Aldactone 25mg, 100mg Spironolactone Utilisations, effets secondaires et dosage. Prix en Pharmacie. Medicaments generiques sans ordonnance.

Qu'est-ce qu'Aldactone et comment est-il utilisé ?

Aldactone 25 mg est un médicament délivré sur ordonnance utilisé pour traiter les symptômes de l'hypertension artérielle, des faibles taux de potassium (hypokaliémie) et de l'insuffisance cardiaque. Aldactone 100 mg peut être utilisé seul ou avec d'autres médicaments.

  • Aldactone 25 mg appartient à une classe de médicaments appelés antagonistes de l'aldostérone, sélectifs, diurétiques, épargneurs de potassium.

Quels sont les effets secondaires possibles d'Aldactone 100 mg ?

Aldactone peut provoquer des effets secondaires graves, notamment :

  • étourdissement,
  • peu ou pas de miction,
  • selles sanglantes ou goudronneuses,
  • crachats de sang ou de vomi ressemblant à du marc de café,
  • rythme cardiaque irrégulier,
  • soif extrême,
  • augmentation de la miction,
  • inconfort des jambes,
  • faiblesse musculaire ou sensation de boiterie,
  • vomissement,
  • spasmes musculaires,
  • engourdissement ou sensation de picotement,
  • rythme cardiaque lent,
  • pouls faible,
  • mal de tête,
  • confusion,
  • troubles de l'élocution,
  • perte de coordination et
  • se sentir instable

Consultez immédiatement un médecin si vous présentez l'un des symptômes énumérés ci-dessus.

Les effets secondaires les plus courants d'Aldactone comprennent :

  • nausées légères,
  • vomissement,
  • diarrhée,
  • gonflement ou sensibilité des seins,
  • vertiges,
  • mal de tête,
  • légère somnolence,
  • crampes aux jambes et
  • impuissance ou difficulté à avoir une érection

Dites à votre médecin si vous avez un effet secondaire qui vous dérange ou qui ne disparaît pas.

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles d'Aldactone. Pour plus d'informations, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Appelez votre médecin pour obtenir des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

ATTENTION

ALDACTONE 100 mg s'est avéré être un agent tumorigène dans des études de toxicité chronique chez le rat (voir PRÉCAUTIONS ). ALDACTONE 100 mg doit être utilisé uniquement dans les conditions décrites dans la section Indications et utilisation. L'utilisation inutile de ce médicament doit être évitée.

LA DESCRIPTION

Les comprimés oraux d'ALDACTONE 100 mg contiennent 25 mg, 50 mg ou 100 mg de l'antagoniste de l'aldostérone spironolactone, l'acétate de γ-lactone d'acide 17-hydroxy-7α-mercapto-3-oxo-17α-pregn-4-ène-21-carboxylique, qui a la formule structurale suivante :

Aldactone ® (spironolactone) Structural Formula Illustration

La spironolactone est pratiquement insoluble dans l'eau, soluble dans l'alcool et librement soluble dans le benzène et le chloroforme.

Les ingrédients inactifs comprennent le sulfate de calcium, l'amidon de maïs, l'arôme, l'hypromellose, l'oxyde de fer, le stéarate de magnésium, le polyéthylène glycol, la povidone et le dioxyde de titane.

LES INDICATIONS

ALDACTONE (spironolactone) est indiqué dans la prise en charge de :

Hyperaldostéronisme primaire pour

Etablissement du diagnostic d'hyperaldostéronisme primaire par essai thérapeutique.

Traitement préopératoire à court terme des patients atteints d'hyperaldostéronisme primaire.

Traitement d'entretien à long terme pour les patients atteints d'adénomes surrénaliens discrets produisant de l'aldostérone qui sont considérés comme présentant de faibles risques opératoires ou qui refusent la chirurgie.

Traitement d'entretien à long terme pour les patients atteints d'hyperplasie bilatérale micro ou macronodulaire des surrénales (hyperaldostéronisme idiopathique).

Conditions oedémateuses pour les patients avec :

Insuffisance cardiaque congestive

Pour la prise en charge de l'œdème et de la rétention sodée lorsque le patient ne répond que partiellement ou est intolérant à d'autres mesures thérapeutiques. ALDACTONE 100 mg est également indiqué chez les patients insuffisants cardiaques congestifs prenant des digitaliques lorsque les autres traitements sont jugés inappropriés.

Cirrhose du foie accompagnée d'œdème et/ou d'ascite

Les niveaux d'aldostérone peuvent être exceptionnellement élevés dans cette condition. ALDACTONE est indiqué pour le traitement d'entretien en association avec le repos au lit et la restriction hydrique et sodée.

Le syndrome néphrotique

Pour les patients néphrotiques lorsque le traitement de la maladie sous-jacente, la restriction de l'apport en liquide et en sodium et l'utilisation d'autres diurétiques n'apportent pas une réponse adéquate.

L'hypertension artérielle essentielle

ALDACTONE 25mg est indiqué dans le traitement de l'hypertension, pour faire baisser la tension artérielle. L'abaissement de la pression artérielle réduit le risque d'événements cardiovasculaires mortels et non mortels, principalement des accidents vasculaires cérébraux et des infarctus du myocarde. Ces avantages ont été observés dans des essais contrôlés de médicaments antihypertenseurs appartenant à une grande variété de classes pharmacologiques.

