Les traitements cardiologiques: Coumadin 1mg, 2mg, 5mg Warfarin Utilisations, effets secondaires et dosage. Prix en Pharmacie. Medicaments generiques sans ordonnance.

Qu'est-ce que Coumadin et comment est-il utilisé ?

Coumadin est un médicament sur ordonnance utilisé pour traiter les caillots sanguins et réduire le risque de formation de caillots sanguins dans votre corps. Les caillots sanguins peuvent provoquer un accident vasculaire cérébral, une crise cardiaque ou d'autres affections graves s'ils se forment dans les jambes ou les poumons.

Quels sont les effets secondaires de Coumadin?

Coumadin peut provoquer des effets secondaires graves, notamment :

• Mort des tissus cutanés (nécroses cutanées ou gangrène). Cela peut arriver peu de temps après le démarrage de Coumadin. Cela se produit parce que des caillots sanguins se forment et bloquent le flux sanguin vers une zone de votre corps. Appelez immédiatement votre fournisseur de soins de santé si vous ressentez une douleur, une couleur ou un changement de température dans n'importe quelle partie de votre corps. Vous pourriez avoir besoin de soins médicaux immédiatement pour éviter la mort ou la perte (amputation) de la partie du corps affectée.
• Problèmes rénaux. Des lésions rénales peuvent survenir chez les personnes qui prennent Coumadin. Informez immédiatement votre fournisseur de soins de santé si vous développez du sang dans vos urines. Votre fournisseur de soins de santé peut faire des tests plus souvent pendant le traitement par Coumadin pour vérifier les saignements si vous avez déjà des problèmes rénaux.
• "Syndrome des orteils violets." Appelez immédiatement votre fournisseur de soins de santé si vous avez mal aux orteils et qu'ils sont de couleur violette ou de couleur foncée.

Ce ne sont pas tous les effets secondaires de Coumadin. Pour plus d'informations, demandez à votre fournisseur de soins de santé ou votre pharmacien. Appelez votre médecin pour obtenir des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

LA DESCRIPTION

Les comprimés COUMADIN (warfarine sodique) et COUMADIN (warfarine sodique) pour injection contiennent de la warfarine sodique, un anticoagulant qui agit en inhibant les facteurs de coagulation dépendants de la vitamine K⌈. Le nom chimique de la warfarine sodique est le sel de sodium de la 3-(α-acétonylbenzyl)-4-hydroxycoumarine, qui est un mélange racémique des énantiomères R et S. La warfarine sodique cristalline est un clathrate d'isopropanol. Sa formule empirique est C19H15NaO4 et sa formule structurale est représentée par ce qui suit :

La warfarine sodique cristalline se présente sous la forme d'une poudre cristalline blanche, inodore, décolorée par la lumière. Il est très soluble dans l'eau, librement soluble dans l'alcool et très légèrement soluble dans le chloroforme et l'éther.

Les comprimés de COUMADIN pour voie orale contiennent également :

COUMADIN 1 mg pour injection pour usage intraveineux est fourni sous forme de poudre lyophilisée stérile qui, après reconstitution avec 2,7 mL d'eau stérile pour injection, contient :

LES INDICATIONS

COUMADIN® est indiqué pour :

• Prophylaxie et traitement de la thrombose veineuse et de son extension, l'embolie pulmonaire (EP).
• Prophylaxie et traitement des complications thromboemboliques associées à la fibrillation auriculaire (FA) et/ou au remplacement de la valve cardiaque.
• Réduction du risque de décès, d'infarctus du myocarde (IM) récurrent et d'événements thromboemboliques tels qu'un accident vasculaire cérébral ou une embolisation systémique après un infarctus du myocarde.

Limites d'utilisation

COUMADIN 2 mg n'a pas d'effet direct sur un thrombus établi et n'inverse pas les lésions tissulaires ischémiques. Une fois qu'un thrombus s'est produit, cependant, les objectifs du traitement anticoagulant sont d'empêcher une extension supplémentaire du caillot formé et de prévenir les complications thromboemboliques secondaires qui peuvent entraîner des séquelles graves et éventuellement mortelles.

DOSAGE ET ADMINISTRATION

Dosage individualisé

La posologie et l'administration de COUMADIN 2 mg doivent être individualisées pour chaque patient en fonction de la réponse INR du patient au médicament. Ajustez la dose en fonction de l'INR du patient et de l'affection traitée. Consultez les dernières lignes directrices de pratique clinique fondées sur des données probantes concernant la durée et l'intensité de l'anticoagulation pour les conditions indiquées.

Plages et durées d'INR cibles recommandées pour les indications individuelles

Un INR supérieur à 4,0 ne semble apporter aucun bénéfice thérapeutique supplémentaire chez la plupart des patients et est associé à un risque plus élevé de saignement.

Thromboembolie veineuse (y compris thrombose veineuse profonde [TVP] et EP)

Ajuster la dose de warfarine pour maintenir un INR cible de 2,5 (gamme INR, 2,0-3,0) pour toutes les durées de traitement.

La durée du traitement est fonction de l'indication suivante :

• Pour les patients présentant une TVP ou une EP secondaire à un facteur de risque transitoire (réversible), un traitement par warfarine pendant 3 mois est recommandé.
• Pour les patients présentant une TVP ou une EP non provoquée, un traitement par warfarine est recommandé pendant au moins 3 mois. Après 3 mois de traitement, évaluer le rapport bénéfice/risque d'un traitement à long terme pour chaque patient.
• Pour les patients présentant deux épisodes de TVP ou d'EP non provoqués, un traitement à long terme par la warfarine est recommandé. Pour un patient recevant un traitement anticoagulant à long terme, réévaluer périodiquement le rapport bénéfice/risque de la poursuite d'un tel traitement chez chaque patient.

Fibrillation auriculaire

Chez les patients atteints de FA non valvulaire, anticoaguler avec de la warfarine pour cibler un INR de 2,5 (intervalle, 2,0-3,0).

• Chez les patients atteints de FA non valvulaire persistante ou paroxystique et présentant un risque élevé d'AVC (c'est-à-dire présentant l'une des caractéristiques suivantes : antécédent d'AVC ischémique, accident ischémique transitoire ou embolie systémique, ou 2 des facteurs de risque suivants : âge supérieur à moins de 75 ans, altération modérée ou sévère de la fonction systolique ventriculaire gauche et/ou insuffisance cardiaque, antécédents d'hypertension ou de diabète sucré), une anticoagulation à long terme avec de la warfarine est recommandée.
• Chez les patients atteints de FA non valvulaire persistante ou paroxystique et présentant un risque intermédiaire d'AVC ischémique (c'est-à-dire présentant l'un des facteurs de risque suivants : âge supérieur à 75 ans, altération modérée ou grave de la fonction systolique ventriculaire gauche et/ou insuffisance cardiaque , antécédents d'hypertension ou de diabète sucré), une anticoagulation à long terme avec de la warfarine est recommandée.
• Pour les patients atteints de FA et de sténose mitrale, une anticoagulation à long terme avec de la warfarine est recommandée.
• Pour les patients atteints de FA et de prothèses valvulaires cardiaques, une anticoagulation à long terme avec de la warfarine est recommandée ; l'INR cible peut être augmenté et de l'aspirine peut être ajoutée en fonction du type et de la position de la valve et des facteurs liés au patient.

Valves cardiaques mécaniques et bioprothétiques

• Pour les patients porteurs d'une valve mécanique à bileaflet ou d'une valve à disque basculant Medtronic Hall (Minneapolis, MN) en position aortique qui sont en rythme sinusal et sans hypertrophie auriculaire gauche, traitement par warfarine jusqu'à un INR cible de 2,5 (plage, 2,0-3,0) est recommandé.
• Pour les patients porteurs de valves à disque basculant et de valves mécaniques à double feuillet en position mitrale, un traitement par warfarine jusqu'à un INR cible de 3,0 (intervalle, 2,5-3,5) est recommandé.
• Pour les patients porteurs de valves à bille en cage ou à disque en cage, un traitement par warfarine jusqu'à un INR cible de 3,0 (intervalle, 2,5-3,5) est recommandé.
• Pour les patients porteurs d'une valve bioprothétique en position mitrale, un traitement par warfarine jusqu'à un INR cible de 2,5 (plage, 2,0-3,0) pendant les 3 premiers mois après l'insertion de la valve est recommandé. Si des facteurs de risque supplémentaires de thromboembolie sont présents (FA, antécédents de thromboembolie, dysfonctionnement ventriculaire gauche), un INR cible de 2,5 (intervalle, 2,0-3,0) est recommandé.

