Zyloprim 100mg, 300mg Allopurinol Utilisations, effets secondaires et dosage. Prix en Pharmacie. Medicaments generiques sans ordonnance.

Qu'est-ce que ZYLOPRIM (allopurinol) et comment est-il utilisé ?

CE N'EST PAS UNE MÉDICAMENT INNOCENTE. IL N'EST PAS RECOMMANDÉ POUR LE TRAITEMENT DE L'HYPERURICÉMIE ASYMPTOMATIQUE.

ZYLOPRIM (allopurinol) réduit les concentrations sériques et urinaires d'acide urique. Son utilisation doit être individualisée pour chaque patient et nécessite une compréhension de son mode d'action et de sa pharmacocinétique ZYLOPRIM (allopurinol) est indiqué dans :

la prise en charge des patients présentant des signes et symptômes de goutte primaire ou secondaire (crises aiguës, tophi, destruction articulaire, lithiase urique et/ou néphropathie).
la prise en charge des patients atteints de leucémie, de lymphome et de tumeurs malignes qui reçoivent un traitement contre le cancer qui provoque des élévations des taux sériques et urinaires d'acide urique. Le traitement par ZYLOPRIM (allopurinol) doit être interrompu lorsque le potentiel de surproduction d'acide urique n'est plus présent.
la prise en charge des patients présentant des calculs d'oxalate de calcium récurrents dont l'excrétion quotidienne d'acide urique dépasse 800 mg/jour chez les hommes et 750 mg/jour chez les femmes. Le traitement chez ces patients doit être soigneusement évalué initialement et réévalué périodiquement pour déterminer dans chaque cas si le traitement est bénéfique et si les avantages l'emportent sur les risques.

Quels sont les effets secondaires de Zyloprim ?

Les effets secondaires courants de Zyloprim 100 mg incluent :

somnolence,
mal de tête,
diarrhée,
vomissement,
maux d'estomac,
changements dans votre sens du goût, ou
douleur musculaire.

Informez votre médecin si vous présentez des effets secondaires rares mais très graves de Zyloprim 100 mg, notamment :

engourdissement ou fourmillement des bras ou des jambes,
saignements ou ecchymoses faciles,
signes d'infection (p. ex., fièvre, mal de gorge persistant),
fatigue inhabituelle,
miction douloureuse ou sanglante,
modification de la quantité d'urine,
jaunissement des yeux ou de la peau,
fortes douleurs gastriques ou abdominales,
nausées ou vomissements persistants,
urine foncée,
perte de poids inhabituelle,
douleur oculaire ou
la vue change.

LA DESCRIPTION

ZYLOPRIM (allopurinol) a la formule structurelle suivante :

ZYLOPRIM (allopurinol) structural formula illustration

ZYLOPRIM (allopurinol) est chimiquement connu sous le nom de 1,5-dihydro-4H-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-one. C'est un inhibiteur de la xanthine oxydase administré par voie orale. Chaque comprimé blanc sécable contient 100 mg d'allopurinol et les ingrédients inactifs lactose, stéarate de magnésium, fécule de pomme de terre et povidone. Chaque comprimé de pêche sécable contient 300 mg d'allopurinol et les ingrédients inactifs amidon de maïs, FD&C Yellow No. 6 Lake, lactose, stéarate de magnésium et povidone. Sa solubilité dans l'eau à 37°C est de 80,0 mg/dL et est supérieure dans une solution alcaline.

LES INDICATIONS

CE N'EST PAS UNE MÉDICAMENT INNOCENTE. IL N'EST PAS RECOMMANDÉ POUR LE TRAITEMENT DE L'HYPERURICÉMIE ASYMPTOMATIQUE.

la prise en charge des patients présentant des signes et symptômes de goutte primaire ou secondaire (crises aiguës, tophi, destruction articulaire, lithiase urique et/ou néphropathie).

la prise en charge des patients atteints de leucémie, de lymphome et de tumeurs malignes qui reçoivent un traitement contre le cancer qui provoque des élévations des taux sériques et urinaires d'acide urique. Le traitement par ZYLOPRIM (allopurinol) doit être interrompu lorsque le potentiel de surproduction d'acide urique n'est plus présent.

la prise en charge des patients présentant des calculs d'oxalate de calcium récurrents dont l'excrétion quotidienne d'acide urique dépasse 800 mg/jour chez les hommes et 750 mg/jour chez les femmes. Le traitement chez ces patients doit être soigneusement évalué initialement et réévalué périodiquement pour déterminer dans chaque cas si le traitement est bénéfique et si les avantages l'emportent sur les risques.

DOSAGE ET ADMINISTRATION

La posologie de ZYLOPRIM (allopurinol) pour obtenir un contrôle total de la goutte et pour abaisser l'acide urique sérique à des niveaux normaux ou presque normaux varie selon la gravité de la maladie. La moyenne est de 200 à 300 mg/jour pour les patients atteints de goutte légère et de 400 à 600 mg/jour pour ceux atteints de goutte tophacée modérément sévère. La posologie appropriée peut être administrée en doses fractionnées ou en une seule dose équivalente avec le comprimé à 300 mg. Les exigences posologiques supérieures à 300 mg doivent être administrées en doses fractionnées. La posologie minimale efficace est de 100 à 200 mg par jour et la posologie maximale recommandée est de 800 mg par jour. Pour réduire le risque de poussée de gouttes aiguës, il est recommandé au patient de commencer par une faible dose de ZYLOPRIM (allopurinol) (100 mg par jour) et d'augmenter toutes les semaines de 100 mg jusqu'à un taux sérique d'acide urique de 6 mg/dL ou moins est atteint mais sans dépasser la dose maximale recommandée.