Le contrôle de l'hypertension artérielle doit faire partie d'une gestion globale des risques cardiovasculaires, y compris, le cas échéant, le contrôle des lipides, la gestion du diabète, la thérapie antithrombotique, l'arrêt du tabac, l'exercice et un apport limité en sodium. De nombreux patients auront besoin de plus d'un médicament pour atteindre leurs objectifs de tension artérielle. Pour des conseils spécifiques sur les objectifs et la gestion, consultez les directives publiées, telles que celles du Comité national mixte sur la prévention, la détection, l'évaluation et le traitement de l'hypertension artérielle (JNC) du National High Blood Pressure Education Program.

De nombreux médicaments antihypertenseurs, appartenant à une variété de classes pharmacologiques et avec différents mécanismes d'action, ont été montrés dans des essais contrôlés randomisés pour réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires, et on peut conclure qu'il s'agit de la réduction de la pression artérielle, et non d'une autre propriété pharmacologique de les médicaments, qui est en grande partie responsable de ces avantages. Le bénéfice cardiovasculaire le plus important et le plus constant a été une réduction du risque d'accident vasculaire cérébral, mais des réductions de l'infarctus du myocarde et de la mortalité cardiovasculaire ont également été observées régulièrement.

Une pression systolique ou diastolique élevée entraîne un risque cardiovasculaire accru, et l'augmentation du risque absolu par mmHg est plus importante à des pressions artérielles plus élevées, de sorte que même des réductions modestes de l'hypertension sévère peuvent apporter des avantages substantiels. La réduction du risque relatif de la réduction de la pression artérielle est similaire dans les populations avec un risque absolu variable, de sorte que le bénéfice absolu est plus important chez les patients qui présentent un risque plus élevé indépendamment de leur hypertension (par exemple, les patients atteints de diabète ou d'hyperlipidémie), et ces patients seraient attendus bénéficier d'un traitement plus agressif à un objectif de tension artérielle plus basse.

Certains médicaments antihypertenseurs ont des effets plus faibles sur la pression artérielle (en monothérapie) chez les patients noirs, et de nombreux médicaments antihypertenseurs ont des indications et des effets supplémentaires approuvés (p. ex., sur l'angor, l'insuffisance cardiaque ou la néphropathie diabétique). Ces considérations peuvent guider le choix du traitement.

Habituellement en association avec d'autres médicaments, ALDACTONE est indiqué chez les patients qui ne peuvent pas être traités adéquatement avec d'autres agents ou pour lesquels d'autres agents sont considérés comme inappropriés.

Hypokaliémie

Pour le traitement des patients souffrant d'hypokaliémie lorsque d'autres mesures sont considérées comme inappropriées ou inadéquates. ALDACTONE 100 mg est également indiqué pour la prophylaxie de l'hypokaliémie chez les patients sous digitaliques lorsque les autres mesures sont jugées insuffisantes ou inappropriées.

Insuffisance cardiaque sévère (NYHA classe III - IV)

Augmenter la survie et réduire le besoin d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque lorsqu'il est utilisé en plus du traitement standard.

Utilisation pendant la grossesse

L'utilisation systématique de diurétiques chez une femme par ailleurs en bonne santé est inappropriée et expose la mère et le fœtus à des risques inutiles. Les diurétiques n'empêchent pas le développement de la toxémie gravidique et il n'existe aucune preuve satisfaisante de leur utilité dans le traitement de la toxémie en développement.

L'œdème pendant la grossesse peut provenir de causes pathologiques ou des conséquences physiologiques et mécaniques de la grossesse.

ALDACTONE est indiqué pendant la grossesse lorsque l'œdème est d'origine pathologique comme en l'absence de grossesse (voir cependant PRÉCAUTIONS : Grossesse ). L'œdème dépendant de la grossesse, résultant de la restriction du retour veineux par l'utérus expansé, est correctement traité par l'élévation des membres inférieurs et l'utilisation d'un tuyau de soutien ; l'utilisation de diurétiques pour réduire le volume intravasculaire dans ce cas n'est pas justifiée et inutile. Il existe une hypervolémie au cours de la grossesse normale qui n'est nocive ni pour le fœtus ni pour la mère (en l'absence de maladie cardiovasculaire), mais qui est associée à des œdèmes, y compris des œdèmes généralisés, chez la majorité des femmes enceintes. Si cet œdème produit de l'inconfort, un décubitus accru apportera souvent un soulagement. Dans de rares cas, cet œdème peut provoquer une gêne extrême qui n'est pas soulagée par le repos. Dans ces cas, une courte cure de diurétiques peut apporter un soulagement et peut être appropriée.

DOSAGE ET ADMINISTRATION

Hyperaldostéronisme primaire

ALDACTONE peut être utilisé comme mesure de diagnostic initiale pour fournir des preuves présumées d'hyperaldostéronisme primaire pendant que les patients suivent un régime alimentaire normal.

Essai long

ALDACTONE 100 mg est administré à une posologie quotidienne de 400 mg pendant trois à quatre semaines. La correction de l'hypokaliémie et de l'hypertension fournit des preuves présomptives pour le diagnostic d'hyperaldostéronisme primaire.

Essai court

ALDACTONE est administré à une dose quotidienne de 400 mg pendant quatre jours. Si le potassium sérique augmente pendant l'administration d'ALDACTONE 25 mg mais chute à l'arrêt d'ALDACTONE 25 mg, un diagnostic présomptif d'hyperaldostéronisme primaire doit être envisagé.