Post-infarctus du myocarde

• Pour les patients à haut risque avec IM (p. ex., ceux avec un IM antérieur important, ceux avec une insuffisance cardiaque importante, ceux avec un thrombus intracardiaque visible à l'échocardiographie transthoracique, ceux avec FA et ceux avec des antécédents d'événement thromboembolique), un traitement avec warfarine d'intensité modérée (INR, 2,0-3,0) plus aspirine à faible dose (≤100 mg/jour) pendant au moins 3 mois après l'infarctus du myocarde est recommandée.

Embolie systémique récurrente et autres indications

Le traitement anticoagulant oral par la warfarine n'a pas été entièrement évalué par des essais cliniques chez des patients atteints de valvulopathie associée à la FA, des patients atteints de sténose mitrale et des patients atteints d'embolie systémique récurrente d'étiologie inconnue. Cependant, un schéma posologique modéré (INR 2,0-3,0) peut être utilisé chez ces patients.

Dosage initial et d'entretien

La posologie initiale appropriée de COUMADIN 2 mg varie considérablement d'un patient à l'autre. Tous les facteurs responsables de la variabilité de la dose de warfarine ne sont pas connus et la dose initiale est influencée par :

• Facteurs cliniques, y compris l'âge, la race, le poids corporel, le sexe, les médicaments concomitants et les comorbidités
• Facteurs génétiques (génotypes CYP2C9 et VKORC1) [voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE ].

Sélectionnez la dose initiale en fonction de la dose d'entretien attendue, en tenant compte des facteurs ci-dessus. Modifier cette dose en tenant compte des facteurs cliniques spécifiques au patient. Envisager des doses initiales et d'entretien plus faibles chez les patients âgés et/ou affaiblis et chez les patients asiatiques [voir Utilisation dans des populations spécifiques et PHARMACOLOGIE CLINIQUE ]. L'utilisation systématique de doses de charge n'est pas recommandée car cette pratique peut augmenter les complications hémorragiques et autres et n'offre pas une protection plus rapide contre la formation de caillots.

Personnalisez la durée du traitement pour chaque patient. En général, le traitement anticoagulant doit être poursuivi jusqu'à ce que le danger de thrombose et d'embolie soit passé [voir Plages et durées d'INR cibles recommandées pour les indications individuelles ].

Recommandations de dosage sans considération de génotype

Si les génotypes CYP2C9 et VKORC1 du patient ne sont pas connus, la dose initiale de COUMADIN 1 mg est généralement de 2 à 5 mg une fois par jour. Déterminer les besoins posologiques de chaque patient en surveillant étroitement la réponse INR et en tenant compte de l'indication traitée. Les doses d'entretien typiques sont de 2 à 10 mg une fois par jour.

Recommandations de dosage en tenant compte du génotype

Le tableau 1 présente trois plages de doses d'entretien prévues de COUMADIN observées dans des sous-groupes de patients présentant différentes combinaisons de variants des gènes CYP2C9 et VKORC1 [voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE ]. Si le génotype CYP2C9 et/ou VKORC1 du patient est connu, tenir compte de ces plages lors du choix de la dose initiale. Les patients avec CYP2C9 *1/*3, *2/*2, *2/*3 et *3/*3 peuvent avoir besoin de plus de temps (> 2 à 4 semaines) pour obtenir un effet INR maximum pour un schéma posologique donné que patients sans ces variantes du CYP.

Surveillance pour obtenir une anticoagulation optimale

COUMADIN a une marge thérapeutique étroite (indice) et son action peut être affectée par des facteurs tels que d'autres médicaments et la vitamine K alimentaire. Par conséquent, l'anticoagulation doit être étroitement surveillée pendant le traitement par COUMADIN. Déterminer l'INR quotidiennement après l'administration de la dose initiale jusqu'à ce que les résultats de l'INR se stabilisent dans la plage thérapeutique. Après stabilisation, maintenir le dosage dans la plage thérapeutique en effectuant des INR périodiques. La fréquence d'exécution de l'INR doit être basée sur la situation clinique, mais les intervalles généralement acceptables pour les déterminations de l'INR sont de 1 à 4 semaines. Effectuez des tests INR supplémentaires lorsque d'autres produits de warfarine sont échangés avec COUMADIN, ainsi que chaque fois que d'autres médicaments sont initiés, interrompus ou pris de manière irrégulière. L'héparine, un médicament concomitant courant, augmente l'INR [voir Conversion à partir d'autres anticoagulants et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ].

Les déterminations de la coagulation du sang total et des temps de saignement ne sont pas des mesures efficaces pour la surveillance du traitement par COUMADIN 5 mg.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les insuffisants rénaux. Surveiller l'INR plus fréquemment chez les patients dont la fonction rénale est altérée afin de maintenir l'INR dans la plage thérapeutique [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS et Utilisation dans des populations spécifiques ].

Dose oubliée

L'effet anticoagulant de COUMADIN persiste au-delà de 24 heures. Si un patient oublie une dose de COUMADIN à l'heure prévue de la journée, le patient doit prendre la dose dès que possible le même jour. Le patient ne doit pas doubler la dose le lendemain pour compenser une dose oubliée.

Voie d'administration intraveineuse

La dose intraveineuse de COUMADIN 1 mg est la même que la dose orale. Après reconstitution, administrer COUMADIN pour injection en bolus lent dans une veine périphérique en 1 à 2 minutes.

COUMADIN 2 mg pour injection n'est pas recommandé pour l'administration intramusculaire.

Reconstituer le flacon avec 2,7 ml d'eau stérile pour injection. Le rendement résultant est de 2,5 ml d'une solution à 2 mg par ml (5 mg au total). Les produits médicamenteux parentéraux doivent être inspectés visuellement pour déceler les particules et la décoloration avant l'administration, chaque fois que la solution et le contenant le permettent. Ne pas utiliser en cas de présence de particules ou de décoloration.

Après reconstitution, COUMADIN pour injection est stable 4 heures à température ambiante. Il ne contient aucun conservateur antimicrobien et, par conséquent, des précautions doivent être prises pour assurer la stérilité de la solution préparée. Le flacon est à usage unique, jetez toute solution non utilisée.

Traitement pendant la dentisterie et la chirurgie

Certaines procédures dentaires ou chirurgicales peuvent nécessiter l'interruption ou la modification de la dose du traitement par COUMADIN. Considérez les avantages et les risques lors de l'arrêt de COUMADIN 2 mg, même pour une courte période de temps. Déterminez l'INR immédiatement avant toute intervention dentaire ou chirurgicale. Chez les patients subissant des procédures mini-invasives qui doivent être anticoagulés avant, pendant ou immédiatement après ces procédures, l'ajustement de la posologie de COUMADIN pour maintenir l'INR à l'extrémité inférieure de la plage thérapeutique peut permettre en toute sécurité une anticoagulation continue.

Conversion à partir d'autres anticoagulants

Héparine

Le plein effet anticoagulant de COUMADIN 2 mg n'étant pas atteint avant plusieurs jours, l'héparine est préférée pour une anticoagulation rapide initiale. Au cours du traitement initial par COUMADIN, l'interférence avec l'anticoagulation de l'héparine est d'importance clinique minime. La conversion à COUMADIN peut commencer en même temps que l'héparine ou être retardée de 3 à 6 jours. Pour assurer l'anticoagulation thérapeutique, continuer le traitement par héparine à dose complète et chevaucher le traitement par COUMADIN avec de l'héparine pendant 4 à 5 jours et jusqu'à ce que COUMADIN 2 mg ait produit la réponse thérapeutique souhaitée telle que déterminée par l'INR, moment auquel l'héparine peut être interrompue.

Comme l'héparine peut affecter l'INR, les patients recevant à la fois de l'héparine et COUMADIN 1 mg doivent faire l'objet d'une surveillance de l'INR au moins :

• 5 heures après le dernier bolus intraveineux d'héparine, ou
• 4 heures après l'arrêt d'une perfusion intraveineuse continue d'héparine, ou
• 24 heures après la dernière injection sous-cutanée d'héparine.

COUMADIN 1 mg peut augmenter le temps de céphaline activée (TCA), même en l'absence d'héparine. Une élévation sévère (> 50 secondes) de l'aPTT avec un INR dans la plage souhaitée a été identifiée comme une indication d'un risque accru d'hémorragie postopératoire.

Autres anticoagulants

Consulter l'étiquetage des autres anticoagulants pour les instructions de conversion en COUMADIN.

COMMENT FOURNIE

Formes posologiques et points forts

Comprimés

COUMADIN Comprimés sécables

Pour injection

Pour injection : 5 mg, poudre lyophilisée en flacon unidose.