Des niveaux normaux d'urate sérique sont généralement atteints en 1 à 3 semaines. La limite supérieure de la normale est d'environ 7 mg/dL pour les hommes et les femmes ménopausées et de 6 mg/dL pour les femmes préménopausées. Il ne faut pas trop se fier à une seule détermination de l'acide urique sérique car, pour des raisons techniques, l'estimation de l'acide urique peut être difficile. En choisissant le dosage approprié et, chez certains patients, en utilisant simultanément des agents uricosuriques, il est possible de réduire l'acide urique sérique à la normale ou, si désiré, à un niveau aussi bas que 2 à 3 mg/dL et de le maintenir indéfiniment.

Lors de l'ajustement de la posologie de ZYLOPRIM (allopurinol) chez les patients traités par la colchicine et/ou des agents anti-inflammatoires, il est sage de poursuivre ce dernier traitement jusqu'à ce que l'acide urique sérique se soit normalisé et qu'il n'y ait plus de crises de goutte aiguës pendant plusieurs mois.

Lors du transfert d'un patient d'un agent uricosurique à ZYLOPRIM (allopurinol), la dose de l'agent uricosurique doit être progressivement réduite sur une période de plusieurs semaines et la dose de ZYLOPRIM (allopurinol) doit être augmentée progressivement jusqu'à la dose requise pour maintenir un sérum normal. taux d'acide urique.

Il convient également de noter que ZYLOPRIM (allopurinol) est généralement mieux toléré s'il est pris après les repas. Un apport hydrique suffisant pour produire un débit urinaire quotidien d'au moins 2 litres et le maintien d'une urine neutre ou, de préférence, légèrement alcaline sont souhaitables.

Étant donné que ZYLOPRIM (allopurinol) et ses métabolites sont principalement éliminés uniquement par le rein, une accumulation du médicament peut survenir en cas d'insuffisance rénale et la dose de ZYLOPRIM (allopurinol) doit donc être réduite. Avec une clairance de la créatinine de 10 à 20 mL/min, une posologie quotidienne de 200 mg de ZYLOPRIM (allopurinol) convient. Lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 10 ml/min, la posologie quotidienne ne doit pas dépasser 100 mg. En cas d'insuffisance rénale extrême (clairance de la créatinine inférieure à 3 ml/min), il peut également être nécessaire d'allonger l'intervalle entre les doses.

La taille et la fréquence de dosage correctes pour maintenir l'acide urique sérique juste dans la plage normale sont mieux déterminées en utilisant le taux d'acide urique sérique comme indice.

Pour la prévention de la néphropathie urique pendant le traitement vigoureux de la maladie néoplasique, un traitement avec 600 à 800 mg par jour pendant 2 ou 3 jours est conseillé avec un apport hydrique élevé. Par ailleurs, des considérations similaires aux recommandations ci-dessus pour le traitement des patients atteints de goutte régissent la régulation de la posologie à des fins d'entretien dans l'hyperuricémie secondaire.

La dose de ZYLOPRIM (allopurinol) recommandée pour la prise en charge des calculs d'oxalate de calcium récurrents chez les patients hyperuricosuriques est de 200 à 300 mg/jour en doses fractionnées ou en un seul équivalent. Cette dose peut être ajustée vers le haut ou vers le bas en fonction du contrôle résultant de l'hyperuricosurie sur la base des déterminations ultérieures de l'urate urinaire sur 24 heures. L'expérience clinique suggère que les patients souffrant de calculs d'oxalate de calcium récurrents peuvent également bénéficier de changements alimentaires tels que la réduction des protéines animales, du sodium, des sucres raffinés, des aliments riches en oxalate et d'un apport excessif en calcium, ainsi qu'une augmentation des fluides oraux et des fibres alimentaires. .

Les enfants de 6 à 10 ans atteints d'hyperuricémie secondaire associée à des tumeurs malignes peuvent recevoir 300 mg de ZYLOPRIM (allopurinol) par jour, tandis que ceux de moins de 6 ans reçoivent généralement 150 mg par jour. La réponse est évaluée après environ 48 heures de traitement et un ajustement posologique est effectué si nécessaire.

COMMENT FOURNIE

Comprimés cylindriques plats et marqués de 100 mg (blancs) portant l'inscription « ZYLOPRIM (allopurinol) 100 » sur un hexagone en relief, flacons de 100 (NDC 65483-991-10).

Conserver à 15° à 25°C (59° à 77°F) dans un endroit sec.

Comprimés plats, cylindriques marqués de 300 mg (pêche) portant l'inscription « ZYLOPRIM (allopurinol) 300 » sur un hexagone en relief, flacons de 100 (NDC 65483-993-10) et 500 (NDC 65483-993-50).

Conserver à 15° à 25°C (59° à 77°F) dans un endroit sec et à l'abri de la lumière.

