Altace 1.25mg, 2.5mg, 5mg, 10mg Ramipril Utilisations, effets secondaires et dosage. Prix en Pharmacie. Medicaments generiques sans ordonnance.

Qu'est-ce qu'Altace et comment est-il utilisé ?

Altace (ramipril) est utilisé pour réduire l'hypertension artérielle en réduisant ou en relaxant les vaisseaux sanguins. Altace 1,25 mg est également utilisé pour abaisser la tension artérielle et pour réduire le risque d'accident vasculaire cérébral, de crise cardiaque et pour augmenter la survie des patients souffrant d'insuffisance cardiaque après une crise cardiaque.

Quels sont les effets secondaires d'Altace 2,5 mg ?

Certains effets secondaires courants d'Altace incluent:

mal de tête,
toux,
sensation de fatigue,
vertiges,
sensation de rotation,
malaise,
nausée,
des vomissements et
gêne gastrique.

ATTENTION

TOXICITÉ FŒTALE

Lorsqu'une grossesse est détectée, arrêtez ALTACE 2,5 mg dès que possible.
Les médicaments qui agissent directement sur le système rénine-angiotensine peuvent causer des blessures et la mort du fœtus en développement.

LA DESCRIPTION

Le ramipril est un dérivé de l'acide 2-aza-bicyclo[3.3.0]-octane-3-carboxylique. C'est une substance cristalline blanche soluble dans les solvants organiques polaires et les solutions aqueuses tamponnées. Le ramipril fond entre 105° et 112°C. Le numéro de registre CAS est 87333-19-5. Le nom chimique du ramipril est (2S,3aS,6aS)-1[(S)-N-[(S)-1-Carboxy-3phénylpropyl] alanyl] octahydrocyclopenta [b]acide pyrrole-2-carboxylique, 1- ester éthylique.

Les ingrédients inactifs présents sont l'amidon prégélatinisé NF, la gélatine et le dioxyde de titane. L'enveloppe de la gélule de 1,25 mg contient de l'oxyde de fer jaune, l'enveloppe de la gélule de 2,5 mg contient du D&C jaune n° 10 et du FD&C rouge n° 40, l'enveloppe de la gélule de 5 mg contient du FD&C bleu n° 1 et du FD&C rouge n° 40, et l'enveloppe de la gélule de 10 mg contient du FD&C bleu #1.

La formule structurelle du ramipril est :

Sa formule empirique est C23H32N2O5 et son poids moléculaire est de 416,5.

Le ramiprilat, le métabolite diacide du ramipril, est un inhibiteur de l'ECA non sulfhydrylé. Le ramipril est converti en ramiprilate par clivage hépatique du groupe ester.

LES INDICATIONS

Hypertension

ALTACE 10mg est indiqué dans le traitement de l'hypertension, pour faire baisser la tension artérielle. L'abaissement de la pression artérielle réduit le risque d'événements cardiovasculaires mortels et non mortels, principalement des accidents vasculaires cérébraux et des infarctus du myocarde. Ces avantages ont été observés dans des essais contrôlés de médicaments antihypertenseurs d'une grande variété de classes pharmacologiques, y compris ce médicament.

Le contrôle de l'hypertension artérielle doit faire partie d'une gestion globale des risques cardiovasculaires, y compris, le cas échéant, le contrôle des lipides, la gestion du diabète, la thérapie antithrombotique, l'arrêt du tabac, l'exercice et un apport limité en sodium. De nombreux patients auront besoin de plus d'un médicament pour atteindre leurs objectifs de tension artérielle. Pour des conseils spécifiques sur les objectifs et la gestion, consultez les directives publiées, telles que celles du Comité national mixte sur la prévention, la détection, l'évaluation et le traitement de l'hypertension artérielle (JNC) du National High Blood Pressure Education Program.

De nombreux médicaments antihypertenseurs, appartenant à une variété de classes pharmacologiques et avec différents mécanismes d'action, ont été montrés dans des essais contrôlés randomisés pour réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires, et on peut conclure qu'il s'agit de la réduction de la pression artérielle, et non d'une autre propriété pharmacologique de les médicaments, qui est en grande partie responsable de ces avantages. Le bénéfice cardiovasculaire le plus important et le plus constant a été une réduction du risque d'accident vasculaire cérébral, mais des réductions de l'infarctus du myocarde et de la mortalité cardiovasculaire ont également été observées régulièrement.

Une pression systolique ou diastolique élevée entraîne un risque cardiovasculaire accru, et l'augmentation du risque absolu par mmHg est plus importante à des pressions artérielles plus élevées, de sorte que même des réductions modestes de l'hypertension sévère peuvent apporter des avantages substantiels. La réduction du risque relatif de la réduction de la pression artérielle est similaire dans les populations avec un risque absolu variable, de sorte que le bénéfice absolu est plus important chez les patients qui présentent un risque plus élevé indépendamment de leur hypertension (par exemple, les patients atteints de diabète ou d'hyperlipidémie), et ces patients seraient attendus bénéficier d'un traitement plus agressif à un objectif de tension artérielle plus basse.

Certains médicaments antihypertenseurs ont des effets plus faibles sur la pression artérielle (en monothérapie) chez les patients noirs, et de nombreux médicaments antihypertenseurs ont des indications et des effets supplémentaires approuvés (p. ex., sur l'angor, l'insuffisance cardiaque ou la néphropathie diabétique). Ces considérations peuvent guider le choix du traitement.

ALTACE 2,5 mg peut être utilisé seul ou en association avec des diurétiques thiazidiques.

Réduction du risque d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral et de décès par causes cardiovasculaires

ALTACE 10 mg est indiqué chez les patients de 55 ans ou plus à risque élevé de développer un événement cardiovasculaire majeur en raison d'antécédents de maladie coronarienne, d'accident vasculaire cérébral, de maladie vasculaire périphérique ou de diabète accompagné d'au moins un autre facteur de risque cardiovasculaire (hypertension, taux élevés de cholestérol total, taux bas de HDL, tabagisme ou microalbuminurie documentée), pour réduire le risque d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral ou de décès par causes cardiovasculaires. ALTACE 1,25 mg peut être utilisé en complément d'autres traitements nécessaires (tels qu'un traitement antihypertenseur, antiplaquettaire ou hypolipémiant) [voir Etudes cliniques ].

Insuffisance cardiaque après un infarctus du myocarde

ALTACE est indiqué chez les patients stables qui ont démontré des signes cliniques d'insuffisance cardiaque congestive dans les premiers jours suivant un infarctus aigu du myocarde. Il a été démontré que l'administration d'ALTACE 10 mg à ces patients diminue le risque de décès (principalement cardiovasculaire) et diminue les risques d'hospitalisation liée à l'insuffisance cardiaque et de progression vers une insuffisance cardiaque sévère/résistante [voir Etudes cliniques ].

DOSAGE ET ADMINISTRATION

Hypertension

La dose initiale recommandée pour les patients ne recevant pas de diurétique est de 2,5 mg une fois par jour. Ajuster la dose en fonction de la réponse tensionnelle. La gamme posologique d'entretien habituelle est de 2,5 mg à 20 mg par jour administrés en une dose unique ou en deux doses égales. Chez certains patients traités une fois par jour, l'effet antihypertenseur peut diminuer vers la fin de l'intervalle posologique. Chez ces patients, envisager une augmentation de la posologie ou une administration deux fois par jour. Si la pression artérielle n'est pas contrôlée avec ALTACE seul, un diurétique peut être ajouté.