Stockage et manutention

Comprimés

Les comprimés de COUMADIN sont sécables avec une face imprimée numériquement avec 1, 2, 2-1/2, 3, 4, 5, 6, 7-1/2 ou 10 superposés et inscrits avec "COUMADIN" et avec la face opposée plaine. COUMADIN est disponible en flacons et en plaquettes alvéolées unidose hospitalières avec les puissances et les couleurs suivantes :

Protégez de la lumière et de l'humidité. Conserver à température ambiante contrôlée (59°-86°F, 15°-30°C). Dispenser dans un récipient étanche et résistant à la lumière tel que défini dans l'USP.

Conservez les plaquettes alvéolées unidose hospitalières dans la boîte jusqu'à ce que le contenu ait été utilisé.

Injection

COUMADIN pour injection donnent 5 mg de warfarine après reconstitution avec 2,7 mL d'eau stérile pour injection (le rendement maximal est de 2,5 mL d'une solution à 2 mg/mL). Le contenu net du flacon est de 5,4 mg de poudre lyophilisée.

Flacon de 5 mg (boîte de 6) - CDN 0590-0324-35

Protéger de la lumière. Conserver le flacon dans la boîte jusqu'à utilisation. Conserver à température ambiante contrôlée (59°-86°F, 15°- 30°C).

Après reconstitution, conserver à température ambiante contrôlée (59°-86°F, 15°-30°C) et utiliser dans les 4 heures.

Ne pas réfrigérer. Jeter toute solution inutilisée.

Traitement spécial

Les procédures de manipulation et d'élimination appropriées des médicaments potentiellement dangereux doivent être envisagées.

Des lignes directrices à ce sujet ont été publiées [ voir RÉFÉRENCES ].

Le personnel pharmaceutique et clinique qui est enceinte doit éviter toute exposition à des comprimés écrasés ou cassés [voir Utilisation dans des populations spécifiques ].

RÉFÉRENCES

Médicaments dangereux OSHA. OSHA. http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html.

Distribué par : Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, New Jersey 08543 États-Unis. Révisé : juin 2017

EFFETS SECONDAIRES

Les effets indésirables graves suivants de COUMADIN 2 mg sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage :

• Hémorragie [voir AVERTISSEMENT DE BOÎTE , AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS et SURDOSAGE ]
• Nécrose tissulaire [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ]
• Calciphylaxie [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ]
• Lésions rénales aiguës [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ]
• Embolies systémiques athéroscléreuses et microemboles de cholestérol [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ]
• Ischémie, nécrose et gangrène des membres chez les patients atteints de TIH et de TITS [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ]
• Autres contextes cliniques à risques accrus [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ]

Les autres effets indésirables de COUMADIN 1 mg incluent :

• Affections du système immunitaire : hypersensibilité/réactions allergiques (y compris urticaire et réactions anaphylactiques)
• Troubles vasculaires : vascularite
• Troubles hépatobiliaires : hépatite, élévation des enzymes hépatiques. L'hépatite cholestatique a été associée à l'administration concomitante de COUMADIN et de ticlopidine.
• Troubles gastro-intestinaux : nausées, vomissements, diarrhée, altération du goût, douleurs abdominales, flatulences, ballonnements
• Troubles cutanés : éruption cutanée, dermatite (y compris éruptions bulleuses), prurit, alopécie
• Troubles respiratoires : calcification trachéale ou trachéobronchique
• Troubles généraux : frissons

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Les médicaments peuvent interagir avec COUMADIN 5 mg par des mécanismes pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques. Les mécanismes pharmacodynamiques des interactions médicamenteuses avec COUMADIN 2 mg sont la synergie (altération de l'hémostase, réduction de la synthèse des facteurs de coagulation), l'antagonisme compétitif (vitamine K) et l'altération de la boucle de contrôle physiologique du métabolisme de la vitamine K (résistance héréditaire). Les mécanismes pharmacocinétiques des interactions médicamenteuses avec COUMADIN sont principalement l'induction enzymatique, l'inhibition enzymatique et la réduction de la liaison aux protéines plasmatiques. Il est important de noter que certains médicaments peuvent interagir par plus d'un mécanisme. Une surveillance plus fréquente de l'INR doit être effectuée lors du démarrage ou de l'arrêt d'autres médicaments, y compris les plantes médicinales, ou lors de la modification des doses d'autres médicaments, y compris les médicaments destinés à un usage à court terme (par exemple, antibiotiques, antifongiques, corticostéroïdes) [voir AVERTISSEMENT DE BOÎTE ].

Consultez l'étiquetage de tous les médicaments utilisés simultanément pour obtenir de plus amples informations sur les interactions avec COUMADIN ou les effets indésirables liés aux saignements.

Interactions avec le CYP450

Les isoenzymes CYP450 impliquées dans le métabolisme de la warfarine comprennent CYP2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 et 3A4. L'énantiomère S de la warfarine, plus puissant, est métabolisé par le CYP2C9, tandis que l'énantiomère R est métabolisé par les CYP1A2 et 3A4.

• Les inhibiteurs du CYP2C9, 1A2 et/ou 3A4 ont le potentiel d'augmenter l'effet (augmentation de l'INR) de la warfarine en augmentant l'exposition à la warfarine.
• Les inducteurs du CYP2C9, 1A2 et/ou 3A4 ont le potentiel de diminuer l'effet (diminution de l'INR) de la warfarine en diminuant l'exposition à la warfarine.

Des exemples d'inhibiteurs et d'inducteurs de CYP2C9, 1A2 et 3A4 sont présentés ci-dessous dans le tableau 2 ; cependant, cette liste ne doit pas être considérée comme exhaustive. Consultez l'étiquetage de tous les médicaments utilisés simultanément pour obtenir de plus amples informations sur le potentiel d'interaction du CYP450. Le potentiel d'inhibition et d'induction du CYP450 doit être pris en compte lors du démarrage, de l'arrêt ou du changement de dose de médicaments concomitants. Surveillez étroitement l'INR si un médicament concomitant est un inhibiteur ou un inducteur du CYP2C9, 1A2 et/ou 3A4.

Médicaments qui augmentent le risque de saignement

Des exemples de médicaments connus pour augmenter le risque de saignement sont présentés dans le tableau 3. Étant donné que le risque de saignement est augmenté lorsque ces médicaments sont utilisés en concomitance avec la warfarine, il faut surveiller étroitement les patients recevant un tel médicament avec la warfarine.

Antibiotiques Et Antifongiques

Des modifications de l'INR ont été rapportées chez des patients prenant de la warfarine et des antibiotiques ou des antifongiques, mais les études pharmacocinétiques cliniques n'ont pas montré d'effets constants de ces agents sur les concentrations plasmatiques de warfarine.

Surveiller étroitement l'INR lors du démarrage ou de l'arrêt de tout antibiotique ou antifongique chez les patients prenant de la warfarine.

Produits et aliments botaniques (à base de plantes)

Une surveillance plus fréquente de l'INR doit être effectuée lors du démarrage ou de l'arrêt des plantes médicinales.

Il existe peu d'études adéquates et bien contrôlées évaluant le potentiel d'interactions métaboliques et/ou pharmacologiques entre les plantes médicinales et COUMADIN 2 mg. En raison d'un manque de standardisation de fabrication avec des préparations médicinales botaniques, la quantité d'ingrédients actifs peut varier. Cela pourrait compliquer davantage la capacité d'évaluer les interactions potentielles et les effets sur l'anticoagulation.

Certaines plantes médicinales peuvent provoquer des saignements lorsqu'elles sont prises seules (par exemple, l'ail et le Ginkgo biloba) et peuvent avoir des propriétés anticoagulantes, antiplaquettaires et/ou fibrinolytiques. Ces effets devraient s'ajouter aux effets anticoagulants de COUMADIN. À l'inverse, certaines plantes médicinales peuvent diminuer les effets de COUMADIN (par exemple, la co-enzyme Q10, le millepertuis, le ginseng). Certaines plantes et certains aliments peuvent interagir avec COUMADIN 2 mg via des interactions avec le CYP450 (par exemple, échinacée, jus de pamplemousse, ginkgo, hydraste du Canada, millepertuis).