Fabriqué par DSM Pharmaceuticals, Inc. Greenville, NC 27834 pour Prometheus Laboratories Inc. San Diego, CA 92121. Octobre 2003. Date de révision FDA : 17/07/2002

EFFETS SECONDAIRES

Les données sur lesquelles reposent les estimations suivantes de l'incidence des effets indésirables sont tirées d'expériences rapportées dans la littérature, d'essais cliniques non publiés et de rapports volontaires depuis le début de la commercialisation de ZYLOPRIM (allopurinol). L'expérience passée a suggéré que l'événement le plus fréquent après le début du traitement par l'allopurinol était une augmentation des crises aiguës de goutte (moyenne de 6 % dans les premières études). Une analyse de l'utilisation actuelle suggère que l'incidence des crises de goutte aiguës a diminué à moins de 1 %. L'explication de cette diminution n'a pas été déterminée, mais peut être due en partie à une initiation plus progressive du traitement (voir PRÉCAUTIONS et DOSAGE ET ADMINISTRATION ).

L'effet indésirable le plus fréquent de ZYLOPRIM (allopurinol) est l'éruption cutanée. Les réactions cutanées peuvent être graves et parfois mortelles. Par conséquent, le traitement par ZYLOPRIM (allopurinol) doit être interrompu immédiatement si une éruption cutanée se développe (voir AVERTISSEMENTS ). Certains patients présentant la réaction la plus sévère ont également présenté de la fièvre, des frissons, des arthralgies, un ictère cholestatique, une éosinophilie et une légère leucocytose ou leucopénie. Parmi 55 patients goutteux traités par ZYLO-PRIM pendant 3 à 34 mois (moyenne supérieure à 1 an) et suivis prospectivement, Rundles a observé que 3 % des patients ont développé un type de réaction médicamenteuse qui était principalement une éruption cutanée maculopapuleuse prurigineuse, parfois écailleuse ou exfolia-tive. Cependant, avec l'utilisation actuelle, des réactions cutanées ont été observées moins fréquemment que 1 %. L'explication de cette diminution n'est pas évidente. L'incidence des éruptions cutanées peut être augmentée en présence d'insuffisance rénale. La fréquence des éruptions cutanées chez les patients recevant de l'ampicilline ou de l'amoxicilline en même temps que ZYLOPRIM (allopurinol) a été signalée comme étant augmentée (voir PRÉCAUTIONS ).

Réactions les plus courantes* Probablement liées à la causalité :

Gastro-intestinal : Diarrhée, nausées, augmentation de la phosphatase alcaline, augmentation de SGOT/SGPT.

Métabolique et Nutritionnel : Crises aiguës de goutte.

Peau et appendices : Rash, rash maculopapulaire.

* Les premières études cliniques et les taux d'incidence des premières expériences cliniques avec ZYLOPRIM (allopurinol) ont suggéré que ces effets indésirables se produisaient à un taux supérieur à 1 %. L'événement le plus fréquemment observé était les crises aiguës de goutte après le début du traitement. Les analyses de l'utilisation actuelle suggèrent que l'incidence de ces effets indésirables est désormais inférieure à 1 %. L'explication de cette diminution n'a pas été déterminée, mais elle peut être due à l'utilisation recommandée suivante (voir EFFETS INDÉSIRABLES introduction, INDICATIONS ET UTILISATION, PRÉCAUTIONS, et DOSAGE ET ADMINISTRATION ).

Incidence inférieure à 1 % Probablement liée à la causalité :

Corps dans son ensemble : Ecchymoses, fièvre, maux de tête.

Cardiovasculaire: Angéite nécrosante, vascularite.

Gastro-intestinal : Nécrose hépatique, hépatite granulomateuse, hépatomégalie, hyperbilirubinémie, ictère cholestatique, vomissements, douleurs abdominales intermittentes, gastrite, dyspepsie.

Hémique et Lymphatique : Thrombocytopénie, éosinophilie, leucocytose, leucopénie.

Musculo-squelettique : Myopathie, arthralgies.

Nerveux: Neuropathie périphérique, névrite, paresthésie, somnolence.

Respiratoire: Épistaxis.

Peau et appendices : Érythème polymorphe exsudatif (syndrome de Stevens-Johnson), nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), vascularite d'hypersensibilité, purpura, dermatite bulleuse vésiculeuse, dermatite exfoliative, dermatite eczématoïde, prurit, urticaire, alopécie, onycholyse, lichen plan.

Sens spéciaux : Perte/perversion du goût.

Urogénital: Insuffisance rénale, urémie (voir PRÉCAUTIONS ).

Incidence inférieure à 1 % Lien de causalité inconnu :

Corps dans son ensemble : Malaise.

Cardiovasculaire: Péricardite, maladie vasculaire périphérique, thrombophlébite, bradycardie, vasodilatation.

Endocrine: Infertilité (masculine), hypercalcémie, gynécomastie (masculine).

Gastro-intestinal : Pancréatite hémorragique, saignement gastro-intestinal, stomatite, gonflement des glandes salivaires, hyperlipidémie, œdème de la langue, anorexie.

Hémique et Lymphatique : Anémie aplasique, agranulocytose, lésion fibrohistiocytaire éosinophile de la moelle osseuse, pancytopénie, diminution de la prothrombine, anémie, anémie hémolytique, réticulocytose, lymphadénopathie, lymphocytose.