Une fois que le diagnostic d'hyperaldostéronisme a été établi par des procédures de test plus définitives, ALDACTONE peut être administré à des doses de 100 à 400 mg par jour en préparation de la chirurgie. Pour les patients considérés comme inaptes à la chirurgie, ALDACTONE 100 mg peut être utilisé pour un traitement d'entretien à long terme à la dose efficace la plus faible déterminée pour chaque patient.

Œdème chez l'adulte (insuffisance cardiaque congestive, cirrhose hépatique ou syndrome néphrotique)

Une dose quotidienne initiale de 100 mg d'ALDACTONE administrée en doses uniques ou fractionnées est recommandée, mais peut varier de 25 à 200 mg par jour. Lorsqu'il est administré comme seul agent pour la diurèse, ALDACTONE doit être poursuivi pendant au moins cinq jours au niveau de dosage initial, après quoi il peut être ajusté au niveau thérapeutique ou d'entretien optimal administré en doses quotidiennes uniques ou fractionnées. Si, après cinq jours, une réponse diurétique adéquate à ALDACTONE ne s'est pas produite, un deuxième diurétique qui agit plus proximalement dans le tubule rénal peut être ajouté au régime. En raison de l'effet additif d'ALDACTONE lorsqu'il est administré en même temps que de tels diurétiques, une diurèse renforcée commence généralement le premier jour du traitement combiné ; la thérapie combinée est indiquée lorsqu'une diurèse plus rapide est souhaitée. La posologie d'ALDACTONE doit rester inchangée lorsqu'un autre traitement diurétique est ajouté.

L'hypertension artérielle essentielle

Pour les adultes, une dose quotidienne initiale de 50 à 100 mg d'ALDACTONE 100 mg administrée en doses uniques ou fractionnées est recommandée. ALDACTONE peut également être administré avec des diurétiques qui agissent de manière plus proximale dans le tubule rénal ou avec d'autres agents antihypertenseurs. Le traitement par ALDACTONE doit être poursuivi pendant au moins deux semaines car la réponse maximale peut ne pas se produire avant cette période. Par la suite, la posologie doit être ajustée en fonction de la réponse du patient.

Hypokaliémie

ALDACTONE à une posologie allant de 25 mg à 100 mg par jour est utile dans le traitement d'une hypokaliémie induite par un diurétique, lorsque des suppléments oraux de potassium ou d'autres régimes d'épargne potassique sont considérés comme inappropriés.

Insuffisance cardiaque sévère en conjonction avec un traitement standard (NYHA classe III - IV)

Le traitement doit être instauré avec ALDACTONE 25 mg une fois par jour si la kaliémie du patient est ≤ 5,0 mEq/L et la créatinine sérique du patient est ≤ 2,5 mg/dL. Les patients qui tolèrent 25 mg une fois par jour peuvent voir leur posologie augmentée à 50 mg une fois par jour selon les indications cliniques. Les patients qui ne tolèrent pas 25 mg une fois par jour peuvent voir leur posologie réduite à 25 mg tous les deux jours. Voir AVERTISSEMENTS : Hyperkaliémie chez les patients insuffisants cardiaques sévères pour des conseils sur la surveillance du potassium sérique et de la créatinine sérique .

COMMENT FOURNIE

Les comprimés ALDACTONE 25 mg sont ronds, jaune clair, pelliculés, avec SEARLE et 1001 en creux sur une face et ALDACTONE et 25 sur l'autre face, sous la forme :

Les comprimés ALDACTONE 50 mg sont ovales, orange clair, sécables, pelliculés, avec SEARLE et 1041 gravés sur le côté sécable et ALDACTONE et 50 sur l'autre côté, sous la forme :

Les comprimés d'ALDACTONE 100 mg sont ronds, de couleur pêche, sécables, pelliculés, avec SEARLE et 1031 gravés sur le côté sécable et ALDACTONE et 100 sur l'autre côté, sous la forme :

Conserver en dessous de 77 °F (25 °C).

Distribué par : GD Searle LLC, Division de Pfizer Inc, NY, NY 10017. Révisé : octobre 2016

EFFETS SECONDAIRES

Les effets indésirables suivants ont été rapportés et, au sein de chaque catégorie (système corporel), sont répertoriés par ordre décroissant de gravité.

Digestif: Saignement gastrique, ulcération, gastrite, diarrhée et crampes, nausées, vomissements.

Reproducteur: Gynécomastie (voir PRÉCAUTIONS ), incapacité à obtenir ou à maintenir une érection, règles irrégulières ou aménorrhée, saignement post-ménopausique, douleurs mammaires. Un carcinome du sein a été rapporté chez des patientes prenant ALDACTONE 25 mg mais une relation de cause à effet n'a pas été établie.

Hématologique : Leucopénie (y compris agranulocytose), thrombocytopénie.

Hypersensibilité : Fièvre, urticaire, éruptions cutanées maculopapuleuses ou érythémateuses, réactions anaphylactiques, vascularite.

Métabolisme: Hyperkaliémie, troubles électrolytiques (voir AVERTISSEMENTS et PRÉCAUTIONS ).

Musculo-squelettique : Crampes dans les jambes.

Système nerveux/psychiatrique : Léthargie, confusion mentale, ataxie, étourdissements, maux de tête, somnolence.