La quantité de vitamine K dans les aliments peut affecter le traitement par COUMADIN. Conseillez aux patients prenant COUMADIN 1 mg d'avoir une alimentation normale et équilibrée en maintenant une quantité constante de vitamine K. Les patients prenant COUMADIN 5 mg doivent éviter les changements drastiques dans leurs habitudes alimentaires, comme la consommation de grandes quantités de légumes à feuilles vertes.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du "PRÉCAUTIONS" Section

PRÉCAUTIONS

Hémorragie

COUMADIN peut provoquer des hémorragies majeures ou mortelles. Les saignements sont plus susceptibles de se produire au cours du premier mois. Les facteurs de risque d'hémorragie comprennent une intensité élevée d'anticoagulation (INR > 4,0), un âge supérieur ou égal à 65 ans, des antécédents d'INR très variables, des antécédents d'hémorragie gastro-intestinale, d'hypertension, de maladie cérébrovasculaire, d'anémie, de malignité, de traumatisme, d'insuffisance rénale, de certaines maladies génétiques. facteurs [voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE ], certains médicaments concomitants [voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ], et la longue durée du traitement par la warfarine.

Effectuer une surveillance régulière de l'INR chez tous les patients traités. Les personnes à haut risque de saignement peuvent bénéficier d'une surveillance plus fréquente de l'INR, d'un ajustement minutieux de la dose à l'INR souhaité et d'une durée de traitement la plus courte adaptée à l'état clinique. Cependant, le maintien de l'INR dans l'intervalle thérapeutique n'élimine pas le risque hémorragique.

Les médicaments, les changements alimentaires et d'autres facteurs affectent les niveaux d'INR atteints avec le traitement par COUMADIN 1 mg. Effectuez une surveillance de l'INR plus fréquente lors du démarrage ou de l'arrêt d'autres médicaments, y compris des plantes médicinales, ou lors de la modification des doses d'autres médicaments [voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ].

Informer les patients des mesures de prévention pour minimiser le risque de saignement et signaler les signes et symptômes de saignement [voir INFORMATIONS PATIENTS ].

Nécrose tissulaire

La nécrose et/ou la gangrène de la peau et d'autres tissus est un risque peu fréquent mais sérieux (

Une évaluation clinique minutieuse est nécessaire pour déterminer si la nécrose est causée par une maladie sous-jacente. Bien que divers traitements aient été tentés, aucun traitement de la nécrose n'a été considéré comme uniformément efficace. Interrompre le traitement par COUMADIN 5 mg en cas de nécrose. Envisager des médicaments alternatifs si la poursuite du traitement anticoagulant est nécessaire.

Calciphylaxie

Une calciphylaxie fatale et grave ou une artériolopathie urémique calcique ont été rapportées chez des patients avec ou sans insuffisance rénale terminale. Lorsque la calciphylaxie est diagnostiquée chez ces patients, arrêter COUMADIN 5 mg et traiter la calciphylaxie selon les besoins. Envisagez un traitement anticoagulant alternatif.

Lésion rénale aiguë

Chez les patients présentant une intégrité glomérulaire altérée ou ayant des antécédents de maladie rénale, une atteinte rénale aiguë peut survenir avec COUMADIN 2 mg, éventuellement en relation avec des épisodes d'anticoagulation excessive et d'hématurie [voir Utilisation dans des populations spécifiques ]. Une surveillance plus fréquente de l'anticoagulation est conseillée chez les patients dont la fonction rénale est altérée.

Embolies systémiques athéroscléreuses et microemboles de cholestérol

Le traitement anticoagulant par COUMADIN peut favoriser la libération d'emboles de plaques d'athérome. Les emboles athéroscléreux systémiques et les microemboles de cholestérol peuvent présenter une variété de signes et de symptômes selon le site d'embolisation. Les organes viscéraux les plus fréquemment impliqués sont les reins suivis du pancréas, de la rate et du foie. Certains cas ont évolué vers la nécrose ou la mort. Un syndrome distinct résultant de microemboles aux pieds est connu sous le nom de « syndrome des orteils violets ». Interrompre le traitement par COUMADIN si de tels phénomènes sont observés. Envisager des médicaments alternatifs si la poursuite du traitement anticoagulant est nécessaire.

Ischémie, nécrose et gangrène des membres chez les patients atteints de HIT et de HITTS

Ne pas utiliser COUMADIN comme traitement initial chez les patients atteints de thrombocytopénie induite par l'héparine (TIH) et de thrombocytopénie induite par l'héparine avec syndrome thrombotique (HITTS). Des cas d'ischémie, de nécrose et de gangrène des membres sont survenus chez des patients atteints de TIH et de TITS lorsque le traitement par l'héparine a été interrompu et que le traitement par la warfarine a été instauré ou poursuivi. Chez certains patients, les séquelles ont inclus l'amputation de la zone atteinte et/ou la mort. Un traitement par COUMADIN peut être envisagé après normalisation de la numération plaquettaire.

Utilisation chez les femmes enceintes avec des valves cardiaques mécaniques

COUMADIN peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Bien que COUMADIN soit contre-indiqué pendant la grossesse, les avantages potentiels de l'utilisation de COUMADIN 1 mg peuvent l'emporter sur les risques pour les femmes enceintes porteuses de valves cardiaques mécaniques à haut risque de thromboembolie. Dans ces situations individuelles, la décision d'initier ou de poursuivre COUMADIN 2 mg doit être revue avec le patient, en tenant compte des risques et bénéfices spécifiques liés à la situation médicale de chaque patient, ainsi que des directives médicales les plus récentes. L'exposition à COUMADIN pendant la grossesse entraîne un schéma reconnu de malformations congénitales majeures (embryopathie et fœtotoxicité à la warfarine), d'hémorragie fœtale mortelle et d'un risque accru d'avortement spontané et de mortalité fœtale. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte pendant qu'elle prend ce médicament, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus [voir Utilisation dans des populations spécifiques ].

Autres contextes cliniques à risques accrus

Dans les contextes cliniques suivants, les risques du traitement par COUMADIN peuvent être accrus :

• Insuffisance hépatique modérée à sévère
• Maladies infectieuses ou troubles de la flore intestinale (p. ex., sprue, antibiothérapie)
• Utilisation d'un cathéter à demeure
• Hypertension sévère à modérée
• Déficit dans la réponse anticoagulante médiée par la protéine C : COUMADIN réduit la synthèse des anticoagulants naturels, la protéine C et la protéine S. Des déficits héréditaires ou acquis en protéine C ou son cofacteur, la protéine S, ont été associés à une nécrose tissulaire après l'administration de warfarine. Un traitement anticoagulant concomitant avec de l'héparine pendant 5 à 7 jours lors de l'initiation du traitement par COUMADIN 2 mg peut minimiser l'incidence de la nécrose tissulaire chez ces patients.
• Chirurgie oculaire : En chirurgie de la cataracte, l'utilisation de COUMADIN a été associée à une augmentation significative des complications mineures de l'aiguille pointue et du bloc d'anesthésie locale, mais non associée à des complications hémorragiques opératoires potentiellement menaçantes pour la vue. Étant donné que l'arrêt ou la réduction de COUMADIN 5 mg peut entraîner de graves complications thromboemboliques, la décision d'arrêter COUMADIN avant une chirurgie oculaire relativement moins invasive et complexe, telle qu'une chirurgie du cristallin, doit être basée sur les risques du traitement anticoagulant mis en balance avec les bénéfices.
• Polycythémie vraie
• Vascularite
• Diabète sucré

Facteurs endogènes affectant l'INR

Les facteurs suivants peuvent être responsables d'une réponse INR accrue : diarrhée, troubles hépatiques, mauvais état nutritionnel, stéatorrhée ou carence en vitamine K.

Les facteurs suivants peuvent être responsables d'une diminution de la réponse INR : augmentation de l'apport en vitamine K ou résistance héréditaire à la warfarine.

Informations sur les conseils aux patients

Conseillez au patient de lire l'étiquetage patient approuvé par la FDA ( Guide des médicaments ).

Instructions pour les patients

Conseillez aux patients de :

• Respectez scrupuleusement le schéma posologique prescrit [voir DOSAGE ET ADMINISTRATION ].
• En cas d'oubli de la dose prescrite de COUMADIN 1 mg, prendre la dose le plus tôt possible le même jour mais ne pas doubler la dose de COUMADIN 5 mg le lendemain pour compenser la dose oubliée [voir DOSAGE ET ADMINISTRATION ].
• Obtenir des tests de temps de prothrombine et faire des visites régulières à leur médecin ou à la clinique pour surveiller la thérapie [voir DOSAGE ET ADMINISTRATION ] .
• Sachez qu'en cas d'arrêt du traitement par COUMADIN, les effets anticoagulants de COUMADIN 5 mg peuvent persister environ 2 à 5 jours [voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE ].
• Évitez toute activité ou sport pouvant entraîner des blessures traumatiques [voir Utilisation dans des populations spécifiques ]. Et de dire à leur médecin s'ils tombent souvent car cela peut augmenter leur risque de complications.
• Ayez une alimentation normale et équilibrée pour maintenir un apport constant en vitamine K. Évitez les changements drastiques dans les habitudes alimentaires, comme la consommation de grandes quantités de légumes verts à feuilles [voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ].
• Contactez leur médecin pour signaler toute maladie grave, comme une diarrhée sévère, une infection ou de la fièvre [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES ].
• Ayez sur vous une pièce d'identité indiquant qu'ils prennent COUMADIN.