Musculo-squelettique : Myalgie.

Nerveux: Névrite optique, confusion, étourdissements, vertiges, pied tombant, diminution de la libido, dépression, amnésie, acouphènes, asthénie, insomnie.

Respiratoire: Bronchospasme, asthme, pharyngite, rhinite.

Peau et appendices : Furonculose, œdème facial, transpiration, œdème cutané.

Sens spéciaux : Cataractes, rétinite maculaire, iritis, conjonctivite, amblyopie.

Urogénital: Néphrite, impuissance, hématurie primaire, albu-minurie.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Chez les patients recevant de la mercaptopurine ou de l'IMU-RAN (azathioprine), l'administration concomitante de 300 à 600 mg de ZYLOPRIM (allopurinol) par jour nécessitera une réduction de la dose à environ un tiers à un quart de la dose habituelle de mercaptopurine ou d'azathioprine. Un ajustement ultérieur des doses de mercaptopurine ou d'azathioprine doit être effectué en fonction de la réponse thérapeutique et de l'apparition d'effets toxiques (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE ).

Il a été rapporté que ZYLOPRIM (allopurinol) prolonge la demi-vie de l'anticoagulant dicumarol. La base clinique de cette interaction médicamenteuse n'a pas été établie mais doit être notée lorsque ZYLOPRIM (allopurinol) est administré à des patients déjà sous traitement par le dicumarol.

L'excrétion d'oxipurinol étant similaire à celle de l'urate, les agents uricosuriques, qui augmentent l'excrétion d'urate, sont également susceptibles d'augmenter l'excrétion d'oxipurinol et donc de diminuer le degré d'inhibition de la xanthine oxydase. L'administration concomitante d'uricosuriques et de ZYLOPRIM (allopurinol) a été associée à une diminution de l'excrétion des oxypurines (hypoxanthine et xanthine) et à une augmentation de l'excrétion urinaire d'acide urique par rapport à celle observée avec ZYLOPRIM (allopurinol) seul. Bien que les preuves cliniques à ce jour n'aient pas démontré de précipitation rénale des oxypurines chez les patients sous ZYLO-PRIM seul ou en association avec des agents uricosuriques, cette possibilité doit être gardée à l'esprit.

Les rapports selon lesquels l'utilisation concomitante de ZYLOPRIM (allopurinol) et de diurétiques thiazidiques peut contribuer à l'augmentation de la toxicité de l'allopuri-nol chez certains patients ont été examinés dans le but d'établir une relation de cause à effet et un mécanisme de causalité. L'examen de ces rapports de cas indique que les patients recevaient principalement des diurétiques thiazidiques pour l'hypertension et que les tests pour exclure une diminution de la fonction rénale secondaire à une néphropathie hypertensive n'étaient pas souvent effectués. Chez les patients chez lesquels une insuffisance rénale a été documentée, cependant, la recommandation de réduire la dose de ZYLOPRIM (allopurinol) n'a pas été suivie. Bien qu'un mécanisme causal et une relation de cause à effet n'aient pas été établis, les preuves actuelles suggèrent que la fonction rénale doit être surveillée chez les patients sous diurétiques thiazidiques et ZYLOPRIM (allopurinol) même en l'absence d'insuffisance rénale, et les niveaux de dosage doivent être être encore ajustée de manière encore plus conservatrice chez les patients recevant un tel traitement combiné si une diminution de la fonction rénale est détectée.

Une augmentation de la fréquence des éruptions cutanées a été signalée chez les patients recevant de l'ampicilline ou de l'amoxicilline en même temps que ZYLOPRIM (allopurinol) par rapport aux patients ne recevant pas les deux médicaments. La cause de l'association rapportée n'a pas été établie.

Une suppression accrue de la moelle osseuse par le cyclophosphamide et d'autres agents cytotoxiques a été signalée chez des patients atteints d'une maladie néoplasique, à l'exception de la leucémie, en présence de ZYLOPRIM (allopurinol) . Cependant, dans une étude bien contrôlée portant sur des patients atteints de lymphome recevant un traitement d'association, ZYLOPRIM (allopurinol) n'a pas augmenté la toxicité médullaire des patients traités par cyclophosphamide, doxorubicine, bléomycine, procarbazine et/ou méchloréthamine.

Il a été démontré que la conversion du tolbutamide en métabolites inactifs est catalysée par la xanthine oxydase du foie de rat. La signification clinique, le cas échéant, de ces observations est inconnue.

La demi-vie plasmatique du chlorpropamide peut être prolongée par ZYLOPRIM (allopurinol), puisque ZYLOPRIM (allopurinol) et le chlorpropamide peuvent entrer en compétition pour l'excrétion dans le tubule rénal. Le risque d'hypoglycémie secondaire à ce mécanisme peut être augmenté si ZYLOPRIM (allopurinol) et le chlorpropamide sont administrés en concomitance en présence d'insuffisance rénale.

De rares rapports indiquent que les taux de cyclosporine peuvent être augmentés pendant un traitement concomitant avec ZYLOPRIM (allopurinol) . La surveillance des taux de cyclosporine et l'ajustement éventuel de la posologie de la cyclosporine doivent être envisagés lorsque ces médicaments sont co-administrés.