Réduction du risque d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral et de décès par causes cardiovasculaires

Initier le dosage à 2,5 mg une fois par jour pendant 1 semaine, 5 mg une fois par jour pendant les 3 semaines suivantes, puis augmenter selon la tolérance, jusqu'à une dose d'entretien de 10 mg une fois par jour. Si le patient est hypertendu ou a récemment subi un infarctus du myocarde, ALTACE peut également être administré en doses fractionnées.

Insuffisance cardiaque après un infarctus du myocarde

Pour le traitement des patients post-infarctus du myocarde qui ont montré des signes d'insuffisance cardiaque congestive, la dose initiale recommandée d'ALTACE est de 2,5 mg deux fois par jour (5 mg par jour). Un patient qui devient hypotendu à cette dose peut passer à 1,25 mg deux fois par jour. Après une semaine à la dose initiale, augmenter la dose (si tolérée) vers une dose cible de 5 mg deux fois par jour, les augmentations de dose étant espacées d'environ 3 semaines.

Après la dose initiale d'ALTACE 10 mg, observer le patient sous surveillance médicale pendant au moins deux heures et jusqu'à ce que la pression artérielle se soit stabilisée pendant au moins une heure supplémentaire. Si possible, réduisez la dose de tout diurétique concomitant car cela peut diminuer le risque d'hypotension. L'apparition d'une hypotension après la dose initiale d'ALTACE 5 mg n'empêche pas une titration prudente ultérieure de la dose avec le médicament, après une prise en charge efficace de l'hypotension [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS , INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ].

Informations générales sur le dosage

Généralement, avalez les capsules ALTACE entières. La capsule ALTACE peut également être ouverte et le contenu saupoudré sur une petite quantité (environ 4 oz) de compote de pommes ou mélangé dans 4 oz. (120 ml) d'eau ou de jus de pomme. Pour être sûr que le ramipril ne soit pas perdu lors de l'utilisation d'un tel mélange, consommez le mélange dans son intégralité. Les mélanges décrits peuvent être pré-préparés et conservés jusqu'à 24 heures à température ambiante ou jusqu'à 48 heures au réfrigérateur.

L'administration concomitante d'ALTACE avec des suppléments de potassium, des substituts de sel de potassium ou des diurétiques épargneurs de potassium peut entraîner une augmentation de la kaliémie [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ].

Ajustement posologique

Insuffisance rénale

Établir la fonction rénale de base chez les patients initiant ALTACE. Les schémas thérapeutiques habituels avec ALTACE 2,5 mg peuvent être suivis chez les patients dont la clairance estimée de la créatinine est > 40 mL/min. Cependant, chez les patients présentant une déficience plus grave, on s'attend à ce que 25 % de la dose habituelle de ramipril produise des niveaux thérapeutiques complets de ramiprilate [voir Utilisation dans des populations spécifiques ].

Hypertension

Pour les patients souffrant d'hypertension et d'insuffisance rénale, la dose initiale recommandée est de 1,25 mg d'ALTACE 5 mg une fois par jour. La posologie peut être augmentée jusqu'à ce que la pression artérielle soit contrôlée ou jusqu'à une dose quotidienne totale maximale de 5 mg.

Insuffisance cardiaque après un infarctus du myocarde

Pour les patients souffrant d'insuffisance cardiaque et d'insuffisance rénale, la dose initiale recommandée est de 1,25 mg d'ALTACE 5 mg une fois par jour. La dose peut être augmentée à 1,25 mg deux fois par jour et jusqu'à une dose maximale de 2,5 mg deux fois par jour en fonction de la réponse clinique et de la tolérance.

Déplétion volémique ou sténose de l'artère rénale

Les baisses de tension artérielle associées à toute dose d'ALTACE dépendent, en partie, de la présence ou de l'absence de déplétion volémique (p. ex., utilisation passée et actuelle de diurétiques) ou de la présence ou de l'absence de sténose de l'artère rénale. Si de telles circonstances sont suspectées d'être présentes, initier le dosage à 1,25 mg une fois par jour. Ajuster la posologie en fonction de la réponse de la pression artérielle.

COMMENT FOURNIE

Formes posologiques et points forts

ALTACE (ramipril) est offert sous forme de capsules de gélatine dure contenant 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg et 10 mg de ramipril.

Stockage et manutention

ALTACE est disponible en capsules de gélatine dure de 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg et 10 mg. Les descriptions des capsules ALTACE sont résumées ci-dessous.

Distribuer dans un récipient bien fermé avec fermeture de sécurité.

Conserver à température ambiante contrôlée (59°–86°F).

Distribué par : Pfizer Inc., New York, NY 10017. Révisé : septembre 2015

EFFETS SECONDAIRES

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux des essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Hypertension

L'innocuité d'ALTACE 5 mg a été évaluée chez plus de 4000 patients souffrant d'hypertension ; parmi ceux-ci, 1230 patients ont été étudiés dans des essais contrôlés américains et 1107 ont été étudiés dans des essais contrôlés étrangers. Près de 700 de ces patients ont été traités pendant au moins un an. L'incidence globale des événements indésirables rapportés était similaire chez les patients sous ALTACE et sous placebo. Les effets secondaires cliniques les plus fréquents (possiblement ou probablement liés au médicament à l'étude) rapportés par les patients recevant ALTACE 1,25 mg dans les essais contrôlés par placebo étaient : mais seul le dernier était plus fréquent chez les patients recevant ALTACE 5 mg que chez les patients ayant reçu le placebo. Généralement, les effets secondaires étaient légers et transitoires, et il n'y avait aucune relation avec la dose totale dans la plage de 1,25 mg à 20 mg. L'arrêt du traitement en raison d'un effet secondaire a été nécessaire chez environ 3 % des patients américains traités par ALTACE. Les raisons les plus fréquentes d'abandon étaient : la toux (1,0 %), les étourdissements (0,5 %) et l'impuissance (0,4 %). Parmi les effets secondaires observés considérés comme possiblement ou probablement liés au médicament à l'étude qui se sont produits dans les essais contrôlés par placebo aux États-Unis chez plus de 1 % des patients traités par ALTACE 10 mg, seule l'asthénie (fatigue) était plus fréquente sous ALTACE que sous placebo (2 % [n= 13/651] contre 1 % [n=2/286], respectivement).

Dans les essais contrôlés par placebo, il y avait également un excès d'infection des voies respiratoires supérieures et de syndrome grippal dans le groupe ALTACE, non attribué à l'époque au ramipril. Comme ces études ont été menées avant que la relation entre la toux et les inhibiteurs de l'ECA ne soit reconnue, certains de ces événements peuvent représenter une toux induite par le ramipril. Dans une étude ultérieure d'un an, une augmentation de la toux a été observée chez près de 12 % des patients traités par ALTACE, avec environ 4 % des patients nécessitant l'arrêt du traitement.

Réduction du risque d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral et de décès de causes cardiovasculaires

Étude ESPOIR

Les données d'innocuité de l'étude Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) ont été recueillies comme motifs d'arrêt ou d'interruption temporaire du traitement. L'incidence de la toux était similaire à celle observée dans l'essai Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE). Le taux d'œdème de Quincke était le même que dans les essais cliniques précédents [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ].