Risques de saignement

Conseiller aux patients de

• Informez immédiatement leur médecin en cas de saignement ou de symptômes inhabituels. Les signes et symptômes de saignement comprennent : douleur, gonflement ou inconfort, saignement prolongé dû à des coupures, augmentation du flux menstruel ou saignement vaginal, saignements de nez, saignement des gencives dû au brossage, saignement ou ecchymose inhabituel, urine rouge ou brun foncé, selles rouges ou noires de goudron, maux de tête, étourdissements ou faiblesse [voir AVERTISSEMENT DE BOÎTE et AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ].

Médicaments Et Botaniques Concomitants (Herbes)

Conseillez aux patients de :

• Ne pas prendre ou interrompre tout autre médicament, y compris les salicylates (par exemple, l'aspirine et les analgésiques topiques), les autres médicaments en vente libre et les produits à base de plantes, sauf sur l'avis de votre médecin [voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ].

Grossesse et allaitement

Conseillez aux patients de :

• Contactez leur médecin
  • immédiatement si elles pensent être enceintes [voir Utilisation dans des populations spécifiques ],
  • pour discuter de la planification de la grossesse [voir Utilisation dans des populations spécifiques ],
  • si elles envisagent d'allaiter [voir Utilisation dans des populations spécifiques ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Aucune étude de cancérogénicité, de mutagénicité ou de fertilité n'a été réalisée avec la warfarine.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

COUMADIN 1 mg est contre-indiqué chez les femmes enceintes sauf chez les femmes enceintes porteuses de valves cardiaques mécaniques, à haut risque thromboembolique, et pour lesquelles les bénéfices de COUMADIN 5 mg peuvent l'emporter sur les risques [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ]. COUMADIN 1 mg peut nuire au fœtus. L'exposition à la warfarine au cours du premier trimestre de la grossesse a provoqué un schéma de malformations congénitales chez environ 5 % des descendants exposés. Étant donné que ces données n'ont pas été recueillies dans des études adéquates et bien contrôlées, cette incidence d'anomalies congénitales majeures n'est pas une base adéquate de comparaison avec les incidences estimées dans le groupe témoin ou dans la population générale des États-Unis et peut ne pas refléter les incidences observées dans la pratique. Considérez les avantages et les risques de COUMADIN et les risques possibles pour le fœtus lors de la prescription de COUMADIN à une femme enceinte.

Les résultats défavorables de la grossesse se produisent indépendamment de la santé de la mère ou de l'utilisation de médicaments. Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnu. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 % à 4 % et de 15 % à 20 %, respectivement.

Considérations cliniques

Effets indésirables fœtaux/néonatals

Chez l'homme, la warfarine traverse le placenta et les concentrations dans le plasma fœtal se rapprochent des valeurs maternelles. L'exposition à la warfarine au cours du premier trimestre de la grossesse a provoqué un schéma de malformations congénitales chez environ 5 % des descendants exposés. L'embryopathie à la warfarine est caractérisée par une hypoplasie nasale avec ou sans épiphyses pointillées (chondrodysplasie ponctuée) et un retard de croissance (y compris un faible poids à la naissance). Des anomalies du système nerveux central et des yeux ont également été signalées, notamment une dysplasie de la ligne médiane dorsale caractérisée par une agénésie du corps calleux, une malformation de Dandy-Walker, une atrophie cérébelleuse de la ligne médiane et une dysplasie de la ligne médiane ventrale caractérisée par une atrophie optique. Un retard mental, une cécité, une schizencéphalie, une microcéphalie, une hydrocéphalie et d'autres issues de grossesse indésirables ont été rapportés suite à une exposition à la warfarine au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse [voir CONTRE-INDICATIONS ].

Lactation

Résumé des risques

La warfarine n'était pas présente dans le lait maternel des mères traitées par la warfarine d'après une étude publiée limitée. En raison du risque d'effets indésirables graves, y compris des saignements chez un nourrisson allaité, tenez compte des avantages de l'allaitement pour le développement et la santé ainsi que du besoin clinique de COUMADIN pour la mère et de tout effet indésirable potentiel sur le nourrisson allaité de COUMADIN 2 mg ou de l'affection maternelle sous-jacente. avant de prescrire COUMADIN 5mg à une femme allaitante.

Considérations cliniques

Surveiller les nourrissons allaités pour déceler des ecchymoses ou des saignements.

Données

Données humaines

D'après les données publiées chez 15 mères allaitantes, la warfarine n'a pas été détectée dans le lait maternel. Parmi les 15 nouveau-nés nés à terme, 6 nourrissons avaient des temps de prothrombine documentés dans la fourchette attendue. Les temps de prothrombine n'ont pas été obtenus pour les 9 autres nourrissons. Les effets chez les prématurés n'ont pas été évalués.

Femelles et mâles de potentiel reproducteur

Test de grossesse

COUMADIN peut nuire au fœtus [voir Utilisation dans des populations spécifiques ].

Vérifier l'état de grossesse des femmes en âge de procréer avant de commencer le traitement par COUMADIN.

La contraception

Femelles

Conseillez aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après la dernière dose de COUMADIN.

Utilisation pédiatrique

Des études adéquates et bien contrôlées avec COUMADIN n'ont été menées dans aucune population pédiatrique, et la posologie, l'innocuité et l'efficacité optimales chez les patients pédiatriques sont inconnues. L'utilisation pédiatrique de COUMADIN est basée sur des données et des recommandations chez l'adulte, et sur des données pédiatriques limitées disponibles provenant d'études observationnelles et de registres de patients. Les patients pédiatriques recevant COUMADIN 1 mg doivent éviter toute activité ou sport pouvant entraîner des lésions traumatiques.

Le système hémostatique en développement chez les nourrissons et les enfants entraîne une modification de la physiologie de la thrombose et de la réponse aux anticoagulants. La posologie de la warfarine dans la population pédiatrique varie selon l'âge du patient, les nourrissons ayant généralement les besoins les plus élevés et les adolescents ayant les doses les plus faibles en milligrammes par kilogramme pour maintenir les INR cibles. En raison de l'évolution des besoins en warfarine en raison de l'âge, des médicaments concomitants, du régime alimentaire et de l'état de santé existant, les plages d'INR cibles peuvent être difficiles à atteindre et à maintenir chez les patients pédiatriques, et des déterminations d'INR plus fréquentes sont recommandées.

Les taux de saignement variaient selon la population de patients et le centre de soins cliniques dans les études observationnelles pédiatriques et les registres de patients.

Les nourrissons et les enfants recevant une alimentation enrichie en vitamine K, y compris les préparations pour nourrissons, peuvent être résistants au traitement par la warfarine, tandis que les nourrissons nourris au lait maternel peuvent être sensibles au traitement par la warfarine.

Utilisation gériatrique

Du nombre total de patients recevant warfarin sodium dans les essais cliniques contrôlés pour lesquels les données étaient disponibles pour l'analyse, 1885 patients (24.4 %) étaient 65 ans et plus vieux, pendant que 185 patients (2.4 %) étaient 75 ans et plus vieux. Aucune différence globale d'efficacité ou de sécurité n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certains individus plus âgés ne peut être exclue.

Les patients de 60 ans ou plus semblent présenter une réponse INR supérieure aux effets attendus de l'INR aux effets anticoagulants de la warfarine [voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE ]. COUMADIN est contre-indiqué chez tout patient atteint de sénilité sans surveillance. Soyez prudent lors de l'administration de COUMADIN à des patients âgés dans toute situation ou avec toute condition physique où un risque accru d'hémorragie est présent. Envisager des doses d'initiation et d'entretien plus faibles de COUMADIN chez les patients âgés [voir DOSAGE ET ADMINISTRATION ].

Insuffisance rénale

La clairance rénale est considérée comme un déterminant mineur de la réponse anticoagulante à la warfarine. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Demandez aux patients insuffisants rénaux prenant de la warfarine de surveiller leur INR plus fréquemment [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ].

Insuffisance hépatique

L'insuffisance hépatique peut potentialiser la réponse à la warfarine par une altération de la synthèse des facteurs de coagulation et une diminution du métabolisme de la warfarine. Soyez prudent lorsque vous utilisez COUMADIN chez ces patients.