Interactions médicament/test de laboratoire : ZYLOPRIM (allopurinol) n'est pas connu pour altérer la précision des tests de laboratoire.

AVERTISSEMENTS

ZYLOPRIM (allopurinol) DEVRAIT ÊTRE ARRÊTÉ À LA PREMIÈRE APPARITION D'UNE ÉRUPTION CUTANÉE OU D'AUTRES SIGNES QUI PEUVENT INDIQUER UNE RÉACTION ALLERGIQUE. Dans certains cas, une éruption cutanée peut être suivie de réactions d'hypersensibilité plus graves telles que des lésions exfoliatives, urticariennes et purpuriques, ainsi que le syndrome de Stevens-Johnson (érythème polymorphe exsudatif) et/ou une vascularite généralisée, une hépatotoxicité irréversible et, en de rares occasions, la mort.

Chez les patients recevant PURINETHOL® (mercaptopurine) ou IMURAN® (azathioprine), l'administration concomitante de 300 à 600 mg de ZYLOPRIM (allopurinol) par jour nécessitera une réduction de la dose à environ un tiers à un quart de la dose habituelle de mercaptopurine ou azathioprine. Un ajustement ultérieur des doses de mercaptopurine ou d'azathioprine doit être effectué en fonction de la réponse thérapeutique et de l'apparition d'effets toxiques (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE ).

Quelques cas d'hépatotoxicité clinique réversible ont été notés chez des patients prenant ZYLOPRIM (allopurinol) et chez certains patients, des élévations asymptomatiques des phosphatases alcalines sériques ou des transaminases sériques ont été observées. Si l'anorexie, la perte de poids ou le prurit se développent chez les patients sous ZYLOPRIM (allopurinol), l'évaluation de la fonction hépatique doit faire partie de leur bilan diagnostique. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique préexistante, des tests périodiques de la fonction hépatique sont recommandés au cours des premiers stades du traitement.

En raison de la survenue occasionnelle de somnolence, les patients doivent être avertis de la nécessité de prendre les précautions nécessaires lorsqu'ils s'engagent dans des activités où la vigilance est obligatoire.

La survenue de réactions d'hypersensibilité à ZYLOPRIM (allopurinol) peut être augmentée chez les patients dont la fonction rénale est diminuée recevant simultanément des thiazides et ZYLOPRIM (allopurinol). Pour cette raison, dans ce contexte clinique, de telles combinaisons doivent être administrées avec prudence et les patients doivent être étroitement surveillés.

PRÉCAUTIONS

Général: Une augmentation des crises aiguës de goutte a été signalée au cours des premiers stades de l'administration de ZYLOPRIM (allopurinol), même lorsque des taux d'acide urique sérique normaux ou inférieurs à la normale ont été atteints. Par conséquent, les doses d'entretien de colchicine doivent généralement être administrées à titre prophylactique lorsque ZYLOPRIM (allopurinol) est commencé. De plus, il est recommandé que le patient commence par une faible dose de ZYLOPRIM (allopurinol) (100 mg par jour) et augmente toutes les semaines de 100 mg jusqu'à ce qu'un taux sérique d'acide urique de 6 mg/dL ou moins soit atteint mais sans dépasser la dose maximale recommandée (800 mg par jour). L'utilisation de colchicine ou d'agents anti-inflammatoires peut être nécessaire pour supprimer les crises de goutte dans certains cas. Les attaques deviennent généralement plus courtes et moins graves après plusieurs mois de traitement. La mobilisation des urates à partir des dépôts tissulaires qui provoquent des fluctuations des taux sériques d'acide urique peut être une explication possible de ces épisodes. Même avec un traitement adéquat avec ZYLOPRIM (allopurinol), plusieurs mois peuvent être nécessaires pour épuiser suffisamment le pool d'acide urique pour maîtriser les crises aiguës.

Un apport hydrique suffisant pour produire un débit urinaire quotidien d'au moins 2 litres et le maintien d'une urine neutre ou, de préférence, légèrement alcaline sont souhaitables pour (1) éviter la possibilité théorique de formation de calculs de xanthine sous l'influence d'un traitement par ZYLOPRIM (allopurinol) et (2) aident à prévenir la précipitation rénale des urates chez les patients recevant des agents uricosuriques concomitants.

Certains patients atteints d'une maladie rénale préexistante ou d'une faible clairance de l'urate ont présenté une augmentation de l'urée au cours de l'administration de ZYLOPRIM (allopurinol) . Bien que le mécanisme responsable de ce phénomène n'ait pas été établi, les patients présentant une insuffisance rénale doivent être surveillés attentivement au cours des premiers stades de l'administration de ZYLOPRIM (allopurinol) et la posologie doit être diminuée ou le médicament arrêté si des anomalies accrues de la fonction rénale apparaissent et persistent.

Une insuffisance rénale associée à l'administration de ZYLOPRIM (allopurinol) a été observée chez des patients présentant une hyperuricémie secondaire à des maladies néoplasiques. Des affections concomitantes telles qu'un myélome multiple et une maladie myocardique congestive étaient présentes chez les patients dont la dysfonction rénale s'est aggravée après le début du traitement par ZYLOPRIM (allopurinol). L'insuffisance rénale est également fréquemment associée à une néphropathie goutteuse et rarement à des réactions d'hypersensibilité associées à ZYLOPRIM (allopurinol) . Une albuminurie a été observée chez des patients qui ont développé une goutte clinique à la suite d'une glomérulonéphrite chronique et d'une pyélonéphrite chronique.