Foie / biliaire : Un très petit nombre de cas de toxicité mixte cholestatique/hépatocellulaire, avec un décès rapporté, ont été rapportés avec l'administration d'ALDACTONE.

Rénal: Dysfonctionnement rénal (y compris insuffisance rénale).

Peau: Syndrome de Stevens-Johnson (SJS), nécrolyse épidermique toxique (TEN), éruption médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), alopécie, prurit.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Inhibiteurs de l'ECA

L'administration concomitante d'inhibiteurs de l'ECA et de diurétiques épargneurs de potassium a été associée à une hyperkaliémie sévère.

Antagonistes de l'angiotensine II, bloqueurs d'aldostérone, héparine, héparine de bas poids moléculaire et autres médicaments connus pour provoquer une hyperkaliémie

L'administration concomitante peut entraîner une hyperkaliémie sévère.

Alcool, barbituriques ou stupéfiants

Une potentialisation de l'hypotension orthostatique peut survenir.

Corticostéroïdes, ACTH

Une déplétion électrolytique intensifiée, en particulier une hypokaliémie, peut survenir.

Amines vasopressives (p. ex. noradrénaline)

ALDACTONE réduit la réactivité vasculaire à la noradrénaline. Par conséquent, la prudence s'impose dans la prise en charge des patients soumis à une anesthésie régionale ou générale pendant leur traitement par ALDACTONE.

Relaxants des muscles squelettiques, non dépolarisants (p. ex., tubocurarine)

Une réponse accrue possible au myorelaxant peut en résulter.

Lithium

Le lithium ne doit généralement pas être administré avec des diurétiques. Les agents diurétiques réduisent la clairance rénale du lithium et ajoutent un risque élevé de toxicité au lithium.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Chez certains patients, l'administration d'un AINS peut réduire l'effet diurétique, natriurétique et antihypertenseur des diurétiques de l'anse, d'épargne potassique et thiazidiques. L'association d'AINS, par exemple l'indométhacine, avec des diurétiques épargneurs de potassium a été associée à une hyperkaliémie sévère. Par conséquent, lorsqu'ALDACTONE 100 mg et des AINS sont utilisés de façon concomitante, le patient doit être étroitement surveillé pour déterminer si l'effet désiré du diurétique est obtenu.

Digoxine

Il a été démontré qu'ALDACTONE augmente la demi-vie de la digoxine. Cela peut entraîner une augmentation des taux sériques de digoxine et une toxicité subséquente de la digitaline. Il peut être nécessaire de réduire les doses d'entretien et de numérisation lors de l'administration d'ALDACTONE 100 mg, et le patient doit être étroitement surveillé pour éviter une sur ou sous-numérisation.

Cholestyramine

Une acidose métabolique hyperkaliémique a été signalée chez des patients recevant ALDACTONE en même temps que la cholestyramine.

Interactions médicament/test de laboratoire

Plusieurs rapports d'interférence possible avec le dosage radioimmunologique de la digoxine par ALDACTONE ou ses métabolites ont été publiés dans la littérature. Ni l'étendue ni la signification clinique potentielle de son interférence (qui peut être spécifique au test) n'ont été entièrement établies.

AVERTISSEMENTS

Supplémentation en potassium

La supplémentation en potassium, sous forme de médicament ou sous forme de régime riche en potassium, ne doit généralement pas être administrée en association avec le traitement par ALDACTONE. Un apport excessif en potassium peut provoquer une hyperkaliémie chez les patients recevant ALDACTONE (voir PRÉCAUTIONS : Général ).

L'administration concomitante d'ALDACTONE 25 mg avec les médicaments ou sources de potassium suivants peut entraîner une hyperkaliémie sévère :

  • autres diurétiques épargneurs de potassium
  • Inhibiteurs de l'ECA
  • antagonistes de l'angiotensine II
  • bloqueurs d'aldostérone
  • les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), par exemple l'indométhacine
  • héparine et héparine de bas poids moléculaire
  • autres médicaments ou affections connus pour provoquer une hyperkaliémie
  • suppléments de potassium
  • alimentation riche en potassium
  • substituts de sel contenant du potassium

ALDACTONE 25 mg ne doit pas être administré en même temps que d'autres diurétiques épargneurs de potassium. ALDACTONE 25 mg, lorsqu'il est utilisé avec des inhibiteurs de l'ECA ou de l'indométhacine, même en présence d'un diurétique, a été associé à une hyperkaliémie sévère. Une extrême prudence s'impose lorsqu'ALDACTONE est administré en concomitance avec ces médicaments.

Hyperkaliémie chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère

L'hyperkaliémie peut être mortelle. Il est essentiel de surveiller et de gérer le potassium sérique chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque grave recevant ALDACTONE. Évitez d'utiliser d'autres diurétiques épargneurs de potassium. Éviter d'utiliser des suppléments de potassium par voie orale chez les patients dont le potassium sérique est > 3,5 mEq/L. RALES a exclu les patients avec une créatinine sérique > 2,5 mg/dL ou une augmentation récente de la créatinine sérique > 25 %. La surveillance recommandée du potassium et de la créatinine est d'une semaine après le début ou l'augmentation de la dose d'ALDACTONE, mensuellement pendant les 3 premiers mois, puis trimestriellement pendant un an, puis tous les 6 mois.