SURDOSAGE

Signes et symptômes

Les saignements (p. ex., apparition de sang dans les selles ou les urines, hématurie, saignements menstruels excessifs, méléna, pétéchies, ecchymoses excessives ou suintement persistant de blessures superficielles, chute inexpliquée de l'hémoglobine) sont une manifestation d'une anticoagulation excessive.

Traitement

Le traitement d'une anticoagulation excessive est basé sur le niveau de l'INR, la présence ou l'absence de saignement et les circonstances cliniques. L'inversion de l'anticoagulation par COUMADIN 2 mg peut être obtenue en arrêtant le traitement par COUMADIN 1 mg et, si nécessaire, par l'administration de vitamine K1 par voie orale ou parentérale.

L'utilisation de la vitamine K1 réduit la réponse au traitement ultérieur par COUMADIN et les patients peuvent revenir à un état thrombotique avant le traitement suite à l'inversion rapide d'un INR prolongé. La reprise de l'administration de COUMADIN 2mg inverse l'effet de la vitamine K, et un INR thérapeutique peut à nouveau être obtenu par un ajustement posologique soigneux. Si une ré-anticoagulation rapide est indiquée, l'héparine peut être préférable pour le traitement initial.

Un traitement par concentré de complexe prothrombique (PCC), plasma frais congelé ou facteur VII activé peut être envisagé s'il est urgent d'inverser les effets de COUMADIN 2 mg. Un risque d'hépatite et d'autres maladies virales est associé à l'utilisation de produits sanguins; Le PCC et le facteur VII activé sont également associés à un risque accru de thrombose. Par conséquent, ces préparations ne doivent être utilisées que lors d'épisodes hémorragiques exceptionnels ou mettant en jeu le pronostic vital, secondaires à un surdosage de COUMADIN 2 mg.

CONTRE-INDICATIONS

COUMADIN 1mg est contre-indiqué dans :

• Grossesse

COUMADIN 2mg est contre-indiqué chez la femme enceinte sauf chez la femme enceinte porteuse de valves cardiaques mécaniques, à haut risque thromboembolique [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS et Utilisation dans des populations spécifiques ]. COUMADIN 2 mg peut être nocif pour le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. L'exposition à COUMADIN pendant la grossesse entraîne un schéma reconnu de malformations congénitales majeures (embryopathie et fœtotoxicité à la warfarine), d'hémorragie fœtale mortelle et d'un risque accru d'avortement spontané et de mortalité fœtale. Si COUMADIN est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant qu'elle prend ce médicament, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus [voir Utilisation dans des populations spécifiques ].

COUMADIN est contre-indiqué chez les patients présentant :

• Tendances hémorragiques ou dyscrasies sanguines
• Chirurgie récente ou envisagée du système nerveux central ou de l'œil, ou chirurgie traumatique entraînant de grandes surfaces ouvertes [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ]
• Tendances hémorragiques associées à :
  • Ulcération active ou saignement manifeste des voies gastro-intestinales, génito-urinaires ou respiratoires
  • Hémorragie du système nerveux central
  • Anévrismes cérébraux, dissection de l'aorte
  • Péricardite et épanchements péricardiques
  • Endocardite bactérienne
• Menace d'avortement, éclampsie et prééclampsie
• Patients non supervisés avec des conditions associées à un niveau élevé potentiel de non-conformité
• Ponction vertébrale et autres procédures diagnostiques ou thérapeutiques avec potentiel de saignement incontrôlable
• Hypersensibilité à la warfarine ou à tout autre composant de ce produit (par exemple, anaphylaxie) [voir EFFETS INDÉSIRABLES ]
• Anesthésie régionale majeure ou bloc lombaire
• Hypertension maligne

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d'action

La warfarine agit en inhibant la synthèse des facteurs de coagulation dépendants de la vitamine K, qui comprennent les facteurs II, VII, IX et X, et les protéines anticoagulantes C et S. La vitamine K est un cofacteur essentiel pour la synthèse post-ribosomique de la vitamine K- facteurs de coagulation dépendants. La vitamine K favorise la biosynthèse des résidus d'acide γ-carboxyglutamique dans les protéines essentielles à l'activité biologique. On pense que la warfarine interfère avec la synthèse du facteur de coagulation en inhibant la sous-unité C1 du complexe enzymatique vitamine K époxyde réductase (VKORC1), réduisant ainsi la régénération de l'époxyde de vitamine K1 [voir Pharmacogénomique ].

Pharmacodynamie

Un effet anticoagulant apparaît généralement dans les 24 heures suivant l'administration de warfarine. Cependant, l'effet anticoagulant maximal peut être retardé de 72 à 96 heures. La durée d'action d'une dose unique de warfarine racémique est de 2 à 5 jours. Les effets de COUMADIN 1 mg peuvent devenir plus prononcés lorsque les effets des doses d'entretien quotidiennes se chevauchent. Ceci est cohérent avec les demi-vies des facteurs de coagulation dépendants de la vitamine K et des protéines anticoagulantes concernés : facteur II - 60 heures, VII - 4 à 6 heures, IX - 24 heures, X - 48 à 72 heures, et les protéines C et S sont environ 8 heures et 30 heures, respectivement.

Pharmacocinétique

COUMADIN est un mélange racémique des énantiomères R et S de la warfarine. L'énantiomère S présente 2 à 5 fois plus d'activité anticoagulante que l'énantiomère R chez l'homme, mais a généralement une clairance plus rapide.

Absorption

La warfarine est essentiellement complètement absorbée après administration orale, la concentration maximale étant généralement atteinte au cours des 4 premières heures.

Distribution

La warfarine se distribue dans un volume de distribution apparent relativement faible d'environ 0,14 L/kg. Une phase de distribution d'une durée de 6 à 12 heures se distingue après administration intraveineuse rapide ou orale d'une solution aqueuse. Environ 99 % du médicament est lié aux protéines plasmatiques.

Métabolisme

L'élimination de la warfarine se fait presque entièrement par métabolisme. La warfarine est métabolisée de manière stéréosélective par les enzymes microsomales du cytochrome hépatique P-450 (CYP450) en métabolites hydroxylés inactifs (voie prédominante) et par les réductases en métabolites réduits (alcools de warfarine) avec une activité anticoagulante minimale. Les métabolites identifiés de la warfarine comprennent la déhydrowarfarine, deux alcools diastéréoisomères et la 4'-, 6-, 7-, 8- et 10-hydroxywarfarine. Les isoenzymes CYP450 impliquées dans le métabolisme de la warfarine comprennent CYP2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 et 3A4. Le CYP2C9, une enzyme polymorphe, est probablement la principale forme de CYP450 du foie humain qui module l'activité anticoagulante in vivo de la warfarine. Les patients porteurs d'un ou plusieurs allèles variants du CYP2C9 présentent une clairance de la S-warfarine réduite [voir Pharmacogénomique ].

Excrétion

La demi-vie terminale de la warfarine après une dose unique est d'environ 1 semaine; cependant, la demi-vie effective varie de 20 à 60 heures, avec une moyenne d'environ 40 heures. La clairance de la R-warfarine est généralement la moitié de celle de la S-warfarine, ainsi, comme les volumes de distribution sont similaires, la demi-vie de la Rwarfarine est plus longue que celle de la S-warfarine. La demi-vie de la R-warfarine varie de 37 à 89 heures, tandis que celle de la S-warfarine varie de 21 à 43 heures. Des études avec un médicament radiomarqué ont démontré que jusqu'à 92 % de la dose administrée par voie orale est récupérée dans l'urine. Très peu de warfarine est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. L'excrétion urinaire se fait sous forme de métabolites.

Patients gériatriques

Les patients de 60 ans ou plus semblent présenter une réponse INR supérieure à celle attendue aux effets anticoagulants de la warfarine. La cause de la sensibilité accrue aux effets anticoagulants de la warfarine dans ce groupe d'âge est inconnue, mais peut être due à une combinaison de facteurs pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. Des informations limitées suggèrent qu'il n'y a pas de différence dans la clairance de la S-warfarine; cependant, il peut y avoir une légère diminution de la clairance de la R-warfarine chez les personnes âgées par rapport aux jeunes. Par conséquent, à mesure que l'âge du patient augmente, une dose plus faible de warfarine est généralement nécessaire pour produire un niveau thérapeutique d'anticoagulation [voir DOSAGE ET ADMINISTRATION ].