Insuffisance cardiaque après un infarctus du myocarde

Étude AIRE

Les effets indésirables (à l'exception des anomalies de laboratoire) considérés comme possiblement/probablement liés au médicament à l'étude qui se sont produits chez plus de 1 % des patients et plus fréquemment sous ALTACE 5 mg sont indiqués ci-dessous. Les incidences proviennent de l'étude AIRE. Le temps de suivi était compris entre 6 et 46 mois pour cette étude.

Autres effets indésirables

D'autres effets indésirables rapportés dans les essais cliniques contrôlés (chez moins de 1 % des patients traités par ALTACE), ou des événements plus rares observés après la commercialisation, incluent les suivants (dans certains cas, une relation causale avec le médicament est incertaine) :

Corps dans son ensemble : Réactions anaphylactoïdes [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ].

Cardiovasculaire: Hypotension symptomatique (rapportée chez 0,5 % des patients dans les essais américains) [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ], syncope et palpitations.

Hématologique : Pancytopénie, anémie hémolytique et thrombocytopénie.

Rénal: Insuffisance rénale aiguë. Certains patients hypertendus sans maladie rénale préexistante apparente ont développé des augmentations mineures, généralement transitoires, de l'azote uréique sanguin et de la créatinine sérique lors de la prise d'ALTACE 2,5 mg, en particulier lorsque ALTACE a été administré en concomitance avec un diurétique [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ].

Œdème angioneurotique : Un œdème angioneurotique a été rapporté chez 0,3 % des patients dans les essais cliniques américains sur ALTACE [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ].

Gastro-intestinal : Insuffisance hépatique, hépatite, ictère, pancréatite, douleurs abdominales (parfois accompagnées de changements enzymatiques suggérant une pancréatite), anorexie, constipation, diarrhée, bouche sèche, dyspepsie, dysphagie, gastro-entérite, augmentation de la salivation et troubles du goût.

Dermatologique : Réactions d'hypersensibilité apparentes (se manifestant par de l'urticaire, du prurit ou des éruptions cutanées, avec ou sans fièvre), photosensibilité, purpura, onycholyse, pemphigus, pemphigoïde, érythème polymorphe, nécrolyse épidermique toxique et syndrome de Stevens-Johnson.

Neurologique et psychiatrique : Anxiété, amnésie, convulsions, dépression, perte auditive, insomnie, nervosité, névralgie, neuropathie, paresthésie, somnolence, acouphènes, tremblements, vertiges et troubles de la vision.

Divers: Comme avec d'autres inhibiteurs de l'ECA, un complexe de symptômes a été rapporté qui peut inclure un ANA positif, une vitesse de sédimentation érythrocytaire élevée, une arthralgie/arthrite, une myalgie, de la fièvre, une vascularite, une éosinophilie, une photosensibilité, une éruption cutanée et d'autres manifestations dermatologiques. De plus, comme avec d'autres inhibiteurs de l'ECA, une pneumonie à éosinophiles a été signalée.

Autre: Arthralgie, arthrite, dyspnée, œdème, épistaxis, impuissance, augmentation de la transpiration, malaise, myalgie et prise de poids.

Expérience post-commercialisation

En plus des effets indésirables rapportés dans les essais cliniques, de rares cas d'hypoglycémie ont été rapportés pendant le traitement par ALTACE 10 mg lorsqu'il était administré à des patients prenant simultanément des hypoglycémiants oraux ou de l'insuline. La relation causale est inconnue.

Résultats des tests de laboratoire clinique

Créatinine et azote uréique du sang

Des augmentations des taux de créatinine sont survenues chez 1,2 % des patients recevant ALTACE seul et chez 1,5 % des patients recevant ALTACE 10 mg et un diurétique. Des augmentations des taux d'azote uréique sanguin sont survenues chez 0,5 % des patients recevant ALTACE seul et chez 3 % des patients recevant ALTACE 10 mg avec un diurétique. Aucune de ces augmentations n'a nécessité l'arrêt du traitement. Des augmentations de ces valeurs de laboratoire sont plus susceptibles de se produire chez les patients insuffisants rénaux ou chez ceux prétraités par un diurétique et, d'après l'expérience avec d'autres inhibiteurs de l'ECA, devraient être particulièrement probables chez les patients présentant une sténose de l'artère rénale [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ]. Comme le ramipril diminue la sécrétion d'aldostérone, une élévation du potassium sérique peut survenir. Utilisez les suppléments de potassium et les diurétiques d'épargne potassique avec prudence et surveillez fréquemment la kaliémie du patient [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ].

Hémoglobine et hématocrite

Les diminutions de l'hémoglobine ou de l'hématocrite (une faible valeur et une diminution de 5 g/dL ou 5 %, respectivement) étaient rares, survenant chez 0,4 % des patients recevant ALTACE 2,5 mg seul et chez 1,5 % des patients recevant ALTACE 1,25 mg plus un diurétique. . Aucun patient américain n'a interrompu le traitement en raison d'une diminution de l'hémoglobine ou de l'hématocrite.

Autre (relations causales inconnues)

Des modifications cliniquement importantes des tests de laboratoire standard ont rarement été associées à l'administration d'ALTACE 5 mg. Des élévations des enzymes hépatiques, de la bilirubine sérique, de l'acide urique et de la glycémie ont été signalées, de même que des cas d'hyponatrémie et des incidents dispersés de leucopénie, d'éosinophilie et de protéinurie. Dans les essais américains, moins de 0,2 % des patients ont interrompu le traitement en raison d'anomalies de laboratoire ; tous ces cas étaient des cas de protéinurie ou des tests de la fonction hépatique anormaux.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Diurétiques

Les patients sous diurétiques, en particulier ceux chez qui un traitement diurétique a été récemment instauré, peuvent occasionnellement présenter une baisse excessive de la pression artérielle après le début du traitement par ALTACE. La possibilité d'effets hypotenseurs avec ALTACE peut être minimisée en diminuant ou en arrêtant le diurétique ou en augmentant la consommation de sel avant le début du traitement par ALTACE. Si cela n'est pas possible, réduire la dose initiale [voir DOSAGE ET ADMINISTRATION ].

Agents augmentant le potassium sérique

L'administration concomitante d'ALTACE avec d'autres médicaments qui augmentent les taux sériques de potassium peut entraîner une hyperkaliémie. Surveiller le potassium sérique chez ces patients.

Autres agents affectant le RAS

En général, évitez l'utilisation combinée d'inhibiteurs du RAS. [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ]. Ne pas co-administrer l'aliskirène avec ALTACE 5 mg chez les patients diabétiques [voir CONTRE-INDICATIONS ].

Lithium

Des taux sériques accrus de lithium et des symptômes de toxicité au lithium ont été rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de l'ECA pendant un traitement au lithium ; par conséquent, une surveillance fréquente des taux sériques de lithium est recommandée. Si un diurétique est également utilisé, le risque de toxicité du lithium peut être augmenté.

Or

Des réactions nitritoïdes (les symptômes incluent bouffées vasomotrices, nausées, vomissements et hypotension) ont été rarement signalées chez des patients recevant un traitement par injection d'or (aurothiomalate de sodium) et un traitement concomitant par un inhibiteur de l'ECA, y compris ALTACE.