Les patients dont la fonction rénale est diminuée nécessitent des doses plus faibles de ZYLOPRIM (allopurinol) que ceux dont la fonction rénale est normale. Des doses inférieures aux doses recommandées doivent être utilisées pour initier le traitement chez tout patient dont la fonction rénale est diminuée et elles doivent être surveillées de près pendant les premiers stades de l'administration de ZYLOPRIM (allopurinol) . Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une diminution de la clairance des urates, la demi-vie de l'oxipurinol dans le plasma est considérablement prolongée. Par conséquent, une dose de 100 mg par jour ou de 300 mg deux fois par semaine, ou peut-être moins, peut être suffisante pour maintenir une inhibition adéquate de la xanthine oxydase afin de réduire les taux d'urate sérique.

Une dépression de la moelle osseuse a été signalée chez des patients recevant ZYLOPRIM (allopurinol) , dont la plupart recevaient en concomitance des médicaments susceptibles de provoquer cette réaction. Cela s'est produit aussi tôt que 6 semaines à aussi longtemps que 6 ans après le début du traitement par ZYLOPRIM (allopurinol) . Rarement, un patient peut développer divers degrés de dépression médullaire, affectant une ou plusieurs lignées cellulaires, tout en recevant ZYLOPRIM (allopurinol) seul.

Essais en laboratoire : Le dosage et le calendrier corrects pour maintenir l'acide urique sérique dans la plage normale sont mieux déterminés en utilisant l'acide urique sérique comme indice.

Chez les patients présentant une maladie hépatique préexistante, des tests périodiques de la fonction hépatique sont recommandés au début du traitement (voir AVERTISSEMENTS ).

ZYLOPRIM (allopurinol) et son principal métabolite actif, l'oxipurinol, sont éliminés par les reins; par conséquent, les modifications de la fonction rénale ont un effet profond sur la posologie. Chez les patients dont la fonction rénale est diminuée ou qui ont des maladies concomitantes pouvant affecter la fonction rénale telles que l'hypertension et le diabète sucré, des paramètres de laboratoire périodiques de la fonction rénale, en particulier l'azote uréique sanguin et la créatinine sérique ou la clairance de la créatinine, doivent être mesurés et la posologie de ZYLOPRIM (allopurinol ) réévalué.

Le temps de prothrombine doit être réévalué périodiquement chez les patients recevant du dicumarol qui reçoivent ZYLOPRIM (allopurinol) .

Grossesse : Effets tératogènes : Catégorie de grossesse C. Des études de reproduction ont été réalisées chez des rats et des lapins à des doses allant jusqu'à vingt fois la dose humaine habituelle (5 mg/kg par jour), et il a été conclu qu'il n'y avait pas d'altération de la fertilité ni de mal au fœtus dû à l'allopurinol. . Il existe un rapport publié d'une étude chez des souris gravides ayant reçu 50 ou 100 mg/kg d'allopurinol par voie intrapéritonéale les jours de gestation 10 ou 13. Il y a eu une augmentation du nombre de fœtus morts chez les mères ayant reçu 100 mg/kg d'allopurinol, mais pas chez celles ayant reçu 50 mg/kg. kg. Il y a eu une augmentation du nombre de malformations externes chez les fœtus aux deux doses d'allopurinol au 10e jour de gestation et une augmentation du nombre de malformations squelettiques chez les fœtus aux deux doses au 13e jour de gestation. toxicité. Cependant, il n'y a pas d'études adéquates ou bien contrôlées chez les femmes enceintes. Étant donné que les études sur la reproduction chez l'animal ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue.

L'expérience avec ZYLOPRIM (allopurinol) pendant la grossesse humaine a été limitée en partie parce que les femmes en âge de procréer ont rarement besoin d'un traitement par ZYLOPRIM (allopurinol) . Il existe deux rapports non publiés et un article publié sur des femmes donnant naissance à une progéniture normale après avoir reçu ZYLOPRIM (allopurinol) pendant la grossesse.

Mères allaitantes : L'allopurinol et l'oxipurinol ont été trouvés dans le lait d'une mère qui recevait ZYLOPRIM. Étant donné que l'effet de l'allopurinol sur le nourrisson est inconnu, la prudence s'impose lorsque ZYLOPRIM (allopurinol) est administré à une femme qui allaite.

Utilisation pédiatrique : ZYLOPRIM (allopurinol) est rarement indiqué chez les enfants, à l'exception de ceux qui présentent une hyperuricémie secondaire à une tumeur maligne ou à certaines erreurs innées rares du métabolisme des purines (voir LES INDICATIONS et DOSAGE ET ADMINISTRATION ).

SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage massif ou d'intoxication aiguë par ZYLOPRIM (allopurinol) n'a été signalé.

Chez la souris, la dose létale à 50 % (DL50) est de 160 mg/kg administrée par voie intrapéritonéale (IP) avec des décès retardés jusqu'à 5 jours et de 700 mg/kg par voie orale (PO) (environ 140 fois la dose humaine habituelle) avec des décès retardés jusqu'à 5 jours. à 3 jours. Chez le rat, la DL50 aiguë est de 750 mg/kg IP et 6000 mg/kg PO (environ 1200 fois la dose humaine).

