Prandin 0.5mg, 1mg, 2mg Repaglinide Utilisations, effets secondaires et dosage. Prix en Pharmacie. Medicaments generiques sans ordonnance.

Qu'est-ce que Prandin 2 mg et comment est-il utilisé ?

Prandin 1 mg est un médicament délivré sur ordonnance utilisé pour traiter les symptômes du diabète sucré de type 2. Prandin peut être utilisé seul ou avec d'autres médicaments.

Prandin appartient à une classe de médicaments appelés antidiabétiques, dérivés de Maglitinides.

On ne sait pas si Prandin 1 mg est sûr et efficace chez les enfants.

Quels sont les effets secondaires possibles de Prandin ?

Prandin peut provoquer des effets secondaires graves, notamment :

  • urticaire,
  • difficulté à respirer,
  • gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge,
  • douleur intense dans le haut de l'estomac se propageant à votre dos,
  • nausée,
  • vomissement,
  • rythme cardiaque rapide,
  • peau pâle ou jaunie,
  • urine de couleur foncée,
  • fièvre,
  • confusion,
  • la faiblesse,
  • mal de gorge,
  • brûlant dans tes yeux,
  • douleurs cutanées et
  • suivie d'une éruption cutanée rouge ou violette qui se propage (en particulier sur le visage ou le haut du corps) et provoque des cloques et une desquamation

Consultez immédiatement un médecin si vous présentez l'un des symptômes énumérés ci-dessus.

Les effets secondaires les plus courants de Prandin comprennent :

  • hypoglycémie,
  • nausée,
  • diarrhée,
  • mal de tête,
  • mal au dos,
  • douleurs articulaires et
  • symptômes du rhume (nez bouché, éternuements, mal de gorge)

Dites au médecin si vous avez un effet secondaire qui vous dérange ou qui ne disparaît pas.

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de Prandin. Pour plus d'informations, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Appelez votre médecin pour obtenir des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

LA DESCRIPTION

PRANDIN (répaglinide) est un hypoglycémiant oral de la classe des glinides. Le répaglinide, acide S(+)2-éthoxy-4(2((3-méthyl-1-(2-(1pipéridinyl) phényl)-butyl) amino)-2-oxoéthyl) benzoïque, n'est chimiquement pas apparenté à l'insuline sulfonylurée orale sécrétagogues.

Formule structurelle du répaglinide

PRANDIN® (repaglinide) Structural Formula Illustration

Le répaglinide est une poudre blanche à blanc cassé de formule moléculaire C27H36N2O4 et d'un poids moléculaire de 452,6. Les comprimés PRANDIN contiennent 0,5 mg, 1 mg ou 2 mg de répaglinide. De plus, chaque comprimé contient les ingrédients inactifs suivants : hydrogénophosphate de calcium (anhydre), cellulose microcristalline, amidon de maïs, polacriline potassique, povidone, glycérol (85 %), stéarate de magnésium, méglumine et poloxamère. Les comprimés de 1 mg et 2 mg contiennent des oxydes de fer (jaune et rouge, respectivement) comme colorants.

LES INDICATIONS

PRANDIN est indiqué en complément d'un régime alimentaire et d'exercices physiques pour améliorer le contrôle glycémique chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2.

Limitation d'utilisation

PRANDIN ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète sucré de type 1 ou pour le traitement de l'acidocétose diabétique.

DOSAGE ET ADMINISTRATION

Posologie et administration recommandées

La dose initiale recommandée pour les patients dont l'HbA1c est inférieure à 8 % est de 0,5 mg par voie orale avant chaque repas. Pour les patients dont l'HbA1c est de 8 % ou plus, la dose initiale est de 1 ou 2 mg par voie orale avant chaque repas.

La gamme de doses recommandée est de 0,5 mg à 4 mg avant les repas, avec une dose quotidienne maximale de 16 mg. La dose du patient doit être doublée jusqu'à 4 mg à chaque repas jusqu'à l'obtention d'un contrôle glycémique satisfaisant. Au moins une semaine doit s'écouler pour évaluer la réponse après chaque ajustement posologique.

Demandez aux patients de prendre PRANDIN dans les 30 minutes précédant les repas. PRANDIN 2 mg peut être administré 2, 3 ou 4 fois par jour en réponse à des changements dans les habitudes alimentaires du patient.