Arrêter ou interrompre le traitement en cas de potassium sérique > 5 mEq/L ou de créatinine sérique > 4 mg/dL. (Voir Etudes cliniques : Insuffisance cardiaque grave , et DOSAGE ET ADMINISTRATION : Insuffisance cardiaque grave .) ALDACTONE doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique car des modifications mineures de l'équilibre hydrique et électrolytique peuvent précipiter un coma hépatique.

Le lithium ne doit généralement pas être administré avec des diurétiques (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ).

PRÉCAUTIONS

Général

Tous les patients recevant un traitement diurétique doivent être surveillés pour rechercher des signes de déséquilibre hydrique ou électrolytique, par exemple hypomagnésémie, hyponatrémie, alcalose hypochlorémique et hyperkaliémie.

Les déterminations des électrolytes sériques et urinaires sont particulièrement importantes lorsque le patient vomit excessivement ou reçoit des liquides parentéraux. Les signes avant-coureurs ou les symptômes d'un déséquilibre hydrique et électrolytique, quelle qu'en soit la cause, comprennent la sécheresse de la bouche, la soif, la faiblesse, la léthargie, la somnolence, l'agitation, les douleurs ou crampes musculaires, la fatigue musculaire, l'hypotension, l'oligurie, la tachycardie et les troubles gastro-intestinaux tels que les nausées. et des vomissements. Une hyperkaliémie peut survenir chez les patients présentant une fonction rénale altérée ou un apport excessif en potassium et peut provoquer des irrégularités cardiaques, qui peuvent être mortelles. Par conséquent, aucun supplément de potassium ne doit normalement être administré avec ALDACTONE.

Si une hyperkaliémie est suspectée (les signes avant-coureurs comprennent la paresthésie, la faiblesse musculaire, la fatigue, la paralysie flasque des extrémités, la bradycardie et le choc), un électrocardiogramme (ECG) doit être obtenu. Cependant, il est important de surveiller les taux de potassium sérique car une légère hyperkaliémie peut ne pas être associée à des modifications de l'ECG.

En cas d'hyperkaliémie, ALDACTONE doit être arrêté immédiatement. En cas d'hyperkaliémie sévère, la situation clinique dicte les procédures à employer. Celles-ci peuvent comprendre l'administration intraveineuse d'une solution de chlorure de calcium, d'une solution de bicarbonate de sodium et/ou l'administration orale ou parentérale de glucose avec une préparation d'insuline à action rapide. Ce sont des mesures temporaires à répéter au besoin. Les résines échangeuses de cations telles que le sulfonate de polystyrène sodique peuvent être administrées par voie orale ou rectale. Une hyperkaliémie persistante peut nécessiter une dialyse.

Une acidose métabolique hyperchlorémique réversible, généralement associée à une hyperkaliémie, a été rapportée chez certains patients atteints de cirrhose hépatique décompensée, même en présence d'une fonction rénale normale.

Une hyponatrémie de dilution, se manifestant par une sécheresse de la bouche, une soif, une léthargie et une somnolence, et confirmée par un faible taux sérique de sodium, peut être provoquée ou aggravée, en particulier lorsqu'ALDACTONE est administré en association avec d'autres diurétiques, et une hyponatrémie de dilution peut survenir en cas d'œdème. patients par temps chaud; le traitement approprié est la restriction hydrique plutôt que l'administration de sodium, sauf dans de rares cas où l'hyponatrémie met la vie en danger.

Le traitement par ALDACTONE peut entraîner une élévation transitoire de l'azote uréique, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante. ALDACTONE peut provoquer une acidose légère.

La gynécomastie peut se développer en association avec l'utilisation d'ALDACTONE ; les médecins doivent être attentifs à son apparition possible. Le développement de la gynécomastie semble être lié à la fois au niveau de dosage et à la durée du traitement et est normalement réversible lorsque ALDACTONE 100 mg est arrêté. Dans de rares cas, une hypertrophie mammaire peut persister après l'arrêt d'ALDACTONE.

Une somnolence et des étourdissements ont été rapportés chez certains patients. La prudence est recommandée lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines jusqu'à ce que la réponse au traitement initial ait été déterminée.

Tests de laboratoire

La détermination périodique des électrolytes sériques pour détecter un éventuel déséquilibre électrolytique doit être effectuée à des intervalles appropriés, en particulier chez les personnes âgées et celles présentant des insuffisances rénales ou hépatiques importantes.

Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

ALDACTONE administré par voie orale s'est avéré être un agent tumorigène dans des études d'administration alimentaire réalisées chez des rats, avec ses effets prolifératifs se manifestant sur les organes endocriniens et le foie. Dans une étude de 18 mois utilisant des doses d'environ 50, 150 et 500 mg/kg/jour, il y a eu des augmentations statistiquement significatives des adénomes bénins de la thyroïde et des testicules et, chez les rats mâles, une augmentation liée à la dose des changements prolifératifs dans le foie (y compris l'hépatomégalie et les nodules hyperplasiques). Dans une étude de 24 mois au cours de laquelle la même souche de rats a reçu des doses d'environ 10, 30, 100 et 150 mg d'ALDACTONE/kg/jour, la gamme d'effets prolifératifs comprenait des augmentations significatives des adénomes hépatocellulaires et des tumeurs des cellules interstitielles testiculaires chez mâles, et des augmentations significatives des adénomes et des carcinomes des cellules folliculaires thyroïdiennes chez les deux sexes. Il y a également eu une augmentation statistiquement significative, mais non liée à la dose, des polypes stromaux endométriaux utérins bénins chez les femelles.