Patients asiatiques

Les patients asiatiques peuvent nécessiter des doses d'initiation et d'entretien plus faibles de warfarine. Une étude non contrôlée portant sur 151 patients ambulatoires chinois stabilisés sous warfarine pour diverses indications a rapporté un besoin quotidien moyen en warfarine de 3,3 ± 1,4 mg pour atteindre un INR de 2 à 2,5. L'âge du patient était le déterminant le plus important des besoins en warfarine chez ces patients, avec un besoin en warfarine progressivement plus faible avec l'âge.

Pharmacogénomique

Polymorphismes CYP2C9 et VKORC1

L'énantiomère S de la warfarine est principalement métabolisé en 7-hydroxywarfarine par le CYP2C9, une enzyme polymorphe. Les allèles variants, CYP2C9 * 2 et CYP2C9 * 3, entraînent une diminution de la 7-hydroxylation enzymatique CYP2C9 in vitro de la S-warfarine. Les fréquences de ces allèles chez les Caucasiens sont d'environ 11 % et 7 % pour le CYP2C9*2 et le CYP2C9*3, respectivement.

D'autres allèles CYP2C9 associés à une activité enzymatique réduite se produisent à des fréquences plus faibles, notamment les allèles *5, *6 et *11 dans les populations d'ascendance africaine et les allèles *5, *9 et *11 chez les Caucasiens.

La warfarine réduit la régénération de la vitamine K à partir de l'époxyde de vitamine K dans le cycle de la vitamine K en inhibant VKOR, un complexe enzymatique multiprotéique. Certains polymorphismes mononucléotidiques du gène VKORC1 (par exemple, .1639G>A) ont été associés à des besoins variables en dose de warfarine.

Les variantes des gènes VKORC1 et CYP2C9 expliquent généralement la plus grande proportion de la variabilité connue des besoins en doses de warfarine.

Les informations sur les génotypes CYP2C9 et VKORC1, lorsqu'elles sont disponibles, peuvent aider à choisir la dose initiale de warfarine [voir DOSAGE ET ADMINISTRATION ].

Etudes cliniques

Fibrillation auriculaire

Dans cinq essais cliniques prospectifs, randomisés et contrôlés portant sur 3711 patients atteints de FA non rhumatismale, la warfarine a significativement réduit le risque de thromboembolie systémique, y compris d'accident vasculaire cérébral (voir Tableau 4). La réduction du risque variait de 60 % à 86 % dans tous les essais sauf un (CAFA : 45 %), qui a été interrompu prématurément en raison des résultats positifs publiés dans deux de ces essais. L'incidence des hémorragies majeures dans ces essais variait de 0,6 % à 2,7 % (voir le tableau 4).

Des essais chez des patients atteints à la fois de FA et de sténose mitrale suggèrent un bénéfice de l'anticoagulation avec COUMADIN [voir DOSAGE ET ADMINISTRATION ].

Valves cardiaques mécaniques et bioprothétiques

Dans une étude prospective, randomisée, ouverte et contrôlée positive chez 254 patients porteurs de prothèses valvulaires cardiaques mécaniques, l'intervalle sans thromboembolique s'est avéré significativement plus long chez les patients traités par warfarine seule par rapport aux patients traités par dipyridamole/aspirine (p

Dans une étude clinique prospective, ouverte, comparant les thérapies modérées (INR 2,65) à la warfarine de haute intensité (INR 9,0) chez 258 patients porteurs de prothèses valvulaires cardiaques mécaniques, la thromboembolie est survenue avec une fréquence similaire dans les deux groupes (4,0 et 3,7 événements pour 100 années-patients, respectivement). Les saignements majeurs étaient plus fréquents dans le groupe de haute intensité. Les résultats de cette étude sont présentés dans le tableau 6.

Dans un essai randomisé portant sur 210 patients comparant deux intensités de traitement par la warfarine (INR 2,0-2,25 contre INR 2,5-4,0) pendant une période de trois mois après le remplacement d'une valve cardiaque tissulaire, une thromboembolie s'est produite avec une fréquence similaire dans les deux groupes (événements emboliques majeurs 2,0 % contre 1,9 %, respectivement, et événements emboliques mineurs 10,8 % contre 10,2 %, respectivement). Des hémorragies majeures sont survenues chez 4,6 % des patients du groupe INR d'intensité plus élevée, contre zéro dans le groupe INR d'intensité plus faible.

Infarctus du myocarde

WARIS (The Warfarin Re-Infarction Study) était une étude randomisée en double aveugle portant sur 1214 patients 2 à 4 semaines après l'infarctus traités par la warfarine jusqu'à un INR cible de 2,8 à 4,8. Le critère d'évaluation principal était un composite de la mortalité totale et des infarctus récurrents. Un critère secondaire d'événements vasculaires cérébraux a été évalué. Le suivi moyen des patients était de 37 mois. Les résultats pour chaque point final séparément, y compris une analyse de la mort vasculaire, sont fournis dans le tableau 7.

WARIS II (The Warfarin, Aspirin, Re-Infarction Study) était une étude randomisée en ouvert portant sur 3630 patients hospitalisés pour un infarctus aigu du myocarde traités par la warfarine à un INR cible de 2,8 à 4,2, l'aspirine à 160 mg par jour ou la warfarine à un objectif INR 2,0 à 2,5 plus aspirine 75 mg par jour avant la sortie de l'hôpital. Le critère d'évaluation principal était un critère composite de décès, de récidive d'infarctus non fatal ou d'AVC thromboembolique. La durée moyenne d'observation était d'environ 4 ans. Les résultats pour WARIS II sont présentés dans le tableau 8.

Il y a eu environ quatre fois plus d'épisodes hémorragiques majeurs dans les deux groupes recevant de la warfarine que dans le groupe recevant de l'aspirine seule. Les épisodes hémorragiques majeurs n'étaient pas plus fréquents chez les patients recevant de l'aspirine et de la warfarine que chez ceux recevant de la warfarine seule, mais l'incidence des épisodes hémorragiques mineurs était plus élevée dans le groupe de traitement combiné.

INFORMATIONS PATIENTS

COUMADIN® (COU-ma-din) (warfarine sodique)

Quelle est l'information la plus importante que je devrais connaître sur COUMADIN 5mg ?

COUMADIN peut provoquer des saignements qui peuvent être graves et parfois mortels. En effet, COUMADIN est un anticoagulant qui réduit le risque de formation de caillots sanguins dans votre corps.

• Vous pouvez avoir un risque plus élevé de saignement si vous prenez COUMADIN et :
  • avez 65 ans ou plus
  • avez des antécédents de saignement gastrique ou intestinal
  • avoir une pression artérielle élevée (hypertension)
  • avez des antécédents d'accident vasculaire cérébral ou de « mini-AVC » (accident ischémique transitoire ou AIT)
  • avoir une maladie cardiaque grave
  • avez une faible numération globulaire ou un cancer
  • ont subi un traumatisme, comme un accident ou une intervention chirurgicale
  • avoir des problèmes rénaux
  • prendre d'autres médicaments qui augmentent votre risque de saignement, notamment :
    • un médicament qui contient de l'héparine
    • autres médicaments pour prévenir ou traiter les caillots sanguins
    • anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
  • prenez de la warfarine sodique pendant une longue période. La warfarine sodique est l'ingrédient actif de COUMADIN.

Informez votre professionnel de la santé si vous prenez l'un de ces médicaments. Demandez à votre fournisseur de soins de santé si vous n'êtes pas sûr que votre médicament fait partie de la liste ci-dessus.

De nombreux autres médicaments peuvent interagir avec COUMADIN 1 mg et affecter la dose dont vous avez besoin ou augmenter les effets secondaires de COUMADIN 1 mg. Ne changez pas ou n'arrêtez aucun de vos médicaments ou ne commencez aucun nouveau médicament avant d'en parler à votre fournisseur de soins de santé.

Ne prenez pas d'autres médicaments contenant de la warfarine sodique pendant que vous prenez COUMADIN.