Agents anti-inflammatoires non stéroïdiens, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2 (inhibiteurs de la COX-2)

Chez les patients âgés, hypovolémiques (y compris ceux sous traitement diurétique) ou dont la fonction rénale est altérée, la co-administration d'AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, avec des inhibiteurs de l'ECA, y compris le ramipril, peut entraîner une détérioration de la fonction rénale. , y compris une éventuelle insuffisance rénale aiguë. Ces effets sont généralement réversibles. Surveiller périodiquement la fonction rénale chez les patients recevant du ramipril et un traitement par AINS.

L'effet antihypertenseur des inhibiteurs de l'ECA, dont le ramipril, peut être atténué par les AINS.

Inhibiteurs de mTOR

Les patients prenant un traitement concomitant par un inhibiteur de mTOR (par exemple, le temsirolimus) peuvent présenter un risque accru d'œdème de Quincke. [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ]

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Réactions anaphylactoïdes et éventuellement liées

Vraisemblablement parce que les médicaments qui agissent directement sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple, les inhibiteurs de l'ECA) affectent le métabolisme des eicosanoïdes et des polypeptides, y compris la bradykinine endogène, les patients recevant ces médicaments (y compris ALTACE) peuvent être sujets à une variété d'effets indésirables, certains d'entre eux graves.

Angiœdème

Angiœdème de la tête et du cou

Les patients ayant des antécédents d'œdème de Quincke non lié au traitement par un inhibiteur de l'ECA peuvent être exposés à un risque accru d'œdème de Quincke lorsqu'ils reçoivent un inhibiteur de l'ECA. Un œdème de Quincke du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et du larynx a été rapporté chez des patients traités par des inhibiteurs de l'ECA. L'œdème de Quincke associé à un œdème laryngé peut être fatal. En cas de stridor laryngé ou d'œdème de Quincke de la face, de la langue ou de la glotte, interrompre le traitement par ALTACE et instaurer immédiatement un traitement approprié. En cas d'atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx susceptible de provoquer une obstruction des voies respiratoires, administrer rapidement un traitement approprié (p. EFFETS INDÉSIRABLES ].

En considérant l'utilisation d'ALTACE, notez que dans les essais cliniques contrôlés, les inhibiteurs de l'ECA provoquent un taux plus élevé d'œdème de Quincke chez les patients noirs que chez les patients non noirs. Dans une vaste étude post-commercialisation aux États-Unis, un œdème de Quincke (défini comme des rapports d'œdème de l'angio, du visage, du larynx, de la langue ou de la gorge) a été signalé chez 3/1523 (0,20 %) patients noirs et chez 8/8 680 (0,09 %) non- Patients noirs. Ces taux n'étaient pas statistiquement différents.

Les patients prenant un traitement concomitant par un inhibiteur de mTOR (par exemple, le temsirolimus) peuvent présenter un risque accru d'œdème de Quincke. [voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ]

Angiœdème intestinal

Des œdèmes de Quincke intestinaux ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de l'ECA. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certains cas, il n'y avait pas d'antécédent d'angio-œdème facial et les taux d'estérase C-1 étaient normaux. L'œdème de Quincke a été diagnostiqué par des procédures comprenant une tomodensitométrie ou une échographie abdominale, ou lors d'une intervention chirurgicale, et les symptômes ont disparu après l'arrêt de l'inhibiteur de l'ECA. Inclure l'œdème de Quincke intestinal dans le diagnostic différentiel des patients sous IEC présentant des douleurs abdominales.

Réactions anaphylactoïdes pendant la désensibilisation

Deux patients subissant un traitement de désensibilisation au venin d'hyménoptère tout en recevant des inhibiteurs de l'ECA ont subi des réactions anaphylactoïdes potentiellement mortelles. Chez les mêmes patients, ces réactions ont été évitées lorsque les inhibiteurs de l'ECA ont été temporairement suspendus, mais elles sont réapparues lors d'une nouvelle provocation par inadvertance.

Réactions anaphylactoïdes lors de l'exposition à la membrane

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients dialysés avec des membranes à haut débit et traités simultanément par un inhibiteur de l'ECA. Des réactions anaphylactoïdes ont également été rapportées chez des patients subissant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité avec absorption de sulfate de dextran.

Insuffisance hépatique et fonction hépatique altérée

Rarement, les inhibiteurs de l'ECA, y compris ALTACE, ont été associés à un syndrome qui commence par un ictère cholestatique et évolue vers une nécrose hépatique fulminante et parfois la mort. Le mécanisme de ce syndrome n'est pas compris. Arrêtez ALTACE 2,5 mg si le patient développe un ictère ou des élévations marquées des enzymes hépatiques.

Comme le ramipril est principalement métabolisé par les estérases hépatiques en sa fraction active, le ramiprilate, les patients présentant une fonction hépatique altérée pourraient développer des taux plasmatiques de ramipril nettement élevés. Aucune étude pharmacocinétique formelle n'a été menée chez des patients hypertendus présentant une fonction hépatique altérée.

Insuffisance rénale

En conséquence de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, des modifications de la fonction rénale peuvent être anticipées chez les personnes sensibles. Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive sévère dont la fonction rénale peut dépendre de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, le traitement par les inhibiteurs de l'ECA, y compris ALTACE 1,25 mg, peut être associé à une oligurie ou une azotémie progressive et rarement à une insuffisance rénale aiguë ou au décès. .

Chez les patients hypertendus présentant une sténose unilatérale ou bilatérale de l'artère rénale, des augmentations de l'azote uréique sanguin et de la créatinine sérique peuvent survenir. L'expérience avec un autre inhibiteur de l'ECA suggère que ces augmentations seraient réversibles à l'arrêt d'ALTACE et/ou d'un traitement diurétique. Chez ces patients, surveiller la fonction rénale pendant les premières semaines de traitement. Certains patients hypertendus sans maladie vasculaire rénale préexistante apparente ont développé des augmentations de l'azote uréique sanguin et de la créatinine sérique, généralement mineures et transitoires, en particulier lorsqu'ALTACE 1,25 mg a été administré en concomitance avec un diurétique. Ceci est plus susceptible de se produire chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante. Une réduction de la posologie d'ALTACE 5 mg et/ou l'arrêt du diurétique peuvent être nécessaires.

Neutropénie et agranulocytose

Dans de rares cas, le traitement par les inhibiteurs de l'ECA peut être associé à de légères réductions du nombre de globules rouges et de la teneur en hémoglobine, du nombre de globules rouges ou de plaquettes. Dans des cas isolés, une agranulocytose, une pancytopénie et une dépression médullaire peuvent survenir. Les réactions hématologiques aux inhibiteurs de l'ECA sont plus susceptibles de se produire chez les patients atteints d'une maladie vasculaire du collagène (p. ex., lupus érythémateux disséminé, sclérodermie) et d'insuffisance rénale. Envisagez de surveiller le nombre de globules blancs chez les patients atteints d'une maladie vasculaire du collagène, en particulier si la maladie est associée à une fonction rénale altérée.

Hypotension

considérations générales

ALTACE 2,5 mg peut provoquer une hypotension symptomatique, soit après la dose initiale, soit après une dose ultérieure lorsque la posologie a été augmentée. Comme les autres inhibiteurs de l'ECA, ALTACE n'a été que rarement associé à une hypotension chez les patients hypertendus non compliqués. L'hypotension symptomatique est plus susceptible de survenir chez les patients qui ont subi une déplétion volémique et/ou sodée à la suite d'un traitement diurétique prolongé, d'une restriction alimentaire en sel, d'une dialyse, d'une diarrhée ou de vomissements. Corrigez la déplétion volémique et sodée avant de commencer le traitement par ALTACE.

En cas d'hypotension excessive, placer le patient en décubitus dorsal et, si nécessaire, traiter par perfusion intraveineuse de sérum physiologique. Le traitement par ALTACE 5 mg peut généralement être poursuivi après rétablissement de la pression artérielle et du volume.

Insuffisance cardiaque après un infarctus du myocarde

Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque post-infarctus du myocarde qui sont actuellement traités par un diurétique, une hypotension symptomatique peut occasionnellement survenir après la dose initiale d'ALTACE. Si la dose initiale de 2,5 mg d'ALTACE 5 mg ne peut pas être tolérée, utiliser une dose initiale de 1,25 mg d'ALTACE pour éviter une hypotension excessive. Envisagez de réduire la dose de diurétique concomitant pour diminuer l'incidence de l'hypotension.

Insuffisance cardiaque congestive

Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive, avec ou sans insuffisance rénale associée, le traitement par inhibiteur de l'ECA peut provoquer une hypotension excessive, qui peut être associée à une oligurie ou une azotémie et, rarement, à une insuffisance rénale aiguë et au décès. Chez ces patients, initier le traitement par ALTACE 1,25 mg sous surveillance médicale étroite et suivre étroitement les patients pendant les 2 premières semaines de traitement et chaque fois que la dose d'ALTACE ou du diurétique est augmentée.

Chirurgie et anesthésie

Chez les patients subissant une intervention chirurgicale ou pendant une anesthésie avec des agents provoquant une hypotension, le ramipril peut bloquer la formation d'angiotensine II qui se produirait autrement suite à la libération compensatoire de rénine. L'hypotension qui survient à la suite de ce mécanisme peut être corrigée par l'expansion du volume.

Toxicité fœtale

Catégorie de grossesse D

Double blocage du système rénine-angiotensine

Le double blocage du SRA avec les inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine, les inhibiteurs de l'ECA ou l'aliskirène est associé à des risques accrus d'hypotension, d'hyperkaliémie et de modifications de la fonction rénale (y compris l'insuffisance rénale aiguë) par rapport à la monothérapie. La plupart des patients recevant l'association de deux inhibiteurs du RAS n'obtiennent aucun bénéfice supplémentaire par rapport à la monothérapie. En général, évitez l'utilisation combinée d'inhibiteurs du RAS. Surveillez étroitement la pression artérielle, la fonction rénale et les électrolytes chez les patients sous ALTACE et d'autres agents qui affectent le SRA.

Telmisartan

L'essai ONTARGET a recruté 25 620 patients âgés de plus de 55 ans atteints d'athérosclérose ou de diabète avec lésions des organes cibles, les a randomisés pour recevoir le telmisartan seul, le ramipril seul ou l'association, et les a suivis pendant une durée médiane de 56 mois. Les patients recevant l'association de telmisartan et de ramipril n'ont obtenu aucun bénéfice sur le critère composite de décès cardiovasculaire, IDM, accident vasculaire cérébral et hospitalisation pour insuffisance cardiaque par rapport à la monothérapie, mais ont présenté une incidence accrue de dysfonctionnement rénal cliniquement important (décès, doublement de la créatinine sérique, ou dialyse) par rapport aux groupes recevant le telmisartan seul ou le ramipril seul. L'utilisation concomitante de telmisartan et de ramipril n'est pas recommandée.

Aliskiren

Ne pas co-administrer l'aliskirène avec ALTACE 10 mg chez les patients diabétiques. Éviter l'utilisation concomitante d'aliskirène avec ALTACE chez les patients insuffisants rénaux (DFG

Hyperkaliémie

Dans les essais cliniques avec ALTACE, une hyperkaliémie (potassium sérique > 5,7 mEq/L) est survenue chez environ 1 % des patients hypertendus recevant ALTACE. Dans la plupart des cas, il s'agissait de valeurs isolées, qui ont disparu malgré la poursuite du traitement. Aucun de ces patients n'a été retiré des essais en raison d'une hyperkaliémie. Les facteurs de risque de développement de l'hyperkaliémie comprennent l'insuffisance rénale, le diabète sucré et l'utilisation concomitante d'autres médicaments qui augmentent les taux de potassium sérique. Surveiller le potassium sérique chez ces patients [voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ].

Toux

Vraisemblablement causée par l'inhibition de la dégradation de la bradykinine endogène, une toux non productive persistante a été rapportée avec tous les inhibiteurs de l'ECA, se résolvant toujours après l'arrêt du traitement. Envisager la possibilité d'une toux induite par un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine dans le diagnostic différentiel de la toux.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Aucune preuve d'effet tumorigène n'a été trouvée lorsque le ramipril a été administré par gavage à des rats pendant jusqu'à 24 mois à des doses allant jusqu'à 500 mg/kg/jour ou à des souris pendant jusqu'à 18 mois à des doses allant jusqu'à 1000 mg/kg/jour. journée. (Pour l'une ou l'autre des espèces, ces doses sont environ 200 fois la dose humaine maximale recommandée lorsqu'on les compare sur la base de la surface corporelle.) Aucune activité mutagène n'a été détectée dans le test d'Ames chez les bactéries, le test du micronoyau chez la souris, la synthèse d'ADN non programmée dans un lignée cellulaire humaine, ou un test de mutation génique directe dans une lignée cellulaire ovarienne de hamster chinois. Plusieurs métabolites et produits de dégradation du ramipril étaient également négatifs au test d'Ames. Une étude chez le rat avec des doses aussi élevées que 500 mg/kg/jour n'a pas produit d'effets indésirables sur la fertilité.

Aucun effet tératogène du ramipril n'a été observé dans les études sur des rats, des lapins et des singes cynomolgus gravides. Sur la base de la surface corporelle, les doses utilisées étaient jusqu'à environ 400 fois (chez les rats et les singes) et 2 fois (chez les lapins) la dose humaine recommandée.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie de grossesse D

L'utilisation de médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse réduit la fonction rénale fœtale et augmente la morbidité et la mortalité fœtales et néonatales. L'oligohydramnios qui en résulte peut être associé à une hypoplasie pulmonaire fœtale et à des déformations squelettiques. Les effets indésirables néonataux potentiels comprennent l'hypoplasie crânienne, l'anurie, l'hypotension, l'insuffisance rénale et la mort. Lorsqu'une grossesse est détectée, arrêtez ALTACE 10 mg dès que possible. Ces effets indésirables sont généralement associés à l'utilisation de ces médicaments au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse. La plupart des études épidémiologiques examinant les anomalies fœtales après exposition à l'utilisation d'antihypertenseurs au cours du premier trimestre n'ont pas distingué les médicaments affectant le système rénine-angiotensine des autres agents antihypertenseurs. La prise en charge appropriée de l'hypertension maternelle pendant la grossesse est importante pour optimiser les résultats pour la mère et le fœtus.

Dans le cas inhabituel où il n'y a pas d'alternative appropriée au traitement par des médicaments affectant le système rénine-angiotensine pour un patient particulier, informer la mère du risque potentiel pour le fœtus. Effectuer des examens échographiques en série pour évaluer l'environnement intra-amniotique. Si un oligohydramnios est observé, arrêter ALTACE 10 mg sauf si cela est considéré comme salvateur pour la mère. Des tests fœtaux peuvent être appropriés, en fonction de la semaine de grossesse. Les patients et les médecins doivent toutefois savoir que l'oligohydramnios peut n'apparaître qu'après que le fœtus a subi une lésion irréversible. Observer attentivement les nourrissons ayant des antécédents d'exposition in utero à ALTACE 1,25 mg pour l'hypotension, l'oligurie et l'hyperkaliémie [voir Utilisation dans des populations spécifiques ].

Mères allaitantes

L'ingestion d'une dose orale unique de 10 mg d'ALTACE 10 mg a entraîné des quantités indétectables de ramipril et de ses métabolites dans le lait maternel. Cependant, étant donné que plusieurs doses peuvent produire de faibles concentrations dans le lait qui ne sont pas prévisibles à partir d'une seule dose, n'utilisez pas ALTACE 5 mg chez les mères qui allaitent.

Utilisation pédiatrique

Nouveau-nés ayant des antécédents d'exposition in utero à ALTACE : En cas d'oligurie ou d'hypotension, diriger l'attention vers le soutien de la pression artérielle et de la perfusion rénale. Des exsanguinotransfusions ou une dialyse peuvent être nécessaires pour inverser l'hypotension et/ou remplacer les troubles de la fonction rénale. Le ramipril, qui traverse le placenta, peut être éliminé de la circulation néonatale par ces moyens, mais une expérience limitée n'a pas montré qu'une telle élimination est essentielle au traitement de ces nourrissons. L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies. Des lésions rénales irréversibles ont été observées chez de très jeunes rats ayant reçu une dose unique d'ALTACE.

Utilisation gériatrique

Sur le nombre total de patients ayant reçu ALTACE 10 mg dans les études cliniques américaines sur ALTACE 1,25 mg, 11,0 % avaient ≥ 65 ans tandis que 0,2 % avaient ≥ 75 ans. Aucune différence globale d'efficacité ou de sécurité n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes, et d'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certains individus plus âgés ne peut être exclue.

Une étude pharmacocinétique menée chez des patients âgés hospitalisés a indiqué que les concentrations maximales de ramiprilat et l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) du ramiprilat sont plus élevées chez les patients âgés.

Insuffisance rénale

Une étude pharmacocinétique à dose unique a été menée chez des patients hypertendus présentant divers degrés d'insuffisance rénale qui ont reçu une dose unique de 10 mg de ramipril. Les patients ont été répartis en quatre groupes en fonction des estimations initiales de la clairance de la créatinine : normale (> 80 mL/min), déficience légère (40-80 mL/min), déficience modérée (15-40 mL/min) et déficience grave (

SURDOSAGE

Des doses orales uniques de ramipril chez le rat et la souris de 10 g/kg à 11 g/kg ont entraîné une létalité significative. Chez le chien, des doses orales aussi élevées que 1 g/kg n'ont provoqué qu'une légère détresse gastro-intestinale. Des données limitées sur le surdosage humain sont disponibles. Les manifestations cliniques les plus probables seraient des symptômes attribuables à l'hypotension.

Les déterminations de laboratoire des niveaux de sérum de ramipril et de ses métabolites ne sont pas largement disponibles et de telles déterminations n'ont, en tout cas, aucun rôle établi dans la direction d'overdose ramipril. Aucune donnée n'est disponible pour suggérer des manœuvres physiologiques (par exemple, des manœuvres pour modifier le pH de l'urine) qui pourraient accélérer l'élimination du ramipril et de ses métabolites. De même, on ne sait pas laquelle de ces substances, le cas échéant, peut être efficacement éliminée de l'organisme par hémodialyse.

L'angiotensine II pourrait vraisemblablement servir d'antagoniste-antidote spécifique dans le cadre d'un surdosage de ramipril, mais l'angiotensine II est essentiellement indisponible en dehors des installations de recherche dispersées. Étant donné que l'effet hypotenseur du ramipril est obtenu par vasodilatation et hypovolémie efficace, il est raisonnable de traiter le surdosage de ramipril par perfusion de solution saline normale.

CONTRE-INDICATIONS

ALTACE 2,5 mg est contre-indiqué chez les patients hypersensibles à ce produit ou à tout autre inhibiteur de l'ECA (par exemple, un patient qui a présenté un œdème de Quincke au cours d'un traitement par tout autre inhibiteur de l'ECA). Ne pas co-administrer ALTACE avec l'aliskirène :

chez les patients diabétiques

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d'action

Le ramipril et le ramiprilat inhibent l'ECA chez les sujets humains et les animaux. L'enzyme de conversion de l'angiotensine est une peptidyl dipeptidase qui catalyse la conversion de l'angiotensine I en substance vasoconstrictrice, l'angiotensine II. L'angiotensine II stimule également la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien. L'inhibition de l'ECA entraîne une diminution de l'angiotensine II plasmatique, ce qui entraîne une diminution de l'activité vasopressive et une diminution de la sécrétion d'aldostérone. Cette dernière diminution peut entraîner une légère augmentation du potassium sérique. Chez les patients hypertendus ayant une fonction rénale normale traités par ALTACE 10 mg seul pendant 56 semaines maximum, environ 4 % des patients au cours de l'essai présentaient un taux de potassium sérique anormalement élevé et une augmentation par rapport au départ supérieure à 0,75 mEq/L, et aucun des patients n'avait un potassium anormalement bas et une diminution par rapport au départ supérieure à 0,75 mEq/L. Dans la même étude, environ 2 % des patients traités par ALTACE et l'hydrochlorothiazide jusqu'à 56 semaines présentaient des taux de potassium anormalement élevés et une augmentation par rapport au départ de 0,75 mEq/L ou plus ; et environ 2 % avaient des valeurs anormalement basses et des diminutions par rapport au départ de 0,75 mEq/L ou plus [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ]. L'élimination de la rétroaction négative de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine entraîne une augmentation de l'activité de la rénine plasmatique.

L'effet du ramipril sur l'hypertension semble résulter au moins en partie de l'inhibition de l'activité tissulaire et circulante de l'ECA, réduisant ainsi la formation d'angiotensine II dans les tissus et le plasma. L'enzyme de conversion de l'angiotensine est identique à la kininase, une enzyme qui dégrade la bradykinine. Il reste à déterminer si des niveaux accrus de bradykinine, un puissant peptide vasopresseur, jouent un rôle dans les effets thérapeutiques d'ALTACE.

Bien que l'on pense que le mécanisme par lequel ALTACE 5 mg abaisse la tension artérielle est principalement la suppression du système rénine-angiotensine-aldostérone, ALTACE a un effet antihypertenseur même chez les patients présentant une hypertension à rénine basse. Bien qu'ALTACE ait été antihypertenseur dans toutes les races étudiées, les patients noirs hypertendus (habituellement une population hypertendue à rénine basse) ont eu une réponse hypotenseur à la monothérapie, bien qu'une réponse moyenne plus faible, que les patients non noirs.

Pharmacodynamie

Des doses uniques de ramipril de 2,5 mg à 20 mg produisent une inhibition d'environ 60 à 80 % de l'activité de l'ECA 4 heures après l'administration avec une inhibition d'environ 40 à 60 % après 24 heures. Des doses orales multiples de ramipril de 2,0 mg ou plus provoquent une chute de l'activité plasmatique de l'ECA de plus de 90 % 4 heures après l'administration, avec plus de 80 % d'inhibition de l'activité de l'ECA restant 24 heures après l'administration. L'effet plus prolongé même de petites doses multiples reflète vraisemblablement la saturation des sites de liaison de l'ECA par le ramiprilate et une libération relativement lente de ces sites.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale d'ALTACE 1,25 mg, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de ramipril sont atteintes en 1 heure. L'étendue de l'absorption est d'au moins 50% à 60% et n'est pas significativement influencée par la présence d'aliments dans le tractus gastro-intestinal, bien que le taux d'absorption soit réduit.

Dans un essai au cours duquel des sujets ont reçu des gélules d'ALTACE ou le contenu de gélules identiques dissoutes dans de l'eau, dissoutes dans du jus de pomme ou mises en suspension dans de la compote de pommes, les taux sériques de ramiprilat n'étaient essentiellement pas liés à l'utilisation ou à la non-utilisation du liquide ou de l'aliment concomitant.

Distribution

Le clivage du groupe ester (principalement dans le foie) convertit le ramipril en son métabolite diacide actif, le ramiprilat. Les concentrations plasmatiques maximales de ramiprilate sont atteintes 2 à 4 heures après la prise du médicament. La liaison aux protéines sériques du ramipril est d'environ 73 % et celle du ramiprilate d'environ 56 % ; in vitro, ces pourcentages sont indépendants de la concentration sur la plage de 0,01 μg/mL à 10 μg/mL.

Métabolisme

Le ramipril est presque complètement métabolisé en ramiprilat, qui a environ 6 fois l'activité inhibitrice de l'ECA du ramipril, et en ester de dicétopipérazine, en acide dicétopipérazine et en glucuronides de ramipril et de ramiprilat, qui sont tous inactifs.

Les concentrations plasmatiques de ramipril et de ramiprilat augmentent avec l'augmentation de la dose, mais ne sont pas strictement proportionnelles à la dose. Cependant, l'ASC sur 24 heures du ramiprilate est proportionnelle à la dose dans l'intervalle de doses de 2,5 mg à 20 mg. Les biodisponibilités absolues du ramipril et du ramiprilat étaient de 28 % et 44 %, respectivement, lorsque 5 mg de ramipril par voie orale ont été comparés à la même dose de ramipril administrée par voie intraveineuse.

Après une administration uniquotidienne, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre du ramiprilate sont atteintes à la quatrième dose. Les concentrations à l'état d'équilibre du ramiprilate sont quelque peu supérieures à celles observées après la première dose d'ALTACE, en particulier à faible dose (2,5 mg), mais la différence est cliniquement non significative. Les concentrations plasmatiques de ramiprilat diminuent de manière triphasique (décroissance rapide initiale, phase d'élimination apparente, phase d'élimination terminale). Le déclin rapide initial, qui représente la distribution du médicament dans un grand compartiment périphérique et la liaison ultérieure à l'ECA plasmatique et tissulaire, a une demi-vie de 2 à 4 heures. En raison de sa puissante liaison à l'ECA et de sa lente dissociation de l'enzyme, le ramiprilate présente deux phases d'élimination. La phase d'élimination apparente correspond à la clairance du ramiprilate libre et a une demi-vie de 9 à 18 heures. La phase terminale d'élimination a une demi-vie prolongée (> 50 heures) et représente probablement la cinétique de liaison/dissociation du complexe ramiprilat/ACE. Il ne contribue pas à l'accumulation du médicament. Après plusieurs doses quotidiennes d'ALTACE 5 mg à 10 mg, la demi-vie des concentrations de ramiprilate dans l'intervalle thérapeutique était de 13 à 17 heures. Chez les patients dont la clairance de la créatinine est

Excrétion

Après administration orale de ramipril, environ 60 % de la molécule mère et de ses métabolites sont éliminés dans les urines et environ 40 % se retrouvent dans les selles. Le médicament récupéré dans les fèces peut représenter à la fois l'excrétion biliaire des métabolites et/ou le médicament non absorbé, mais la proportion d'une dose éliminée par la bile n'a pas été déterminée. Moins de 2 % de la dose administrée est retrouvée dans les urines sous forme de ramipril inchangé.

L'excrétion urinaire du ramipril, du ramiprilat et de leurs métabolites est réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale. Comparativement aux sujets normaux, les patients avec une clairance de la créatinine

Etudes cliniques

Hypertension

ALTACE a été comparé à d'autres inhibiteurs de l'ECA, bêta-bloquants et diurétiques thiazidiques en monothérapie pour l'hypertension. Il était à peu près aussi efficace que les autres inhibiteurs de l'ECA et que l'aténolol. L'administration d'ALTACE 10 mg à des patients souffrant d'hypertension légère à modérée entraîne une réduction de la pression artérielle en décubitus et en position debout à peu près dans la même mesure sans tachycardie compensatoire. L'hypotension orthostatique symptomatique est peu fréquente, bien qu'elle puisse survenir chez les patients présentant une déplétion sodée et/ou volémique [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ]. L'utilisation d'ALTACE en association avec des diurétiques thiazidiques donne un effet hypotenseur supérieur à celui observé avec l'un ou l'autre des agents seuls.

Dans les études à dose unique, des doses de 5 mg à 20 mg d'ALTACE ont abaissé la tension artérielle en 1 à 2 heures, avec des réductions maximales atteintes 3 à 6 heures après l'administration. L'effet antihypertenseur d'une dose unique a persisté pendant 24 heures. Dans des études contrôlées à plus long terme (4 à 12 semaines), des doses une fois par jour de 2,5 mg à 10 mg avaient un effet similaire, abaissant les pressions artérielles systolique et diastolique en position couchée ou debout 24 heures après l'administration d'environ 6/4 mmHg de plus que le placebo . Dans les comparaisons entre l'effet pic et l'effet creux, l'effet creux représentait environ 50 à 60 % de la réponse maximale. Dans une étude de titration comparant le traitement divisé (bid) au traitement qd, le régime divisé était supérieur, ce qui indique que pour certains patients, l'effet antihypertenseur avec une administration une fois par jour n'est pas maintenu de manière adéquate.

Dans la plupart des essais, l'effet antihypertenseur d'ALTACE a augmenté au cours des premières semaines de mesures répétées. Il a été démontré que l'effet antihypertenseur d'ALTACE persiste pendant un traitement à long terme pendant au moins 2 ans. L'arrêt brutal d'ALTACE n'a pas entraîné d'augmentation rapide de la tension artérielle. ALTACE a été comparé à d'autres inhibiteurs de l'ECA, bêtabloquants et diurétiques thiazidiques. ALTACE était à peu près aussi efficace que les autres inhibiteurs de l'ECA et que l'aténolol. Chez les Caucasiens et les Noirs, l'hydrochlorothiazide (25 ou 50 mg) était significativement plus efficace que le ramipril.

ALTACE 5 mg a été moins efficace chez les Noirs que chez les Caucasiens. L'efficacité d'ALTACE n'a pas été influencée par l'âge, le sexe ou le poids. Dans une étude contrôlée de base de 10 patients souffrant d'hypertension essentielle légère, la réduction de la pression artérielle s'est accompagnée d'une augmentation de 15 % du débit sanguin rénal. Chez les volontaires sains, le taux de filtration glomérulaire était inchangé.

Réduction du risque d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral et de décès par causes cardiovasculaires

L'étude HOPE était une vaste étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, de conception factorielle 2 x 2 menée auprès de 9541 patients (4645 sous ALTACE) âgés de 55 ans ou plus et considérés comme à haut risque de développer une maladie cardiovasculaire majeure. en raison d'antécédents de maladie coronarienne, d'accident vasculaire cérébral, de maladie vasculaire périphérique ou de diabète accompagné d'au moins un autre facteur de risque cardiovasculaire (hypertension, taux de cholestérol total élevé, taux de HDL bas, tabagisme ou microalbuminurie documentée). Les patients étaient soit normotendus, soit sous traitement par d'autres agents antihypertenseurs. Les patients étaient exclus s'ils avaient une insuffisance cardiaque clinique ou s'ils étaient connus pour avoir une faible fraction d'éjection (

Les résultats de l'étude HOPE ont montré qu'ALTACE (10 mg/jour) réduisait significativement le taux d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral ou de décès d'origine cardiovasculaire (826/4652 contre 651/4645, risque relatif de 0,78), ainsi que les taux de 3 composants du point final combiné. Le risque relatif des résultats composites dans le groupe ALTACE 10 mg par rapport au groupe placebo était de 0,78 % (intervalle de confiance à 95 %, 0,70 à 0,86). L'effet était évident après environ 1 an de traitement.

Figure 1 : Estimations de Kaplan-Meier du résultat composite de l'infarctus du myocarde, de l'accident vasculaire cérébral ou du décès de causes cardiovasculaires dans le groupe ramipril et le groupe placebo

ALTACE a été efficace dans différents sous-groupes démographiques (c.-à-d. sexe, âge), sous-groupes définis par une maladie sous-jacente (p. ex., maladie cardiovasculaire, hypertension) et sous-groupes définis par une médication concomitante. Il n'y avait pas suffisamment de données pour déterminer si oui ou non ALTACE était aussi efficace dans les sous-groupes ethniques.

Cette étude a été conçue avec une sous-étude pré-spécifiée chez les diabétiques présentant au moins un autre facteur de risque cardiovasculaire. Les effets d'ALTACE sur le critère d'évaluation combiné et ses composants étaient similaires chez les diabétiques (N = 3577) à ceux de la population globale de l'étude.

Figure 2 : L'effet bénéfique du traitement par ALTACE 2,5 mg sur le résultat composite de l'infarctus du myocarde, de l'accident vasculaire cérébral ou du décès de causes cardiovasculaires dans l'ensemble et dans divers sous-groupes

Les maladies cérébrovasculaires étaient définies comme des accidents vasculaires cérébraux ou des accidents ischémiques transitoires. La taille de chaque symbole est proportionnelle au nombre de patients dans chaque groupe. La ligne pointillée indique le risque relatif global. Les bénéfices d'ALTACE 2,5 mg ont été observés chez les patients qui prenaient de l'aspirine ou d'autres agents antiplaquettaires, des bêta-bloquants et des agents hypolipémiants ainsi que des diurétiques et des inhibiteurs calciques.

Insuffisance cardiaque après un infarctus du myocarde

ALTACE 10 mg a été étudié dans l'essai AIRE. Il s'agissait d'une étude multinationale (principalement européenne) de 161 centres, de 2006 patients, en double aveugle, randomisée, en groupes parallèles, comparant ALTACE à un placebo chez des patients stables, 2 à 9 jours après un infarctus aigu du myocarde, qui avaient montré des signes cliniques de insuffisance cardiaque congestive à tout moment après l'infarctus du myocarde.

Les patients souffrant d'insuffisance cardiaque sévère (NYHA classe IV), les patients souffrant d'angor instable, les patients souffrant d'insuffisance cardiaque d'étiologie congénitale ou valvulaire et les patients présentant des contre-indications aux inhibiteurs de l'ECA ont tous été exclus. La majorité des patients avaient reçu un traitement thrombolytique au moment de l'infarctus index, et le délai moyen entre l'infarctus et le début du traitement était de 5 jours.

Les patients randomisés pour recevoir ALTACE 5 mg ont reçu une dose initiale de 2,5 mg deux fois par jour. Si le régime initial provoquait une hypotension excessive, la dose était réduite à 1,25 mg, mais dans les deux cas, les doses étaient augmentées (telles que tolérées) jusqu'à un régime cible (obtenu chez 77 % des patients randomisés pour ALTACE) de 5 mg deux fois par jour. Les patients ont ensuite été suivis pendant une moyenne de 15 mois, avec une fourchette de suivi comprise entre 6 et 46 mois.

L'utilisation d'ALTACE a été associée à une réduction de 27 % (p = 0,002) du risque de décès, quelle qu'en soit la cause ; environ 90% des décès survenus étaient cardiovasculaires, principalement des morts subites. Les risques de progression vers l'insuffisance cardiaque sévère et d'hospitalisation liée à l'insuffisance cardiaque congestive ont également été réduits, respectivement de 23 % (p = 0,017) et 26 % (p = 0,011). Les bénéfices du traitement par ALTACE ont été observés chez les deux sexes, et ils n'ont pas été affectés par le moment exact de l'initiation du traitement, mais les patients plus âgés peuvent avoir eu un bénéfice plus important que ceux de moins de 65 ans. Les bénéfices ont été observés chez les patients sous (et non sur) divers médicaments concomitants. Au moment de la randomisation, ceux-ci comprenaient l'aspirine (environ 80 % des patients), les diurétiques (environ 60 %), les nitrates organiques (environ 55 %), les bêta-bloquants (environ 20 %), les inhibiteurs calciques (environ 15 %), et digoxine (environ 12%).

INFORMATIONS PATIENTS

Angiœdème

Un œdème de Quincke, y compris un œdème laryngé, peut survenir lors d'un traitement par des inhibiteurs de l'ECA, en particulier après la première dose. Conseillez aux patients de signaler immédiatement tout signe ou symptôme suggérant un œdème de Quincke (gonflement du visage, des yeux, des lèvres ou de la langue, ou difficulté à respirer) et d'arrêter temporairement le médicament jusqu'à ce qu'ils aient consulté le médecin prescripteur.

Neutropénie

Conseillez aux patients de signaler rapidement tout signe d'infection (p. ex., mal de gorge, fièvre), qui pourrait être un signe de neutropénie.

Hypotension symptomatique

Informez les patients que des étourdissements peuvent survenir, en particulier pendant les premiers jours de traitement, et qu'ils doivent être signalés.

Conseillez aux patients d'arrêter ALTACE en cas de syncope (évanouissement) et de faire un suivi auprès de leur fournisseur de soins de santé. Informez les patients qu'un apport hydrique insuffisant ou une transpiration excessive, une diarrhée ou des vomissements pendant la prise d'ALTACE peuvent entraîner une chute excessive de la pression artérielle, avec les mêmes conséquences d'étourdissements et de syncope possible.

Grossesse

Informez les patientes en âge de procréer des conséquences de l'exposition à Altace 1,25 mg pendant la grossesse. Discutez des options de traitement avec les femmes qui envisagent de devenir enceintes. Demandez aux patientes de signaler les grossesses à leur médecin dès que possible.

Hyperkaliémie

Conseillez aux patients de ne pas utiliser de substituts de sel contenant du potassium sans consulter leur médecin.