Une incidence de leucémie myéloïde liée à la dose (supérieure à 20 mg/kg/jour) a été observée chez des rats recevant des doses quotidiennes de canrénoate de potassium (un composé chimiquement similaire à ALDACTONE 25 mg et dont le principal métabolite, la canrénone, est également un produit majeur d'ALDACTONE 25 mg chez l'homme) pendant une période d'un an. Dans des études de deux ans chez le rat, l'administration orale de canrénoate de potassium a été associée à une leucémie myéloïde et à des tumeurs hépatiques, thyroïdiennes, testiculaires et mammaires.

Ni ALDACTONE 25 mg ni le canrénoate de potassium n'ont produit d'effet mutagène dans les tests utilisant des bactéries ou des levures. En l'absence d'activation métabolique, ni ALDACTONE 25 mg ni le canrénoate de potassium n'ont montré d'effets mutagènes lors de tests in vitro sur des mammifères. En présence d'activation métabolique, ALDACTONE s'est avéré négatif dans certains tests de mutagénicité in vitro sur des mammifères et non concluant (mais légèrement positif) pour la mutagénicité dans d'autres tests in vitro sur des mammifères. En présence d'activation métabolique, il a été rapporté que le canrénoate de potassium était positif pour la mutagénicité dans certains tests in vitro sur des mammifères, non concluant dans d'autres et négatif dans d'autres encore.

Dans une étude de reproduction sur trois portées au cours de laquelle des rats femelles ont reçu des doses alimentaires de 15 et 50 mg d'ALDACTONE/kg/jour, il n'y a eu aucun effet sur l'accouplement et la fertilité, mais il y a eu une légère augmentation de l'incidence des ratons mort-nés à 50 mg/kg. /journée. Injecté à des rats femelles (100 mg/kg/jour pendant 7 jours, ip), ALDACTONE s'est avéré augmenter la durée du cycle œstral en prolongeant le dioestrus pendant le traitement et en induisant un dioestrus constant pendant une période d'observation de deux semaines après le traitement. Ces effets ont été associés à un développement retardé du follicule ovarien et à une réduction des taux d'œstrogènes circulants, ce qui devrait nuire à l'accouplement, à la fertilité et à la fécondité. ALDACTONE (100 mg/kg/jour), administré par voie ip à des souris femelles pendant une période de cohabitation de deux semaines avec des mâles non traités, a diminué le nombre de souris accouplées qui ont conçu (effet démontré comme étant causé par une inhibition de l'ovulation) et a diminué le nombre d'embryons implantés chez celles qui sont devenues enceintes (effet démontré comme étant causé par une inhibition de l'implantation), et à 200 mg/kg, ont également augmenté la période de latence jusqu'à l'accouplement.

Grossesse

Effets tératogènes

Des études de tératologie avec ALDACTONE ont été réalisées chez la souris et le lapin à des doses allant jusqu'à 20 mg/kg/jour. Sur la base de la surface corporelle, cette dose chez la souris est nettement inférieure à la dose maximale recommandée chez l'homme et, chez le lapin, se rapproche de la dose maximale recommandée chez l'homme. Aucun effet tératogène ou embryotoxique n'a été observé chez la souris, mais la dose de 20 mg/kg a entraîné une augmentation du taux de résorption et une diminution du nombre de fœtus vivants chez le lapin. En raison de son activité anti-androgène et de l'exigence de testostérone pour la morphogenèse masculine, ALDACTONE peut avoir le potentiel d'affecter négativement la différenciation sexuelle du mâle au cours de l'embryogenèse. Lorsqu'il a été administré à des rats à raison de 200 mg/kg/jour entre les jours de gestation 13 et 21 (embryogenèse tardive et développement fœtal), une féminisation des fœtus mâles a été observée. La progéniture exposée en fin de grossesse à des doses de 50 et 100 mg/kg/jour d'ALDACTONE a présenté des modifications de l'appareil reproducteur, y compris des diminutions dose-dépendantes du poids de la prostate ventrale et de la vésicule séminale chez les mâles, des ovaires et de l'utérus qui étaient hypertrophiés chez les femelles, et d'autres indications de dysfonctionnement endocrinien, qui ont persisté à l'âge adulte. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées avec ALDACTONE chez les femmes enceintes. ALDACTONE a des effets endocriniens connus chez les animaux, y compris des effets progestatifs et antiandrogènes. Les effets anti-androgènes peuvent entraîner des effets secondaires œstrogéniques apparents chez l'homme, tels que la gynécomastie. Par conséquent, l'utilisation d'ALDACTONE 25 mg chez la femme enceinte nécessite que le bénéfice attendu soit mis en balance avec les risques éventuels pour le fœtus.

Mères allaitantes

La canrénone, un métabolite majeur (et actif) d'ALDACTONE 25 mg, apparaît dans le lait maternel humain. Étant donné qu'ALDACTONE 100 mg s'est avéré être tumorigène chez le rat, une décision doit être prise quant à l'arrêt du médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère. Si l'utilisation du médicament est jugée essentielle, une autre méthode d'alimentation du nourrisson doit être instituée.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

SURDOSAGE

La DL50 orale d'ALDACTONE est supérieure à 1000 mg/kg chez la souris, le rat et le lapin.