• Faites votre test sanguin régulier pour vérifier votre réponse à COUMADIN. Ce test sanguin est appelé test INR. Le test INR vérifie la vitesse à laquelle votre sang coagule. Votre fournisseur de soins de santé décidera quels numéros INR vous conviennent le mieux. Votre dose de COUMADIN 2 mg sera ajustée pour maintenir votre INR dans une fourchette cible pour vous.
• Appelez immédiatement votre fournisseur de soins de santé si vous présentez l'un des signes ou symptômes suivants de problèmes de saignement :
  • douleur, gonflement ou inconfort
  • maux de tête, étourdissements ou faiblesse
  • ecchymoses inhabituelles (ecchymoses qui se développent sans cause connue ou grossissent)
  • saignements de nez
  • saignement des gencives
  • le saignement des coupures prend beaucoup de temps à s'arrêter
  • saignement menstruel ou saignement vaginal plus abondant que la normale
  • urine rose ou brune
  • selles rouges ou noires
  • tousser du sang
  • vomissements de sang ou de matière ressemblant à du marc de café
• Certains aliments et boissons peuvent interagir avec COUMADIN et affecter votre traitement et votre dose.
  • Ayez une alimentation normale et équilibrée. Parlez-en à votre fournisseur de soins de santé avant de modifier votre régime alimentaire. Ne mangez pas de grandes quantités de légumes verts à feuilles. Les légumes verts à feuilles contiennent de la vitamine K. Certaines huiles végétales contiennent également de grandes quantités de vitamine K. Trop de vitamine K peut diminuer l'effet de COUMADIN.
• Dites toujours à tous vos fournisseurs de soins de santé que vous prenez COUMADIN.
• Portez ou emportez des informations que vous prenez COUMADIN.

Voir "Quels sont les effets secondaires possibles de COUMADIN 1mg?" pour plus d'informations sur les effets secondaires.

Qu'est-ce que COUMADIN ?

COUMADIN est un médicament sur ordonnance utilisé pour traiter les caillots sanguins et pour réduire le risque de formation de caillots sanguins dans votre corps. Les caillots sanguins peuvent provoquer un accident vasculaire cérébral, une crise cardiaque ou d'autres affections graves s'ils se forment dans les jambes ou les poumons.

Qui ne devrait pas prendre COUMADIN ?

Ne prenez jamais COUMADIN 5mg si :

• votre risque d'avoir des problèmes de saignement est plus élevé que le bénéfice possible du traitement. Votre fournisseur de soins de santé décidera si COUMADIN vous convient.
• vous êtes enceinte à moins que vous n'ayez une valve cardiaque mécanique. COUMADIN peut provoquer des malformations congénitales, une fausse couche ou la mort de votre bébé à naître.
• vous êtes allergique à la warfarine ou à l'un des autres composants de COUMADIN. Voir la fin de cette notice pour la liste complète des ingrédients de COUMADIN.

Avant de prendre COUMADIN

Informez votre fournisseur de soins de santé de toutes vos conditions médicales, y compris si vous :

• avoir des problèmes de saignement
• tomber souvent
• avoir des problèmes de foie
• avez des problèmes rénaux ou êtes sous dialyse
• avoir une pression artérielle élevée
• avez un problème cardiaque appelé insuffisance cardiaque congestive
• avoir le diabète
• prévoyez subir une intervention chirurgicale ou dentaire
• avoir d'autres conditions médicales
• êtes enceinte ou envisagez de devenir enceinte. Voir « Qui ne doit pas prendre COUMADIN 2 mg ? Votre fournisseur de soins de santé fera un test de grossesse avant de commencer le traitement par COUMADIN. Les femmes susceptibles de devenir enceintes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après la dernière dose de COUMADIN.
• allaitent. Vous et votre professionnel de la santé devez décider si vous allez prendre COUMADIN et allaiter. Vérifiez si votre bébé a des ecchymoses ou des saignements si vous prenez COUMADIN et que vous allaitez.

Dites à tous vos fournisseurs de soins de santé et dentistes que vous prenez COUMADIN. Ils doivent parler au fournisseur de soins de santé qui vous a prescrit COUMADIN 1 mg avant que vous ayez n'importe quel intervention chirurgicale ou dentaire. Votre COUMADIN devra peut-être être arrêté pendant une courte période ou vous devrez peut-être ajuster votre dose.

Informez votre professionnel de la santé de tous les médicaments que vous prenez, y compris les médicaments sur ordonnance et en vente libre, les vitamines et les suppléments à base de plantes. Certains de vos autres médicaments peuvent modifier le mode d'action de COUMADIN. Certains médicaments peuvent augmenter votre risque de saignement. Voir « Quelle est l'information la plus importante que je devrais connaître sur COUMADIN ? »

Comment dois-je prendre COUMADIN 1mg ?

• Prenez COUMADIN 1mg exactement comme prescrit. Votre fournisseur de soins de santé ajustera votre dose de temps à autre en fonction de votre réponse à COUMADIN.
• Vous devez subir des tests sanguins réguliers et consulter votre fournisseur de soins de santé pour surveiller votre état.
• Si vous manquez une dose de COUMADIN, appelez votre fournisseur de soins de santé. Prenez la dose dès que possible le même jour. Ne pas prendre une double dose de COUMADIN 5 mg le lendemain pour compenser une dose oubliée.
• Appelez immédiatement votre fournisseur de soins de santé si vous :
  • prendre trop de COUMADIN
  • avez la diarrhée, une infection ou avez de la fièvre
  • tomber ou vous blesser, surtout si vous vous cognez la tête. Votre fournisseur de soins de santé devra peut-être vous examiner.

Que dois-je éviter lors de la prise de COUMADIN 5mg ?

• Ne pratiquez aucune activité ou sport susceptible de provoquer une blessure grave.

Quels sont les effets secondaires possibles de COUMADIN ?

COUMADIN peut provoquer des effets secondaires graves, notamment :

• Voir « Quelle est l'information la plus importante que je devrais connaître sur COUMADIN ? »
• Mort des tissus cutanés (nécroses cutanées ou gangrène). Cela peut arriver peu de temps après le début de COUMADIN. Cela se produit parce que des caillots sanguins se forment et bloquent le flux sanguin vers une zone de votre corps. Appelez immédiatement votre fournisseur de soins de santé si vous ressentez une douleur, une couleur ou un changement de température dans n'importe quelle partie de votre corps. Vous pourriez avoir besoin de soins médicaux immédiatement pour éviter la mort ou la perte (amputation) de la partie du corps affectée.
• Problèmes rénaux. Des lésions rénales peuvent survenir chez les personnes qui prennent COUMADIN. Informez immédiatement votre professionnel de la santé si vous développez du sang dans vos urines. Votre professionnel de la santé peut effectuer des tests plus souvent pendant le traitement par COUMADIN 2 mg pour vérifier les saignements si vous avez déjà des problèmes rénaux.
• "Syndrome des orteils violets." Appelez immédiatement votre fournisseur de soins de santé si vous avez mal aux orteils et qu'ils sont de couleur violette ou de couleur foncée.

Ce ne sont pas tous les effets secondaires de COUMADIN. Pour plus d'informations, demandez à votre fournisseur de soins de santé ou votre pharmacien. Appelez votre médecin pour obtenir des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1..800-FDA-1088.

Comment conserver COUMADIN 5mg ?

• Conservez COUMADIN entre 59 °F et 86 °F (15 °C et 30 °C).
• Conserver COUMADIN 2mg dans un récipient hermétiquement fermé
• Conserver COUMADIN à l'abri de la lumière et de l'humidité.
• Suivez les instructions de votre fournisseur de soins de santé ou de votre pharmacien sur la bonne façon de jeter COUMADIN périmé ou inutilisé.
• Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler les comprimés de COUMADIN écrasés ou brisés.

Gardez COUMADIN 1 mg et tous les médicaments hors de la portée des enfants.

Informations générales sur l'utilisation sûre et efficace de COUMADIN.

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans un guide des médicaments. Ne pas utiliser COUMADIN 5mg pour une affection pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas COUMADIN 2 mg à d'autres personnes, même si elles présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur nuire.

Vous pouvez demander à votre professionnel de la santé ou à votre pharmacien des informations sur COUMADIN rédigées à l'intention des professionnels de la santé.

Quels sont les ingrédients des comprimés de COUMADIN 1 mg ?

Ingrédient actif: warfarine sodique

Ingrédients inactifs : lactose, amidon et stéarate de magnésium, en plus :

1 mg : Lac de baryum D&C rouge n° 6

2 mg : laque d'aluminium FD&C bleu n° 2 et laque d'aluminium FD&C rouge n° 40

2,5 mg : laque d'aluminium D&C jaune n° 10 et laque d'aluminium FD&C bleu n° 1

3 mg : laque d'aluminium FD&C jaune n° 6, laque d'aluminium FD&C bleu n° 2 et laque d'aluminium FD&C rouge n° 40

4 mg : laque d'aluminium FD&C bleu n° 1

5 mg : laque d'aluminium FD&C jaune n° 6

mg : laque d'aluminium FD&C jaune n° 6 et laque d'aluminium FD&C bleu n° 1

7,5 mg : laque d'aluminium D&C jaune n° 10 et laque d'aluminium FD&C jaune n° 6

Ce guide de médication a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis.