicament à une dose plus faible (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION , Directives de dosage, Tableau VI ).
Augmentations de dosage
Les augmentations de la dose de théophylline ne doivent pas être effectuées en réponse à une exacerbation aiguë des symptômes d'une maladie pulmonaire chronique, car la théophylline n'apporte que peu d'avantages supplémentaires aux bêta2-agonistes sélectifs inhalés et aux corticostéroïdes administrés par voie systémique dans ces circonstances et augmente le risque d'effets indésirables. Une concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre doit être mesurée avant d'augmenter la dose en réponse à des symptômes chroniques persistants afin de déterminer si une augmentation de la dose est sans danger. Avant d'augmenter la dose de théophylline sur la base d'une faible concentration sérique, le professionnel de santé doit déterminer si l'échantillon de sang a été prélevé à un moment approprié par rapport à la dose et si le patient a respecté le schéma thérapeutique prescrit (voir PRÉCAUTIONS , Tests de laboratoire ).
Comme le taux de clairance de la théophylline peut dépendre de la dose (c'est-à-dire que les concentrations sériques à l'état d'équilibre peuvent augmenter de manière disproportionnée par rapport à l'augmentation de la dose), une augmentation de la dose basée sur une mesure de la concentration sérique sous-thérapeutique doit être prudente. En général, limiter les augmentations de dose à environ 25 % de la dose quotidienne totale précédente réduira le risque d'augmentations excessives involontaires de la concentration sérique de théophylline (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION , ).
PRÉCAUTIONS
Général
Un examen attentif des divers médicaments en interaction et des conditions physiologiques qui peuvent modifier la clairance de la théophylline et nécessiter un ajustement posologique doit être effectué avant le début du traitement par la théophylline, avant les augmentations de la dose de théophylline et pendant le suivi (voir AVERTISSEMENTS ). La dose de théophylline choisie pour l'initiation du traitement doit être faible et, si elle est tolérée, augmentée lentement sur une période d'une semaine ou plus, la dose finale étant guidée par la surveillance des concentrations sériques de théophylline et la réponse clinique du patient (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION , ).
Surveillance des concentrations sériques de théophylline
Les mesures de la concentration sérique de théophylline sont facilement disponibles et doivent être utilisées pour déterminer si la posologie est appropriée. Plus précisément, la concentration sérique de théophylline doit être mesurée comme suit :
Pour guider une augmentation de dose, l'échantillon de sang doit être obtenu au moment de la concentration sérique maximale attendue de théophylline ; 12 heures après une dose du soir ou 9 heures après une dose du matin à l'état d'équilibre. Pour la plupart des patients, l'état d'équilibre sera atteint après 3 jours de dosage lorsqu'aucune dose n'a été oubliée, qu'aucune dose supplémentaire n'a été ajoutée et qu'aucune des doses n'a été prise à des intervalles inégaux. Une concentration minimale (c'est-à-dire à la fin de l'intervalle posologique) ne fournit aucune information supplémentaire utile et peut entraîner une augmentation inappropriée de la dose puisque la concentration sérique maximale de théophylline peut être au moins deux fois supérieure à la concentration minimale avec une formulation à libération immédiate. . Si l'échantillon de sérum est prélevé plus de 12 heures après la dose du soir ou plus de 9 heures après une dose du matin, les résultats doivent être interprétés avec prudence car la concentration peut ne pas refléter la concentration maximale. En revanche, lorsque des signes ou des symptômes de toxicité de la théophylline sont présents, un échantillon de sérum doit être obtenu le plus tôt possible, analysé immédiatement et le résultat communiqué au professionnel de la santé sans délai. Chez les patients chez qui une diminution de la liaison aux protéines sériques est suspectée (p. ex., cirrhose, femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse), la concentration de théophylline non liée doit être mesurée et la posologie ajustée pour obtenir une concentration non liée de 6 à 12 mcg/mL. Les concentrations salivaires de théophylline ne peuvent pas être utilisées de manière fiable pour ajuster la posologie sans techniques spéciales.
Effets sur les tests de laboratoire
En raison de ses effets pharmacologiques, la théophylline à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg/mL augmente légèrement la glycémie (d'une moyenne de 88 mg % à 98 mg %), l'acide urique (d'une moyenne de 4 mg/dL à 6 mg/dL), acides gras libres (d'une moyenne de 451 μEq/L à 800 μEq/L, cholestérol total (d'une moyenne de 140 vs 160 mg/dL), HDL (d'une moyenne de 36 à 50 mg /dL), le rapport HDL/LDL (d'une moyenne de 0,5 à 0,7) et l'excrétion urinaire de cortisol libre (d'une moyenne de 44 à 63 mcg/24 h). Théophylline à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg/mL peut également diminuer transitoirement les concentrations sériques de triiodothyronine (144 avant, 131 après une semaine et 142 ng/dL après 4 semaines de théophylline).L'importance clinique de ces changements doit être mise en balance avec le bénéfice thérapeutique potentiel de la théophylline chez les patients individuels.
Carcinogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité
Des études de cancérogénicité à long terme ont été réalisées chez la souris (doses orales 30-150 mg/kg) et le rat (doses orales 5-75 mg/kg). Les résultats sont en attente.
La théophylline a été étudiée dans la salmonelle d'Ames, la cytogénétique in vivo et in vitro, les systèmes de test du micronoyau et des ovaires de hamster chinois et ne s'est pas avérée génotoxique.
Dans une étude de reproduction continue de 14 semaines, la théophylline, administrée à des couples de souris B6C3F1 à des doses orales de 120, 270 et 500 mg/kg (environ 1,0 à 3,0 fois la dose humaine sur une base en mg/m²) a altéré la fertilité, comme en témoignent diminution du nombre de petits vivants par portée, diminution du nombre moyen de portées par couple fertile et augmentation de la période de gestation à la dose élevée ainsi que diminution de la proportion de petits nés vivants aux doses moyenne et élevée. Dans des études de toxicité de 13 semaines, la théophylline a été administrée à des rats F344 et à des souris B6C3F1 à des doses orales de 40 à 300 mg/kg (environ 2,0 fois la dose humaine en mg/m²). À la dose élevée, une toxicité systémique a été observée chez les deux espèces, y compris une diminution du poids des testicules.
Grossesse
Effets tératogènes : Catégorie C
Dans les études au cours desquelles des souris, des rats et des lapins gravides ont reçu une dose pendant la période d'organogenèse, la théophylline a produit des effets tératogènes.
Dans des études sur des souris, une dose intrapéritonéale unique égale ou supérieure à 100 mg/kg (approximativement égale à la dose orale maximale recommandée pour les adultes sur une base en mg/m²) pendant l'organogenèse a produit une fente palatine et des anomalies digitales. Une micromélie, une micrognathie, un pied bot, un hématome sous-cutané, des paupières ouvertes et une embryolétalité ont été observés à des doses représentant environ 2 fois la dose orale maximale recommandée pour les adultes sur une base en mg/m².
Dans une étude avec des rats dosés de la conception à l'organogenèse, une dose orale de 150 mg/kg/jour (environ 2 fois la dose orale maximale recommandée pour les adultes sur une base en mg/m²) a produit des anomalies digitales. Une embryolétalité a été observée avec une dose sous-cutanée de 200 mg/kg/jour (environ 4 fois la dose orale maximale recommandée pour les adultes sur une base en mg/m²). Dans une étude au cours de laquelle des lapines gestantes ont reçu une dose tout au long de l'organogenèse, une dose intraveineuse de 60 mg/kg/jour (environ 2 fois la dose orale maximale recommandée pour les adultes sur une base en mg/m²), qui a causé la mort d'une lapine et des effets cliniques chez d'autres, produisait une fente palatine et était embryolétale. Des doses égales et supérieures à 15 mg/kg/jour (inférieures à la dose orale maximale recommandée pour les adultes sur une base en mg/m²) ont augmenté l'incidence des variations squelettiques.
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. La théophylline ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Mères allaitantes
La théophylline est excrétée dans le lait maternel et peut provoquer une irritabilité ou d'autres signes de toxicité légère chez les nourrissons humains allaités. La concentration de théophylline dans le lait maternel est à peu près équivalente à la concentration sérique maternelle. Un nourrisson qui ingère un litre de lait maternel contenant 10 à 20 mcg/mL de théophylline par jour recevra probablement 10 à 20 mg de théophylline par jour. Des effets indésirables graves chez le nourrisson sont peu probables à moins que la mère ait des concentrations sériques toxiques de théophylline.
Utilisation pédiatrique
La théophylline est sûre et efficace pour les indications approuvées chez les patients pédiatriques. La dose d'entretien de théophylline doit être choisie avec prudence chez les patients pédiatriques car le taux de clairance de la théophylline est très variable dans la tranche d'âge pédiatrique (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE , , AVERTISSEMENTS , et DOSAGE ET ADMINISTRATION , ).
Utilisation gériatrique
Les patients âgés courent un risque significativement plus élevé de subir une toxicité grave de la théophylline que les patients plus jeunes en raison des changements pharmacocinétiques et pharmacodynamiques associés au vieillissement. La clairance de la théophylline est diminuée en moyenne de 30 % chez les adultes âgés en bonne santé (> 60 ans) par rapport aux jeunes adultes en bonne santé. La clairance de la théophylline peut être encore réduite par des maladies concomitantes prévalentes chez les personnes âgées, qui altèrent davantage la clairance de ce médicament et ont le potentiel d'augmenter les taux sériques et la toxicité potentielle. Ces affections comprennent une fonction rénale altérée, une bronchopneumopathie chronique obstructive, une insuffisance cardiaque congestive, une maladie hépatique et une prévalence accrue de l'utilisation de certains médicaments (voir PRÉCAUTIONS : INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ) avec un potentiel d'interaction pharmacocinétique et pharmacodynamique. La liaison aux protéines peut être diminuée chez les personnes âgées, ce qui entraîne une augmentation de la proportion de la concentration sérique totale de théophylline dans la forme non liée pharmacologiquement active. Les patients âgés semblent également être plus sensibles aux effets toxiques de la théophylline après un surdosage chronique que les patients plus jeunes. Une attention particulière à la réduction de la dose et une surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline sont nécessaires chez les patients âgés (voir PRÉCAUTIONS , Surveillance des concentrations sériques de théophylline , et DOSAGE ET ADMINISTRATION ).
La dose quotidienne maximale de théophylline chez les patients âgés de plus de 60 ans ne doit généralement pas dépasser 400 mg/jour, sauf si le patient continue d'être symptomatique et que le pic de concentration sérique de théophylline à l'état d'équilibre est DOSAGE ET ADMINISTRATION ). Les doses de théophylline supérieures à 400 mg/j doivent être prescrites avec prudence chez les patients âgés.
SURDOSAGE
Général
La chronicité et le schéma du surdosage de théophylline influencent de manière significative les manifestations cliniques de la toxicité, la prise en charge et les résultats. Il existe deux présentations courantes : (1) un surdosage aigu, c'est-à-dire l'ingestion d'une dose unique importante et excessive (> 10 mg/kg), comme cela se produit dans le contexte d'une tentative de suicide ou d'une erreur médicamenteuse isolée, et (2) un surdosage chronique, c'est-à-dire, l'ingestion de doses répétées qui sont excessives pour le taux de clairance de la théophylline du patient. Les causes les plus courantes de surdosage chronique de théophylline comprennent l'erreur de dosage du patient ou du soignant, la prescription par un professionnel de la santé d'une dose excessive ou d'une dose normale en présence de facteurs connus pour diminuer le taux de clairance de la théophylline et l'augmentation de la dose en réponse à une exacerbation. des symptômes sans d'abord mesurer la concentration sérique de théophylline pour déterminer si une augmentation de la dose est sans danger.
La toxicité sévère d'un surdosage de théophylline est un événement relativement rare. Dans une organisation de maintien de la santé, la fréquence des hospitalisations pour surdosage chronique de théophylline était d'environ 1 pour 1000 années-personnes exposées. Dans une autre étude, parmi 6 000 échantillons de sang obtenus pour mesurer la concentration sérique de théophylline, pour quelque raison que ce soit, chez des patients traités dans un service d'urgence, 7 % se situaient entre 20 et 30 mcg/mL et 3 % étaient > 30 mcg/mL. Environ deux tiers des patients présentant des concentrations sériques de théophylline comprises entre 20 et 30 mcg/mL ont présenté une ou plusieurs manifestations de toxicité, tandis que > 90 % des patients présentant des concentrations sériques de théophylline > 30 mcg/mL étaient cliniquement intoxiqués. De même, dans d'autres rapports, une toxicité grave de la théophylline est observée principalement à des concentrations sériques > 30 mcg/mL.
Plusieurs études ont décrit les manifestations cliniques d'un surdosage de théophylline et tenté de déterminer les facteurs prédictifs d'une toxicité potentiellement mortelle. En général, les patients qui subissent un surdosage aigu sont moins susceptibles de présenter des convulsions que les patients qui ont subi un surdosage chronique, à moins que la concentration sérique maximale de théophylline ne soit > 100 mcg/mL. Après un surdosage chronique, des convulsions généralisées, des arythmies cardiaques potentiellement mortelles et la mort peuvent survenir à des concentrations sériques de théophylline > 30 mcg/mL. La sévérité de la toxicité après surdosage chronique est plus fortement corrélée à l'âge du patient qu'au pic de concentration sérique de théophylline ; les patients > 60 ans sont les plus à risque de toxicité sévère et de mortalité après un surdosage chronique. Une maladie préexistante ou concomitante peut également augmenter de manière significative la sensibilité d'un patient à une manifestation toxique particulière, par exemple, les patients atteints de troubles neurologiques ont un risque accru de convulsions et les patients atteints de maladie cardiaque ont un risque accru d'arythmies cardiaques pour une concentration sérique de théophylline donnée par rapport à aux patients sans maladie sous-jacente.
La fréquence de diverses manifestations annoncées d'overdose theophylline selon le mode d'overdose est énumérée dans la Table IV. D'autres manifestations de la toxicité de la théophylline comprennent une augmentation du calcium sérique, de la créatine kinase, de la myoglobine et du nombre de leucocytes, une diminution du phosphate et du magnésium sériques, un infarctus aigu du myocarde et une rétention urinaire chez les hommes atteints d'uropathie obstructive. Les convulsions associées à des concentrations sériques de théophylline > 30 mcg/mL sont souvent résistantes au traitement anticonvulsivant et peuvent entraîner des lésions cérébrales irréversibles si elles ne sont pas rapidement contrôlées. La mort due à la toxicité de la théophylline est le plus souvent secondaire à un arrêt cardiorespiratoire et/ou à une encéphalopathie hypoxique suite à des crises généralisées prolongées ou à des arythmies cardiaques réfractaires entraînant une atteinte hémodynamique.
Gestion des surdoses
Recommandations générales pour les patients présentant des symptômes de surdosage de théophylline ou des concentrations sériques de théophylline > 30 mcg/mL (Remarque : les concentrations sériques de théophylline peuvent continuer à augmenter après la présentation du patient pour des soins médicaux.)
Tout en instituant simultanément un traitement, contactez un centre antipoison régional pour obtenir des informations actualisées et des conseils sur l'individualisation des recommandations qui suivent.
Instituer des soins de soutien, y compris la mise en place d'un accès intraveineux, l'entretien des voies respiratoires et la surveillance électrocardiographique.
Traitement des convulsions
En raison de la morbidité et de la mortalité élevées associées aux crises induites par la théophylline, le traitement doit être rapide et agressif. Le traitement anticonvulsivant doit être initié avec une benzodiazépine intraveineuse, par exemple le diazépam, par paliers de 0,1 à 0,2 mg/kg toutes les 1 à 3 minutes jusqu'à la fin des crises. Les crises répétitives doivent être traitées avec une dose de charge de phénobarbital (20 mg/kg en perfusion de 30 à 60 minutes). Des rapports de cas de surdosage de théophylline chez l'homme et des études sur des animaux suggèrent que la phénytoïne est inefficace pour mettre fin aux crises induites par la théophylline. Les doses de benzodiazépines et de phénobarbital nécessaires pour mettre fin aux crises induites par la théophylline sont proches des doses susceptibles de provoquer une dépression respiratoire sévère ou un arrêt respiratoire ; le professionnel de santé doit donc être prêt à fournir une ventilation assistée. Les patients âgés et les patients atteints de MPOC peuvent être plus sensibles aux effets dépresseurs respiratoires des anticonvulsivants. Un coma induit par les barbituriques ou l'administration d'une anesthésie générale peuvent être nécessaires pour mettre fin à des crises répétitives ou à un état de mal épileptique. L'anesthésie générale doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un surdosage de théophylline car les anesthésiques volatils fluorés peuvent sensibiliser le myocarde aux catécholamines endogènes libérées par la théophylline. L'enflurane semble moins susceptible d'être associé à cet effet que l'halothane et peut donc être plus sûr. Les agents bloquants neuromusculaires seuls ne doivent pas être utilisés pour mettre fin aux crises, car ils abolissent les manifestations musculo-squelettiques sans mettre fin à l'activité épileptique dans le cerveau.
Anticiper le besoin d'anticonvulsivants
Chez les patients présentant un surdosage de théophylline qui présentent un risque élevé de convulsions induites par la théophylline, p. , la nécessité d'un traitement anticonvulsivant doit être anticipée. Une benzodiazépine telle que le diazépam doit être aspirée dans une seringue et conservée au chevet du patient et du personnel médical qualifié pour traiter les convulsions doit être immédiatement disponible. Chez certains patients présentant un risque élevé de convulsions induites par la théophylline, il convient d'envisager l'administration d'un traitement anticonvulsivant prophylactique. Les situations dans lesquelles un traitement anticonvulsivant prophylactique doit être envisagé chez les patients à haut risque comprennent les retards anticipés dans la mise en place de méthodes d'élimination extracorporelle de la théophylline (p. pour améliorer la clairance de la théophylline (p. ex., un nouveau-né chez qui la dialyse peut ne pas être techniquement réalisable ou un patient souffrant de vomissements qui ne répond pas aux antiémétiques et qui est incapable de tolérer des doses multiples de charbon activé par voie orale). Dans les études animales, il a été démontré que l'administration prophylactique de phénobarbital, mais pas de phénytoïne, retarde l'apparition des crises généralisées induites par la théophylline et augmente la dose de théophylline nécessaire pour induire les crises (c'est-à-dire augmente considérablement la DL50). Bien qu'il n'y ait pas d'études contrôlées chez l'homme, une dose de charge de phénobarbital intraveineux (20 mg/kg perfusé en 60 minutes) peut retarder ou prévenir les crises potentiellement mortelles chez les patients à haut risque pendant que les efforts pour améliorer la clairance de la théophylline se poursuivent. Le phénobarbital peut provoquer une dépression respiratoire, en particulier chez les patients âgés et les patients atteints de BPCO.
Traitement des arythmies cardiaques
La tachycardie sinusale et les extrasystoles ventriculaires simples ne sont pas des signes avant-coureurs d'arythmies potentiellement mortelles, elles ne nécessitent pas de traitement en l'absence de compromis hémodynamique et elles disparaissent avec la baisse des concentrations sériques de théophylline. Les autres arythmies, en particulier celles associées à une atteinte hémodynamique, doivent être traitées par un traitement antiarythmique adapté au type d'arythmie.
Décontamination gastro-intestinale
Le charbon actif oral (0,5 g/kg jusqu'à 20 g et répéter au moins une fois 1 à 2 heures après la première dose) est extrêmement efficace pour bloquer l'absorption de la théophylline dans tout le tractus gastro-intestinal, même lorsqu'il est administré plusieurs heures après l'ingestion. Si le patient vomit, le charbon doit être administré par sonde nasogastrique ou après administration d'un antiémétique. Les antiémétiques phénothiaziniques tels que la prochlorpérazine ou la perphénazine doivent être évités car ils peuvent abaisser le seuil épileptogène et provoquer fréquemment des réactions dystoniques. Une dose unique de sorbitol peut être utilisée pour favoriser la selle afin de faciliter l'élimination de la théophylline liée au charbon du tractus gastro-intestinal. Le sorbitol, cependant, doit être dosé avec prudence car il s'agit d'un puissant purgatif qui peut provoquer de profondes anomalies des fluides et des électrolytes, en particulier après plusieurs doses. Les associations fixes de charbon liquide et de sorbitol disponibles dans le commerce doivent être évitées chez les jeunes enfants et après la première dose chez les adolescents et les adultes car elles ne permettent pas d'individualiser le dosage du charbon et du sorbitol. Le sirop d'ipéca doit être évité en cas de surdosage de théophylline. Bien que l'ipéca provoque des vomissements, il ne réduit pas l'absorption de la théophylline à moins d'être administré dans les 5 minutes suivant l'ingestion et, même dans ce cas, il est moins efficace que le charbon activé par voie orale. De plus, les vomissements induits par l'ipéca peuvent persister plusieurs heures après une dose unique et diminuer significativement la rétention et l'efficacité du charbon actif oral.
Ligne Théophy Sérum
Surveillance de la concentration La concentration sérique de théophylline doit être mesurée dès la présentation, 2 à 4 heures plus tard, puis à des intervalles suffisants, par exemple toutes les 4 heures, pour guider les décisions thérapeutiques et évaluer l'efficacité du traitement. Les concentrations sériques de théophylline peuvent continuer à augmenter après la présentation du patient pour des soins médicaux en raison de l'absorption continue de théophylline par le tractus gastro-intestinal. La surveillance en série des concentrations sériques de théophylline sérique doit être poursuivie jusqu'à ce qu'il soit clair que la concentration n'augmente plus et est revenue à des niveaux non toxiques.
Surveillance générale
Procédures La surveillance électrocardiographique doit être initiée dès la présentation et poursuivie jusqu'à ce que le taux sérique de théophylline soit revenu à un niveau non toxique. Les électrolytes sériques et le glucose doivent être mesurés à la présentation et à des intervalles appropriés indiqués par les circonstances cliniques. Les anomalies liquidiennes et électrolytiques doivent être rapidement corrigées. La surveillance et le traitement doivent être poursuivis jusqu'à ce que la concentration sérique descende en dessous de 20 mcg/mL.
Améliorer la clairance de la théophylline
Le charbon actif oral à doses multiples (p. ex., 0,5 mg/kg jusqu'à 20 g, toutes les deux heures) augmente la clairance de la théophylline d'au moins deux fois par adsorption de la théophylline sécrétée dans les liquides gastro-intestinaux. Le charbon de bois doit être retenu et traverser le tractus gastro-intestinal pour être efficace ; les vomissements doivent donc être contrôlés par l'administration d'antiémétiques appropriés. Alternativement, le charbon peut être administré en continu par une sonde nasogastrique en conjonction avec des antiémétiques appropriés. Une dose unique de sorbitol peut être administrée avec le charbon actif pour favoriser la défécation afin de faciliter la clairance de la théophylline adsorbée du tractus gastro-intestinal. Le sorbitol seul n'augmente pas la clairance de la théophylline et doit être administré avec prudence pour éviter des selles excessives qui peuvent entraîner de graves déséquilibres hydriques et électrolytiques. Les associations fixes de charbon liquide et de sorbitol disponibles dans le commerce doivent être évitées chez les jeunes enfants et après la première dose chez les adolescents et les adultes car elles ne permettent pas d'individualiser le dosage du charbon et du sorbitol. Chez les patients présentant des vomissements réfractaires, des méthodes extracorporelles d'élimination de la théophylline doivent être instituées (voir SURDOSAGE , Retrait extracorporel ).
Recommandations spécifiques
Surdosage aigu
Surdosage chronique
Retrait extracorporel
L'augmentation du taux de clairance de la théophylline par des méthodes extracorporelles peut rapidement diminuer les concentrations sériques, mais les risques de la procédure doivent être mis en balance avec le bénéfice potentiel. L'hémoperfusion au charbon est la méthode la plus efficace d'élimination extracorporelle, augmentant jusqu'à six fois la clairance de la théophylline, mais des complications graves, notamment une hypotension, une hypocalcémie, une consommation de plaquettes et des diathèses hémorragiques, peuvent survenir. L'hémodialyse est à peu près aussi efficace que le charbon actif oral à doses multiples et présente un risque moindre de complications graves que l'hémoperfusion au charbon. L'hémodialyse doit être considérée comme une alternative lorsque l'hémoperfusion au charbon de bois n'est pas réalisable et que le charbon de bois oral à doses multiples est inefficace en raison de vomissements réfractaires. Les concentrations sériques de théophylline peuvent rebondir de 5 à 10 mcg/mL après l'arrêt de l'hémoperfusion au charbon ou de l'hémodialyse en raison de la redistribution de la théophylline à partir du compartiment tissulaire. La dialyse péritonéale est inefficace pour l'élimination de la théophylline ; les exsanguinotransfusions chez les nouveau-nés ont été peu efficaces.
CONTRE-INDICATIONS
Uniphyl (comprimé de théophylline anhydre) ® est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à la théophylline ou à d'autres composants du produit.
PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mécanisme d'action
La théophylline a deux actions distinctes dans les voies respiratoires des patients présentant une obstruction réversible ; relaxation des muscles lisses (c'est-à-dire bronchodilatation) et suppression de la réponse des voies respiratoires aux stimuli (c'est-à-dire effets prophylactiques non bronchodilatateurs). Bien que les mécanismes d'action de la théophylline ne soient pas connus avec certitude, des études chez l'animal suggèrent que la bronchodilatation est médiée par l'inhibition de deux isozymes de la phosphodiestérase (PDE III et, dans une moindre mesure, PDE IV) alors que des actions prophylactiques non bronchodilatatrices sont probablement médiée par un ou plusieurs mécanismes moléculaires différents, qui n'impliquent pas l'inhibition de la PDE III ou l'antagonisme des récepteurs de l'adénosine. Certains des effets indésirables associés à la théophylline semblent être médiés par l'inhibition de la PDE III (par exemple, hypotension, tachycardie, maux de tête et vomissements) et l'antagonisme des récepteurs de l'adénosine (par exemple, altérations du flux sanguin cérébral).
La théophylline augmente la force de contraction des muscles diaphragmatiques. Cette action semble être due à l'amélioration de l'absorption du calcium par un canal médié par l'adénosine.
Relation concentration sérique-effet
La bronchodilatation se produit sur la plage de concentrations sériques de théophylline de 5 à 20 mcg/mL. Dans la plupart des études, une amélioration cliniquement importante du contrôle des symptômes nécessite des concentrations sériques maximales de théophylline > 10 mcg/mL, mais les patients atteints d'une maladie bénigne peuvent bénéficier de concentrations plus faibles. À des concentrations sériques de théophylline > 20 mcg/mL, la fréquence et la sévérité des effets indésirables augmentent. En général, le maintien des concentrations maximales de théophylline sérique entre 10 et 15 mcg/mL permettra d'obtenir la plupart des avantages thérapeutiques potentiels du médicament tout en minimisant le risque d'effets indésirables graves.
Pharmacocinétique
Aperçu
La théophylline est rapidement et complètement absorbée après administration orale en solution ou sous forme posologique orale solide à libération immédiate. La théophylline ne subit aucune élimination pré-systémique appréciable, se distribue librement dans les tissus sans graisse et est largement métabolisée dans le foie.
La pharmacocinétique de la théophylline varie considérablement chez des patients similaires et ne peut être prédite par l'âge, le sexe, le poids corporel ou d'autres caractéristiques démographiques. De plus, certaines maladies concomitantes et altérations de la physiologie normale (voir tableau I) et la co-administration d'autres médicaments (voir tableau II) peuvent modifier de manière significative les caractéristiques pharmacocinétiques de la théophylline. Une variabilité intra-individuelle du métabolisme a également été rapportée dans certaines études, en particulier chez les patients gravement malades. Il est donc recommandé de mesurer fréquemment les concentrations sériques de théophylline chez les patients gravement malades (par exemple, à des intervalles de 24 heures) et périodiquement chez les patients recevant un traitement à long terme, par exemple, à des intervalles de 6 à 12 mois. Des mesures plus fréquentes doivent être effectuées en présence de toute condition susceptible de modifier de manière significative la clairance de la théophylline (voir PRÉCAUTIONS, tests de laboratoire ).
TABLEAU I. Moyenne et étendue de la clairance corporelle totale et de la demi-vie de la théophylline en fonction de l'âge et des états physiologiques altérés.¶
Noter: En plus des facteurs énumérés ci-dessus, la clairance de la théophylline est augmentée et la demi-vie diminuée par les régimes pauvres en glucides et riches en protéines, la nutrition parentérale et la consommation quotidienne de bœuf grillé au charbon de bois. Un régime riche en glucides et pauvre en protéines peut diminuer la clairance et prolonger la demi-vie de la théophylline.
Absorption
Uniphyl (comprimé de théophylline anhydre) ® administré à jeun est complètement absorbé après administration orale.
Dans une étude croisée à dose unique, deux comprimés Uniphyl de 400 mg (comprimé anhydre de théophylline) ont été administrés à 19 volontaires normaux le matin ou le soir immédiatement après le même repas standardisé (769 calories consistant en 97 grammes de glucides, 33 grammes de protéines et 27 grammes gros). Il n'y avait aucune preuve de dumping de dose ni de différences significatives dans les paramètres pharmacocinétiques attribuables au moment de l'administration du médicament. Dans le bras du matin, les paramètres pharmacocinétiques étaient ASC = 241,9 ± 83,0 mcg h/mL, Cmax = 9,3 ± 2,0 mcg/mL, Tmax = 12,8 ± 4,2 heures. Dans le bras du soir, les paramètres pharmacocinétiques étaient ASC = 219,7 ± 83,0 mcg h/mL, Cmax = 9,2 ± 2,0 mcg/mL, Tmax = 12,5 ± 4,2 heures.
Une étude dans laquelle Uniphyl (comprimé anhydre de théophylline) 400 mg comprimés ont été administrés à 17 asthmatiques adultes nourris a produit des courbes niveau-temps de théophylline similaires lorsqu'il est administré le matin ou le soir. Les taux sériques étaient généralement plus élevés dans le régime du soir, mais il n'y avait pas de différences statistiquement significatives entre les deux régimes.
Une étude à dose unique chez 15 volontaires masculins normaux à jeun dont la demi-vie d'élimination moyenne inhérente de la théophylline a été vérifiée par un produit de théophylline liquide comme étant de 6,9 ± 2,5 (ET) heures a été administré deux ou trois comprimés Uniphyl de 400 mg (comprimé anhydre de théophylline) ® . La biodisponibilité relative d'Uniphyl (comprimé anhydre de théophylline) administré à jeun par rapport à un produit à libération immédiate était de 59 %. Les niveaux sériques maximaux de théophylline se sont produits à 6,9 ± 5,2 (ET) heures, avec un niveau maximal normalisé (à 800 mg) étant de 6,2 ± 2,1 (ET). La demi-vie d'élimination apparente des comprimés d'Uniphyl à 400 mg (comprimé de théophylline anhydre) était de 17,2 ± 5,8 (ET) heures.
La pharmacocinétique à l'état d'équilibre a été déterminée dans une étude portant sur 12 patients à jeun atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique réversible. Tous ont reçu une dose de deux comprimés Uniphyl de 400 mg (comprimé de théophylline anhydre) administrés une fois par jour le matin et un produit BID de référence à libération contrôlée administré sous forme de deux comprimés de 200 mg administrés à 12 heures d'intervalle. Les paramètres pharmacocinétiques obtenus pour les comprimés Uniphyl (comprimé anhydre de théophylline) administrés à des doses de 800 mg une fois par jour le matin étaient pratiquement identiques aux paramètres correspondants pour le médicament de référence administré à raison de 400 mg deux fois par jour. En particulier, les valeurs AUC, Cmax et Cmin obtenues dans cette étude étaient les suivantes :
Des études à dose unique dans lesquelles les sujets étaient à jeun pendant douze (12) heures avant et quatre (4) heures supplémentaires après l'administration, ont démontré une biodisponibilité réduite par rapport à l'administration avec de la nourriture. Une étude à dose unique chez 20 volontaires normaux recevant deux (2) comprimés de 400 mg le matin, a comparé la posologie dans ces conditions de jeûne avec la posologie immédiatement avant un petit-déjeuner standardisé (769 calories, consistant en 97 grammes de glucides, 33 grammes de protéines et 27 grammes de matières grasses). Dans des conditions non nourries, les paramètres pharmacocinétiques étaient : ASC = 231,7 ± 92,4 mcg h/mL, Cmax = 8,4 ± 2,6 mcg/mL, Tmax = 17,3 ± 6,7 heures. À jeun, ces paramètres étaient ASC = 141,2 ± 6,53 mcg h/mL, Cmax = 5,5 ± 1,5 mcg/mL, Tmax = 6,5 ± 2,1 heures.
Une autre étude à dose unique chez 21 volontaires masculins normaux, dosés le soir, a comparé le jeûne à un repas standardisé riche en calories et en graisses (870-1 020 calories, composé de 33 grammes de protéines, 55-75 grammes de matières grasses, 58 grammes de glucides). Dans le groupe à jeun, les sujets ont reçu un comprimé d'Uniphyl (théophylline anhydre) ® à 400 mg à 20 heures après un jeûne de huit heures suivi d'un autre jeûne de quatre heures. Dans le bras alimenté, les sujets ont de nouveau reçu une dose de 400 mg d'Uniphyl (comprimé de théophylline anhydre), mais à 20 heures, immédiatement après le repas standardisé à haute teneur en matières grasses cité ci-dessus. Les paramètres pharmacocinétiques (normalisés à 800 mg) nourris étaient ASC = 221,8 ± 40,9 mcg h/mL, Cmax = 10,9 ± 1,7 mcg/mL, Tmax = 11,8 ± 2,2 heures. Dans le groupe à jeun, les paramètres pharmacocinétiques (normalisés à 800 mg) étaient ASC = 146,4 ± 40,9 mcg h/mL, Cmax = 6,7 ± 1,7 mcg/mL, Tmax = 7,3 ± 2,2 heures.
Ainsi, l'administration de doses uniques d'Uniphyl (comprimé de théophylline anhydre) à des volontaires normaux sains, dans des conditions de jeûne prolongé (au moins 10 heures de jeûne nocturne avant l'administration suivi d'un jeûne supplémentaire de quatre (4) heures après l'administration) entraîne une diminution de la biodisponibilité. Cependant, il n'y a pas eu de défaillance de ce système d'administration entraînant une libération soudaine et inattendue d'une grande quantité de théophylline avec les comprimés Uniphyl (théophylline anhydre), même lorsqu'ils sont administrés avec un repas riche en graisses et en calories.
Des études similaires ont été menées avec le comprimé Uniphyl à 600 mg (comprimé de théophylline anhydre). Une étude à dose unique chez 24 sujets avec une clairance de théophylline établie ≤ 4 L/h, a comparé l'évaluation pharmacocinétique d'un comprimé d'Uniphyl à 600 mg (comprimé de théophylline anhydre) et d'un comprimé et demi à 400 mg d'Uniphyl (comprimé de théophylline anhydre) sous nourris (en utilisant un régime standard riche en graisses) et à jeun. Les résultats de cette étude croisée randomisée à 4 voies démontrent la bioéquivalence des comprimés Uniphyl 400 mg et 600 mg (théophylline anhydre comprimé). Dans des conditions d'alimentation, les résultats pharmacocinétiques pour le comprimé et demi de 400 mg étaient ASC = 214,64 ± 55,88 mcg h/mL, Cmax = 10,58 ± 2,21 mcg/mL et Tmax = 9,00 ± 2,64 heures, et pour le comprimé de 600 mg étaient ASC = 207,85 ± 48,9 mcg h/mL, Cmax = 10,39 ± 1,91 mcg/mL et Tmax = 9,58 ± 1,86 heures. À jeun, les résultats pharmacocinétiques pour un comprimé et demi à 400 mg étaient ASC = 191,85 ± 51,1 mcg h/mL, Cmax = 7,37 ± 1,83 mcg/mL et Tmax = 8,08 ± 4,39 heures ; et pour le comprimé de 600 mg étaient ASC = 199,39 ± 70,27 mcg h/mL, Cmax = 7,66 ± 2,09 mcg/mL et Tmax = 9,67 ± 4,89 heures.
Dans cette étude, les rapports moyens à jeun/à jeun pour les comprimés un et demi à 400 mg et le comprimé à 600 mg étaient d'environ 112 % et 104 %, respectivement.
Dans une autre étude, la biodisponibilité du comprimé Uniphyl à 600 mg (comprimé anhydre de théophylline) a été examinée avec une administration matin et soir. Cette étude croisée à dose unique chez 22 hommes en bonne santé a été menée dans des conditions d'alimentation (régime riche en graisses standard). Les résultats n'ont démontré aucune différence cliniquement significative dans la biodisponibilité du comprimé Uniphyl 600 mg (comprimé de théophylline anhydre) administré le matin ou le soir. Les résultats étaient : ASC = 233,6 ± 45,1 mcg h/mL, Cmax = 10,6 ± 1,3 mcg/mL et Tmax = 12,5 ± 3,2 heures avec administration le matin ; ASC = 209,8 ± 46,2 mcg h/mL, Cmax = 9,7 ± 1,4 mcg/mL et Tmax = 13,7 ± 3,3 heures avec administration le soir. Le ratio PM/AM était de 89,3 %.
Les caractéristiques d'absorption des comprimés Uniphyl® (théophylline, anhydre) ont été largement étudiées. Une étude de biodisponibilité croisée à l'état d'équilibre chez 22 hommes normaux a comparé deux comprimés d'Uniphyl (comprimé de théophylline anhydre) à 400 mg administrés toutes les 24 heures à 8 h immédiatement après le petit-déjeuner avec un produit de référence à base de théophylline à libération contrôlée administré deux fois par jour chez des sujets nourris à 8 h immédiatement après le petit-déjeuner et 20 heures immédiatement après le dîner (769 calories, composées de 97 grammes de glucides, 33 grammes de protéines et 27 grammes de matières grasses).
Les paramètres pharmacocinétiques des comprimés Uniphyl (théophylline anhydre) à 400 mg dans ces conditions à l'état d'équilibre étaient ASC = 203,3 ± 87,1 mcg h/mL, Cmax = 12,1 ± 3,8 mcg/mL, Cmin = 4,50 ± 3,6, Tmax = 8,8 ± 4,6 heures. Pour le produit BID de référence, les paramètres pharmacocinétiques étaient ASC = 219,2 ± 88,4 mcg h/mL, Cmax = 11,0 ± 4,1 mcg/mL, Cmin = 7,28 ± 3,5, Tmax = 6,9 ± 3,4 heures. La fluctuation moyenne en pourcentage [(Cmax-Cmin/Cmin)x100] = 169 % pour le régime une fois par jour et 51 % pour le régime BID du produit de référence.
La biodisponibilité du comprimé de 600 mg d'Uniphyl (comprimé de théophylline anhydre) a été évaluée plus en détail dans une étude à doses multiples à l'état d'équilibre chez 26 hommes en bonne santé comparant le comprimé de 600 mg à un comprimé et demi de 400 mg d'Uniphyl (comprimé de théophylline anhydre). Tous les sujets avaient préalablement établi des clairances de théophylline ≤ 4 L/h et ont reçu une dose une fois par jour pendant 6 jours dans des conditions d'alimentation. Les résultats n'ont montré aucune différence cliniquement significative entre les schémas posologiques d'Uniphyl (comprimé de théophylline anhydre) à 600 mg et à un comprimé et demi de 400 mg. Les résultats à l'état d'équilibre étaient :
Le rapport de biodisponibilité des comprimés 600/400 mg était de 98,8 %. Ainsi, dans toutes les conditions de l'étude, le comprimé de 600 mg est bioéquivalent à un comprimé et demi de 400 mg.
Des études démontrent que tant que les sujets étaient nourris ou à jeun régulièrement, il existe une biodisponibilité similaire avec l'administration une fois par jour de comprimés Uniphyl (théophylline anhydre), qu'ils soient administrés le matin ou le soir.
Distribution
Une fois que la théophylline pénètre dans la circulation systémique, environ 40 % sont liés aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine. La théophylline non liée se distribue dans l'eau corporelle, mais se distribue mal dans la graisse corporelle. Le volume de distribution apparent de la théophylline est d'environ 0,45 L/kg (intervalle de 0,3 à 0,7 L/kg) basé sur le poids corporel idéal. La théophylline passe librement à travers le placenta, dans le lait maternel et dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Les concentrations salivaires de théophylline se rapprochent des concentrations sériques non liées, mais ne sont pas fiables pour la surveillance de routine ou thérapeutique à moins que des techniques spéciales ne soient utilisées. Une augmentation du volume de distribution de la théophylline, principalement due à la réduction de la liaison aux protéines plasmatiques, se produit chez les nouveau-nés prématurés, les patients atteints de cirrhose hépatique, d'acidémie non corrigée, les personnes âgées et chez les femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse. Dans de tels cas, le patient peut montrer des signes de toxicité à des concentrations sériques totales (liées + non liées) de théophylline dans la plage thérapeutique (10-20 mcg/mL) en raison de concentrations élevées du médicament non lié pharmacologiquement actif. De même, un patient présentant une diminution de la liaison de la théophylline peut avoir une concentration totale de médicament sous-thérapeutique alors que la concentration non liée pharmacologiquement active se situe dans la plage thérapeutique. Si seule la concentration sérique totale de théophylline est mesurée, cela peut entraîner une augmentation inutile et potentiellement dangereuse de la dose. Chez les patients dont la liaison aux protéines est réduite, la mesure de la concentration sérique de théophylline non liée constitue un moyen d'ajustement posologique plus fiable que la mesure de la concentration sérique totale de théophylline. Généralement, les concentrations de théophylline non liée doivent être maintenues entre 6 et 12 mcg/mL.
Métabolisme
Après administration orale, la théophylline ne subit aucune élimination de premier passage mesurable. Chez les adultes et les enfants de plus d'un an, environ 90 % de la dose est métabolisée dans le foie. La biotransformation a lieu par déméthylation en 1-méthylxanthine et 3-méthylxanthine et hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La 1-méthylxanthine est en outre hydroxylée, par la xanthine oxydase, en acide 1-méthylurique. Environ 6% d'une dose de théophylline est N-méthylée en caféine. La déméthylation de la théophylline en 3-méthylxanthine est catalysée par le cytochrome P-450 1A2, tandis que les cytochromes P-450 2E1 et P-450 3A3 catalysent l'hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La déméthylation en 1-méthylxanthine semble être catalysée soit par le cytochrome P-450 1A2, soit par un cytochrome étroitement apparenté. Chez les nouveau-nés, la voie de N-déméthylation est absente tandis que la fonction de la voie d'hydroxylation est nettement déficiente. L'activité de ces voies augmente lentement jusqu'à des niveaux maximaux à l'âge d'un an.
La caféine et la 3-méthylxanthine sont les seuls métabolites de la théophylline ayant une activité pharmacologique. La 3-méthylxanthine a environ un dixième de l'activité pharmacologique de la théophylline et les concentrations sériques chez les adultes ayant une fonction rénale normale sont
Les voies de N-déméthylation et d'hydroxylation de la biotransformation de la théophylline sont limitées en capacité. En raison de la grande variabilité interindividuelle du taux de métabolisme de la théophylline, la non-linéarité de l'élimination peut commencer chez certains patients à des concentrations sériques de théophylline POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Tableau VI ). Une prédiction précise de la dépendance à la dose du métabolisme de la théophylline chez les patients n'est pas possible a priori, mais les patients avec des taux de clairance initiaux très élevés (c. concentration de théophylline en réponse aux changements de dosage.
Excrétion
Chez les nouveau-nés, environ 50 % de la dose de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. Au-delà des trois premiers mois de vie, environ 10 % de la dose de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans les urines. Le reste est excrété dans l'urine principalement sous forme d'acide 1,3-diméthylurique (35-40 %), d'acide 1-méthylurique (20-25 %) et de 3-méthylxanthine (15-20 %). Étant donné que peu de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine et que les métabolites actifs de la théophylline (c'est-à-dire la caféine, la 3-méthylxanthine) ne s'accumulent pas à des niveaux cliniquement significatifs, même en cas d'insuffisance rénale terminale, aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale. chez les adultes et les enfants > 3 mois. En revanche, la grande fraction de la dose de théophylline excrétée dans l'urine sous forme de théophylline et de caféine inchangées chez les nouveau-nés nécessite une attention particulière à la réduction de la dose et une surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline chez les nouveau-nés présentant une fonction rénale réduite (voir AVERTISSEMENTS ).
Concentrations sériques à l'état d'équilibre
Après plusieurs doses de théophylline, l'état d'équilibre est atteint en 30 à 65 heures (en moyenne 40 heures) chez l'adulte. À l'état d'équilibre, sur un schéma posologique avec des intervalles de 24 heures, la concentration minimale attendue moyenne est d'environ 50 % de la concentration maximale moyenne, en supposant une demi-vie moyenne de la théophylline de 8 heures. La différence entre les concentrations maximales et minimales est plus importante chez les patients dont la clairance de la théophylline est plus rapide. Chez ces patients, l'administration d'Uniphyl (comprimé de théophylline anhydre) ® peut être nécessaire plus fréquemment (toutes les 12 heures).
Populations particulières (voir le tableau I pour la clairance moyenne et les valeurs de demi-vie)
Gériatrique
La clairance de la théophylline est diminuée en moyenne de 30 % chez les adultes âgés en bonne santé (> 60 ans) par rapport aux jeunes adultes en bonne santé. Une attention particulière à la réduction de la dose et une surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline sont nécessaires chez les patients âgés (voir AVERTISSEMENTS ).
Pédiatrie
La clairance de la théophylline est très faible chez les nouveau-nés (voir AVERTISSEMENTS ). La clairance de la théophylline atteint des valeurs maximales à l'âge d'un an, reste relativement constante jusqu'à environ 9 ans, puis diminue lentement d'environ 50 % jusqu'aux valeurs adultes vers l'âge de 16 ans. L'excrétion rénale de la théophylline inchangée chez les nouveau-nés représente environ 50 % de la dose, comparativement à environ 10 % chez les enfants de plus de trois mois et chez les adultes. Une attention particulière à la sélection de la posologie et à la surveillance des concentrations sériques de théophylline est requise chez les patients pédiatriques (voir AVERTISSEMENTS et DOSAGE ET ADMINISTRATION ).
Le genre
Les différences entre les sexes dans la clairance de la théophylline sont relativement faibles et peu susceptibles d'avoir une signification clinique. Cependant, une réduction significative de la clairance de la théophylline a été rapportée chez les femmes au 20e jour du cycle menstruel et au cours du troisième trimestre de la grossesse.
Course
Les différences pharmacocinétiques de la clairance de la théophylline dues à la race n'ont pas été étudiées.
Insuffisance rénale
Seule une petite fraction, par exemple environ 10 %, de la dose de théophylline administrée est excrétée sous forme inchangée dans l'urine des enfants âgés de plus de trois mois et des adultes. Étant donné qu'une faible quantité de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine et que les métabolites actifs de la théophylline (c'est-à-dire la caféine, la 3-méthylxanthine) ne s'accumulent pas à des niveaux cliniquement significatifs même en cas d'insuffisance rénale terminale, aucun ajustement posologique en cas d'insuffisance rénale n'est nécessaire chez l'adulte. et les enfants > 3 mois. En revanche, environ 50 % de la dose de théophylline administrée est excrétée sous forme inchangée dans l'urine des nouveau-nés. Une attention particulière à la réduction de la dose et une surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline sont nécessaires chez les nouveau-nés dont la fonction rénale est diminuée (voir AVERTISSEMENTS ).
Insuffisance hépatique
La clairance de la théophylline est diminuée de 50 % ou plus chez les patients présentant une insuffisance hépatique (p. ex., cirrhose, hépatite aiguë, cholestase). Une attention particulière à la réduction de la dose et une surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline sont nécessaires chez les patients présentant une fonction hépatique réduite (voir AVERTISSEMENTS ).
Insuffisance cardiaque congestive (ICC)
La clairance de la théophylline est diminuée de 50 % ou plus chez les patients atteints d'ICC. L'ampleur de la réduction de la clairance de la théophylline chez les patients atteints d'ICC semble être directement corrélée à la gravité de la maladie cardiaque. Étant donné que la clairance de la théophylline est indépendante du flux sanguin hépatique, la réduction de la clairance semble être due à une altération de la fonction des hépatocytes plutôt qu'à une diminution de la perfusion. Une attention particulière à la réduction de la dose et une surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline sont nécessaires chez les patients atteints d'ICC (voir AVERTISSEMENTS ).
Les fumeurs
La consommation de tabac et de marijuana semble augmenter la clairance de la théophylline par induction de voies métaboliques. Il a été démontré que la clairance de la théophylline augmente d'environ 50 % chez les jeunes fumeurs de tabac adultes et d'environ 80 % chez les fumeurs de tabac âgés par rapport aux sujets non-fumeurs. Il a également été démontré que l'exposition passive à la fumée augmente la clairance de la théophylline jusqu'à 50 %. L'abstinence de fumer pendant une semaine entraîne une réduction d'environ 40 % de la clairance de la théophylline. Une attention particulière à la réduction de la dose et une surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline sont nécessaires chez les patients qui arrêtent de fumer (voir AVERTISSEMENTS ). Il a été démontré que l'utilisation de gomme à la nicotine n'a aucun effet sur la clairance de la théophylline.
Fièvre
La fièvre, quelle que soit sa cause sous-jacente, peut diminuer la clairance de la théophylline. L'ampleur et la durée de la fièvre semblent être directement corrélées au degré de diminution de la clairance de la théophylline. Des données précises manquent, mais une température de 39 °C (102 °F) pendant au moins 24 heures est probablement nécessaire pour produire une augmentation cliniquement significative des concentrations sériques de théophylline. Les enfants ayant des taux rapides de clairance de la théophylline (c'est-à-dire ceux qui ont besoin d'une dose nettement supérieure à la moyenne [p. ex., > 22 mg/kg/jour] pour atteindre un pic thérapeutique de concentration sérique de théophylline lorsqu'ils sont afébriles) peuvent être plus à risque d'infection toxique. effets d'une diminution de la clairance pendant une fièvre soutenue. Une attention particulière à la réduction de la dose et une surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline sont nécessaires chez les patients présentant une fièvre soutenue (voir AVERTISSEMENTS ).
Divers
D'autres facteurs associés à une diminution de la clairance de la théophylline comprennent le troisième trimestre de la grossesse, la septicémie avec défaillance multiviscérale et l'hypothyroïdie. Une attention particulière à la réduction de la dose et une surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline sont nécessaires chez les patients atteints de l'une de ces affections (voir AVERTISSEMENTS ). D'autres facteurs associés à une augmentation de la clairance de la théophylline comprennent l'hyperthyroïdie et la fibrose kystique.
Etudes cliniques
Chez les patients souffrant d'asthme chronique, y compris les patients souffrant d'asthme sévère nécessitant des corticoïdes inhalés ou des corticoïdes oraux un jour sur deux, de nombreuses études cliniques ont montré que la théophylline diminue la fréquence et la sévérité des symptômes, y compris les exacerbations nocturnes, et diminue l'utilisation "au besoin" de corticoïdes inhalés. bêta-2 agonistes. Il a également été démontré que la théophylline réduit le besoin de cures courtes de prednisone orale quotidienne pour soulager les exacerbations de l'obstruction des voies respiratoires qui ne répondent pas aux bronchodilatateurs chez les asthmatiques.
Chez les patients atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), des études cliniques ont montré que la théophylline diminue la dyspnée, le piégeage d'air, le travail respiratoire et améliore la contractilité des muscles diaphragmatiques avec peu ou pas d'amélioration des mesures de la fonction pulmonaire.
INFORMATIONS PATIENTS
Le patient (ou le parent/soignant) doit être informé qu'il doit consulter un médecin chaque fois que des nausées, des vomissements, des maux de tête persistants, de l'insomnie ou une accélération du rythme cardiaque surviennent pendant le traitement par la théophylline, même si une autre cause est suspectée. Le patient doit être informé qu'il doit contacter son professionnel de la santé s'il développe une nouvelle maladie, en particulier si elle s'accompagne d'une fièvre persistante, s'il présente une aggravation d'une maladie chronique, s'il commence ou s'il arrête de fumer des cigarettes ou de la marijuana, ou si un autre professionnel de la santé ajoute un nouveau médicament ou interrompt un médicament précédemment prescrit. Les patients doivent être informés que la théophylline interagit avec une grande variété de médicaments (voir Tableau II). Le complément alimentaire millepertuis (Hypericum perforatum) ne doit pas être pris en même temps que la théophylline, car il peut entraîner une diminution des taux de théophylline. Si les patients prennent déjà du millepertuis et de la théophylline ensemble, ils doivent consulter leur professionnel de la santé avant d'arrêter le millepertuis, car leurs concentrations de théophylline peuvent augmenter lorsque cela est fait, entraînant une toxicité. Les patients doivent être informés qu'ils doivent informer tous les professionnels de santé impliqués dans leurs soins qu'ils prennent de la théophylline, en particulier lorsqu'un médicament est ajouté ou supprimé de leur traitement. Les patients doivent être informés de ne pas modifier la dose, le moment de l'administration ou la fréquence d'administration sans consulter au préalable leur professionnel de la santé. En cas d'oubli d'une dose, le patient doit être informé de prendre la dose suivante à l'heure habituelle et de ne pas tenter de rattraper la dose oubliée.
Les comprimés Uniphyl (théophylline anhydre) ® peuvent être pris une fois par jour le matin ou le soir. Il est recommandé de prendre Uniphyl (comprimé anhydre de théophylline) avec les repas. Les patients doivent être informés que s'ils choisissent de prendre Uniphyl (comprimé de théophylline anhydre) avec de la nourriture, il doit être pris régulièrement avec de la nourriture et s'ils le prennent à jeun, il doit être pris systématiquement à jeun. Il est important que le produit, chaque fois qu'il est dosé, soit dosé de manière cohérente avec ou sans nourriture.
Les comprimés Uniphyl (comprimé anhydre de théophylline) ne doivent pas être mâchés ni écrasés car cela peut entraîner une libération rapide de théophylline avec un potentiel de toxicité. Le comprimé sécable peut être divisé. Les patients recevant des comprimés Uniphyl (théophylline anhydre) peuvent expulser un comprimé à matrice intacte dans les selles ou via une colostomie. Ces comprimés matriciels contiennent généralement peu ou pas de théophylline résiduelle.