Un surdosage aigu d'ALDACTONE peut se manifester par une somnolence, une confusion mentale, une éruption cutanée maculopapuleuse ou érythémateuse, des nausées, des vomissements, des étourdissements ou une diarrhée. Rarement, des cas d'hyponatrémie, d'hyperkaliémie ou de coma hépatique peuvent survenir chez les patients atteints d'une maladie hépatique grave, mais ceux-ci sont peu probables en raison d'un surdosage aigu. Une hyperkaliémie peut survenir, en particulier chez les patients présentant une fonction rénale altérée.

Traitement

Faire vomir ou évacuer l'estomac par lavage. Il n'y a pas d'antidote spécifique. Le traitement soutient le maintien de l'hydratation, de l'équilibre électrolytique et des fonctions vitales.

Les patients insuffisants rénaux peuvent développer une hyperkaliémie induite par la spironolactone. Dans de tels cas, ALDACTONE doit être arrêté immédiatement. En cas d'hyperkaliémie sévère, la situation clinique dicte les procédures à employer. Celles-ci peuvent comprendre l'administration intraveineuse d'une solution de chlorure de calcium, d'une solution de bicarbonate de sodium et/ou l'administration orale ou parentérale de glucose avec une préparation d'insuline à action rapide. Ce sont des mesures temporaires à répéter au besoin. Les résines échangeuses de cations telles que le sulfonate de polystyrène sodique peuvent être administrées par voie orale ou rectale. Une hyperkaliémie persistante peut nécessiter une dialyse.

CONTRE-INDICATIONS

ALDACTONE 100 mg est contre-indiqué chez les patients souffrant d'anurie, d'insuffisance rénale aiguë, d'altération significative de la fonction excrétrice rénale, d'hyperkaliémie, de la maladie d'Addison et en cas d'utilisation concomitante d'éplérénone.

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d'action

ALDACTONE (spironolactone) est un antagoniste pharmacologique spécifique de l'aldostérone, agissant principalement par liaison compétitive des récepteurs au niveau du site d'échange sodium-potassium dépendant de l'aldostérone dans le tubule rénal contourné distal. ALDACTONE provoque l'excrétion de quantités accrues de sodium et d'eau, tandis que le potassium est retenu. ALDACTONE agit à la fois comme diurétique et comme antihypertenseur par ce mécanisme. Il peut être administré seul ou avec d'autres agents diurétiques qui agissent de manière plus proximale dans le tubule rénal.

Activité antagoniste de l'aldostérone

Des taux accrus de minéralocorticoïde, l'aldostérone, sont présents dans l'hyperaldostéronisme primaire et secondaire. Les états oedémateux dans lesquels l'hyperaldostéronisme secondaire est généralement impliqué comprennent l'insuffisance cardiaque congestive, la cirrhose hépatique et le syndrome néphrotique. En concurrençant l'aldostérone pour les sites récepteurs, ALDACTONE 25 mg fournit une thérapie efficace pour l'œdème et l'ascite dans ces conditions. ALDACTONE contrecarre l'aldostéronisme secondaire induit par la déplétion volémique et la perte de sodium associée causée par un traitement diurétique actif.

ALDACTONE 25 mg est efficace pour abaisser la pression artérielle systolique et diastolique chez les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire. Il est également efficace dans la plupart des cas d'hypertension essentielle, malgré le fait que la sécrétion d'aldostérone peut être dans les limites normales dans l'hypertension essentielle bénigne.

Par son action antagoniste de l'effet de l'aldostérone, ALDACTONE inhibe l'échange de sodium contre potassium dans le tubule rénal distal et aide à prévenir la perte de potassium.

Il n'a pas été démontré qu'ALDACTONE 25 mg élève l'acide urique sérique, précipite la goutte ou modifie le métabolisme des glucides.

Pharmacocinétique

ALDACTONE est rapidement et largement métabolisé. Les produits contenant du soufre sont les métabolites prédominants et sont considérés comme les principaux responsables, avec ALDACTONE, des effets thérapeutiques du médicament. Les données pharmacocinétiques suivantes ont été obtenues auprès de 12 volontaires sains suite à l'administration quotidienne de 100 mg de spironolactone (comprimés pelliculés ALDACTONE) pendant 15 jours. Le 15e jour, la spironolactone a été administrée immédiatement après un petit-déjeuner faible en gras et du sang a été prélevé par la suite.

L'activité pharmacologique des métabolites de la spironolactone chez l'homme n'est pas connue. Cependant, chez le rat surrénalectomisé, les activités antiminéralocorticoïdes des métabolites C, TMS et HTMS, par rapport à la spironolactone, étaient de 1,10, 1,28 et 0,32, respectivement. Par rapport à la spironolactone, leurs affinités de liaison aux récepteurs de l'aldostérone dans les tranches de rein de rat étaient de 0,19, 0,86 et 0,06, respectivement.

Chez l'homme, les puissances du TMS et de la 7-α-thiospirolactone pour inverser les effets du minéralocorticoïde synthétique, la fludrocortisone, sur la composition des électrolytes urinaires étaient de 0,33 et 0,26, respectivement, par rapport à la spironolactone. Cependant, étant donné que les concentrations sériques de ces stéroïdes n'ont pas été déterminées, leur absorption incomplète et/ou leur métabolisme de premier passage n'ont pas pu être exclus comme raison de leurs activités in vivo réduites.