Dans la prise en charge du surdosage, il n'existe pas d'antidote spécifique pour ZYLOPRIM (allopurinol) . Il n'existe aucune expérience clinique dans la prise en charge d'un patient ayant pris des quantités massives de ZYLOPRIM (allopurinol) .

ZYLOPRIM (allopurinol) et l'oxipurinol sont tous deux dialysables ; cependant, l'utilité de l'hémodialyse ou de la dialyse péritonéale dans la prise en charge d'un surdosage de ZYLOPRIM (allopurinol) est inconnue.

CONTRE-INDICATIONS

Les patients qui ont développé une réaction grave à ZYLOPRIM (allopurinol) ne doivent pas reprendre le médicament.

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

ZYLOPRIM (allopurinol) agit sur le catabolisme des purines, sans perturber la biosynthèse des purines. Il réduit la production d'acide urique en inhibant les réactions biochimiques précédant immédiatement sa formation. ZYLOPRIM (allopurinol) est un analogue structurel de la base purique naturelle, l'hypoxanthine. C'est un inhibiteur de la xanthine oxydase, l'enzyme responsable de la conversion de l'hypoxanthine en xanthine et de la xanthine en acide urique, le produit final du métabolisme des purines chez l'homme. ZYLOPRIM (allopurinol) est métabolisé en analogue de la xanthine correspondant, l'oxipurinol (alloxanthine), qui est également un inhibiteur de la xanthine oxydase.

Il a été démontré que la réutilisation de l'hypoxanthine et de la xanthine pour la synthèse des nucléotides et des acides nucléiques est nettement améliorée lorsque leurs oxydations sont inhibées par le ZYLOPRIM (allopurinol) et l'oxipurinol. Cette réutilisation ne perturbe cependant pas l'anabolisme normal des acides nucléiques, car la rétro-inhibition fait partie intégrante de la biosynthèse des purines. En raison de l'inhibition de la xanthine oxydase, la concentration sérique d'hypoxanthine plus xanthine chez les patients recevant ZYLOPRIM (allopurinol) pour le traitement de l'hyperuricémie est généralement comprise entre 0,3 et 0,4 mg/dL par rapport à un niveau normal d'environ 0,15 mg/ dL. Un maximum de 0,9 mg/dL de ces oxypurines a été rapporté lorsque l'urate sérique était abaissé à moins de 2 mg/dL par des doses élevées de ZYLOPRIM (allopurinol) . Ces valeurs sont bien inférieures aux niveaux de saturation auxquels on s'attendrait à ce que leur précipitation se produise (au-dessus de 7 mg/dL).

La clairance rénale de l'hypoxanthine et de la xanthine est au moins 10 fois supérieure à celle de l'acide urique. L'augmentation de la xanthine et de l'hypoxanthine dans l'urine n'a pas été accompagnée de problèmes de néphrolithiase. Une cristallurie de xanthine a été rapportée chez seulement trois patients. Deux des patients présentaient un syndrome de Lesch-Nyhan caractérisé par une production excessive d'acide urique associée à un déficit de l'enzyme hypoxanthineguanine phosphoribosyltransférase (HGPRTase). Cette enzyme est nécessaire à la conversion de l'hypoxanthine, de la xanthine et de la guanine en leurs nucléotides respectifs. Le troisième patient avait un lymphosarcome et produisait une quantité extrêmement importante d'acide urique en raison de la lyse cellulaire rapide pendant la chimiothérapie.

ZYLOPRIM (allopurinol) est absorbé à environ 90 % par le tractus gastro-intestinal. Les concentrations plasmatiques maximales se produisent généralement à 1,5 heure et 4,5 heures pour ZYLOPRIM (allopurinol) et oxipurinol respectivement, et après une dose orale unique de 300 mg de ZYLOPRIM (allopurinol), les concentrations plasmatiques maximales d'environ 3 mcg/mL de ZYLOPRIM (allopurinol) et 6,5 mcg/mL d'oxipurinol sont produits.

Environ 20 % du ZYLOPRIM (allopurinol) ingéré est excrété dans les fèces. En raison de son oxydation rapide en oxipurinol et d'un taux de clairance rénale proche de celui du taux de filtration glomérulaire, ZYLOPRIM (allopurinol) a une demi-vie plasmatique d'environ 1 à 2 heures. Cependant, l'oxipurinol a une demi-vie plasmatique plus longue (environ 15 heures) et, par conséquent, l'inhibition efficace de la xanthine oxydase est maintenue sur une période de 24 heures avec des doses quotidiennes uniques de ZYLOPRIM (allopurinol) . Alors que ZYLOPRIM (allopurinol) est éliminé essentiellement par filtration glomérulaire, l'oxipurinol est réabsorbé dans les tubules rénaux d'une manière similaire à la réabsorption de l'acide urique.

La clairance de l'oxipurinol est augmentée par les médicaments uricosuriques et, par conséquent, l'ajout d'un agent uricosurique réduit dans une certaine mesure l'inhibition de la xanthine oxydase par l'oxipurinol et augmente dans une certaine mesure l'excrétion urinaire d'acide urique. En pratique, l'effet net d'une telle thérapie combinée peut être utile chez certains patients pour atteindre des niveaux minimaux d'acide urique sérique à condition que la charge totale d'acide urique urinaire ne dépasse pas la compétence de la fonction rénale du patient.