La spironolactone et ses métabolites sont liés à plus de 90 % aux protéines plasmatiques. Les métabolites sont excrétés principalement dans l'urine et secondairement dans la bile.

L'effet de la nourriture sur l'absorption de la spironolactone (deux comprimés d'ALDACTONE à 100 mg) a été évalué dans une étude à dose unique chez 9 volontaires sains et sans médicament. La nourriture a augmenté la biodisponibilité de la spironolactone non métabolisée de près de 100 %. L'importance clinique de cette découverte n'est pas connue.

Etudes cliniques

Insuffisance cardiaque grave

L'étude d'évaluation randomisée d'Aldactone 100 mg (RALES) était une étude multinationale en double aveugle chez des patients présentant une fraction d'éjection ≤ 35 %, des antécédents d'insuffisance cardiaque de classe IV de la New York Heart Association (NYHA) dans les 6 mois et de classe III - Insuffisance cardiaque IV au moment de la randomisation. Tous les patients devaient prendre un diurétique de l'anse et, s'il était toléré, un inhibiteur de l'ECA. Les patients avec une créatinine sérique de base > 2,5 mg/dL ou une augmentation récente de 25 % ou avec une kaliémie de base > 5,0 mEq/L ont été exclus.

Les patients ont été randomisés 1:1 pour recevoir 25 mg de spironolactone par voie orale une fois par jour ou un placebo correspondant. Des visites de suivi et des mesures de laboratoire (y compris le potassium sérique et la créatinine) ont été effectuées toutes les quatre semaines pendant les 12 premières semaines, puis tous les 3 mois pendant la première année, puis tous les 6 mois par la suite. L'administration peut être interrompue en cas d'hyperkaliémie grave ou si la créatinine sérique augmente à > 4,0 mg/dL. Les patients intolérants au schéma posologique initial ont vu leur dose réduite à un comprimé tous les deux jours après une à quatre semaines. Les patients qui ont toléré un comprimé par jour à 8 semaines peuvent voir leur dose augmentée à deux comprimés par jour à la discrétion de l'investigateur.

RALES a recruté 1 663 patients (3 % américains) dans 195 centres de 15 pays entre le 24 mars 1995 et le 31 décembre 1996. La population étudiée était principalement blanche (87 %, dont 7 % noirs, 2 % asiatiques et 4 % autres) , hommes (73 %) et personnes âgées (âge médian 67 ans). La fraction d'éjection médiane était de 0,26. Soixante-dix pour cent étaient de classe NYHA III et 29 % de classe IV. L'étiologie présumée de l'insuffisance cardiaque était ischémique dans 55 % des cas et non ischémique dans 45 %. Il y avait des antécédents d'infarctus du myocarde chez 28 %, d'hypertension chez 24 % et de diabète chez 22 %. La créatinine sérique médiane à l'inclusion était de 1,2 mg/dL et la clairance médiane de la créatinine à l'inclusion était de 57 mL/min. La dose quotidienne moyenne à la fin de l'étude pour les patients randomisés dans la spironolactone était de 26 mg.

Les médicaments concomitants comprenaient un diurétique de l'anse chez 100 % des patients et un inhibiteur de l'ECA chez 97 %. Les autres médicaments utilisés à tout moment au cours de l'étude comprenaient la digoxine (78 %), les anticoagulants (58 %), l'aspirine (43 %) et les bêta-bloquants (15 %).

Le critère d'évaluation principal du RALES était le délai avant la mortalité toutes causes confondues. RALES a été arrêté prématurément, après un suivi moyen de 24 mois, en raison d'un bénéfice significatif sur la mortalité détecté lors d'une analyse intermédiaire planifiée. Les courbes de survie par groupe de traitement sont présentées dans la Figure 1.

Figure 1 : Survie par groupe de traitement dans le RALES

La spironolactone a réduit le risque de décès de 30 % par rapport au placebo (p

La spironolactone a également réduit le risque d'hospitalisation pour des causes cardiaques (définies comme une aggravation de l'insuffisance cardiaque, de l'angor, des arythmies ventriculaires ou de l'infarctus du myocarde) de 30 % (p

Les rapports de risque de mortalité pour certains sous-groupes sont présentés à la figure 2. L'effet favorable de la spironolactone sur la mortalité est apparu similaire pour les deux sexes et tous les groupes d'âge, à l'exception des patients de moins de 55 ans ; il y avait trop peu de non-blancs dans RALES pour tirer des conclusions sur les effets différentiels selon la race. Le bénéfice de la spironolactone est apparu plus important chez les patients avec de faibles niveaux de potassium sérique de base et moins chez les patients avec des fractions d'éjection

Figure 2 : Rapports de risque de mortalité toutes causes confondues par sous-groupe dans le RALES

Figure 2 : La taille de chaque case est proportionnelle à la taille de l'échantillon ainsi qu'au taux d'événements. LVEF désigne la fraction d'éjection ventriculaire gauche, Ser Creatinine désigne la créatinine sérique, Cr Clearance désigne la clairance de la créatinine et ACEI désigne l'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine.

INFORMATIONS PATIENTS

Les patients qui reçoivent ALDACTONE doivent être avertis d'éviter les suppléments de potassium et les aliments contenant des niveaux élevés de potassium, y compris les substituts de sel.