L'hyperuricémie peut être primaire, comme dans la goutte, ou secondaire à des maladies telles que la leucémie aiguë et chronique, la polycythémie vraie, le myélome multiple et le psoriasis. Il peut survenir avec l'utilisation d'agents diurétiques, pendant la dialyse rénale, en présence de lésions rénales, pendant la famine ou les régimes réducteurs, et dans le traitement d'une maladie néoplasique où une résolution rapide des masses tissulaires peut se produire. L'hyperuricémie asymptomatique n'est pas une indication de traitement par ZYLOPRIM (voir LES INDICATIONS ).

La goutte est un trouble métabolique qui se caractérise par une hyperuricémie et un dépôt résultant d'urate monosodique dans les tissus, en particulier les articulations et les reins. L'étiologie de cette hyperuricémie est la surproduction d'acide urique par rapport à la capacité du patient à l'excréter. Si le dépôt progressif d'urates doit être arrêté ou inversé, il est nécessaire de réduire le taux sérique d'acide urique en dessous du point de saturation pour supprimer la précipitation d'urate.

L'administration de ZYLOPRIM (allopurinol) entraîne généralement une chute de l'acide urique sérique et urinaire en 2 à 3 jours. Le degré de cette diminution peut être manipulé presque à volonté puisqu'il est dose-dépendant. Une semaine ou plus de traitement avec ZYLOPRIM (allopurinol) peut être nécessaire avant que ses pleins effets ne se manifestent; de même, l'acide urique peut revenir lentement aux niveaux de prétraitement (habituellement après une période de 7 à 10 jours suivant l'arrêt du traitement). Cela reflète principalement l'accumulation et la lenteur de l'élimination de l'oxipurinol. Chez certains patients, une chute spectaculaire de l'excrétion urinaire d'acide urique peut ne pas se produire, en particulier chez ceux atteints de goutte tophacée sévère. Il a été postulé que cela pourrait être dû à la mobilisation de l'urate à partir des dépôts tissulaires lorsque le taux sérique d'acide urique commence à baisser.

L'action de ZYLOPRIM (allopurinol) diffère de celle des agents uricosuriques, qui abaissent le taux sérique d'acide urique en augmentant l'excrétion urinaire d'acide urique. ZYLOPRIM (allopurinol) réduit les taux sériques et urinaires d'acide urique en inhibant la formation d'acide urique. L'utilisation de ZYLOPRIM (allopurinol) pour bloquer la formation d'urates évite le risque d'augmentation de l'excrétion rénale de l'acide urique posé par les médicaments uricosuriques.

ZYLOPRIM (allopurinol) peut réduire considérablement les taux sériques et urinaires d'acide urique chez les patients précédemment réfractaires, même en présence de lésions rénales suffisamment graves pour rendre les médicaments uricosuriques pratiquement inefficaces. Les salicylates peuvent être administrés conjointement pour leur effet antirhumatismal sans compromettre l'action de ZYLO-PRIM. Cela contraste avec l'effet annulant des salicylates sur les médicaments uricosuriques.

ZYLOPRIM (allopurinol) inhibe également l'oxydation enzymatique de la mercapto-purine, l'analogue soufré de l'hypoxanthine, en acide 6-thiourique. Cette oxydation, catalysée par la xanthine oxydase, inactive la mercaptopurine. Par conséquent, l'inhibition d'une telle oxydation par ZYLOPRIM (allopurinol) peut entraîner une réduction allant jusqu'à 75 % de la dose thérapeutique requise de mercaptopurine lorsque les deux composés sont administrés ensemble.

INFORMATIONS PATIENTS

Les patients doivent être informés de ce qui suit :

(1) Ils doivent être avertis d'arrêter ZYLOPRIM (allopurinol) et de consulter leur médecin immédiatement au premier signe d'une éruption cutanée, d'une miction douloureuse, de sang dans les urines, d'une irritation des yeux ou d'un gonflement des lèvres ou de la bouche. (2) Il faut leur rappeler de poursuivre le traitement médicamenteux prescrit pour les crises de goutte car le bénéfice optimal de ZYLOPRIM (allopurinol) peut être retardé de 2 à 6 semaines.(3) Ils doivent être encouragés à augmenter leur apport hydrique pendant le traitement pour prévenir les calculs rénaux. (4) Si une dose unique de ZYLOPRIM (allopurinol) est parfois oubliée, il n'est pas nécessaire de doubler la dose à la prochaine heure prévue (5) Il peut y avoir certains risques associés à l'utilisation concomitante de ZYLOPRIM (allopurinol) et de dicumarol , sulfinpyrazone, mercap-topurine, azathioprine, ampicilline, amoxicilline et diurétiques thiazidiques, et ils doivent suivre les instructions de leur médecin.(6) En raison de la survenue occasionnelle de somnolence, les patients doivent prendre des précautions lors de l'engagement dans les activités où la vigilance est obligatoire. (7) Les patients peuvent souhaiter prendre ZYLOPRIM (allopurinol) après les repas pour minimiser l'irritation gastrique.