Chez les patients qui sautent des repas, demandez aux patients de sauter la dose prévue de PRANDIN 1 mg pour réduire le risque d'hypoglycémie. Chez les patients qui présentent une hypoglycémie, la dose de PRANDIN 1 mg doit être réduite [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ].

Patients atteints d'insuffisance rénale sévère

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr = 20 à 40 mL/min), initier PRANDIN 0,5 mg par voie orale avant chaque repas. Ajustez progressivement la dose, si nécessaire pour obtenir un contrôle glycémique.

Modifications de dose pour les interactions médicamenteuses

Des ajustements posologiques sont recommandés chez les patients prenant simultanément des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou du CYP2C8 ou des inducteurs puissants du CYP3A4 ou du CYP2C8 [voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES , PHARMACOLOGIE CLINIQUE ].

L'utilisation concomitante avec le gemfibrozil est contre-indiquée [voir CONTRE-INDICATIONS ].

Eviter l'utilisation concomitante de PRANDIN 2mg avec le clopidogrel. Si l'utilisation concomitante ne peut être évitée, initier PRANDIN à 0,5 mg avant chaque repas et ne pas dépasser une dose quotidienne totale de 4 mg [voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES , PHARMACOLOGIE CLINIQUE ].

Ne pas dépasser une dose quotidienne totale de 6 mg de PRANDIN 2 mg chez les patients recevant de la cyclosporine [voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES , PHARMACOLOGIE CLINIQUE ].

COMMENT FOURNIE

Formes posologiques et points forts

  • Comprimés de 1 mg (comprimés jaunes, ronds, biconvexes, portant l'inscription « 745 » d'un côté et « C » de l'autre)
  • Comprimés de 2 mg (comprimés roses, ronds, biconvexes, portant l'inscription « 747 » d'un côté et « C » de l'autre côté)

PRANDIN (répaglinide) comprimés, 1 mg , sont fournis sous forme de comprimés jaunes, ronds, biconvexes, portant l'inscription « 745 » gravée sur une face et « C » sur l'autre face. Ils sont disponibles comme suit :

Bouteilles de 100 CDN 60846-882-01

PRANDIN (répaglinide) comprimés, 2 mg , sont fournis sous forme de comprimés roses, ronds, biconvexes, portant l'inscription « 747 » gravée sur une face et « C » sur l'autre face. Ils sont disponibles comme suit :

Bouteilles de 100 CDN 60846-884-01

Le magasin à 20 ° à 25°C (68 ° à 77°F) [voit USP la Température de Pièce Contrôlée]. Protéger de l'humidité. Gardez les bouteilles bien fermées.

Distribuer dans des récipients étanches avec des fermetures de sécurité.

Distribué par : Amneal Specialty, une division d'Amneal Pharmaceuticals LLC Bridgewater, NJ 08807. Révisé : mars 2019

EFFETS SECONDAIRES

L'effet indésirable grave suivant est également décrit ailleurs dans l'étiquetage :

Hypoglycémie [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés selon des conceptions très variées, les taux d'effets indésirables rapportés dans un essai clinique peuvent ne pas être facilement comparés à ceux rapportés dans un autre essai clinique et peuvent ne pas refléter les taux réellement observés dans la pratique clinique.

PRANDIN 1mg a été administré à 2931 personnes lors d'essais cliniques. Environ 1500 de ces personnes atteintes de diabète de type 2 ont été traitées pendant au moins 3 mois, 1000 pendant au moins 6 mois et 800 pendant au moins 1 an. La majorité de ces personnes (1 228) ont reçu PRANDIN dans l'un des cinq essais contrôlés par traitement actif d'une durée d'un an. Sur un an, 13% des patients PRANDIN 1mg ont été arrêtés en raison d'effets indésirables. Les effets indésirables les plus courants entraînant le sevrage étaient l'hyperglycémie, l'hypoglycémie et les symptômes associés.

Le tableau 1 énumère les effets indésirables courants chez les patients PRANDIN par rapport au placebo dans les essais d'une durée de 12 à 24 semaines.

Hypoglycémie

Dans les essais cliniques avec PRANDIN 1 mg, l'hypoglycémie est l'effet indésirable le plus fréquemment observé. Une hypoglycémie légère ou modérée est survenue chez 31 % des patients traités par PRANDIN à 1 mg et 7 % des patients sous placebo [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ].

Une hypoglycémie a été signalée chez 16 % des 1 228 patients sous PRANDIN, 20 % des 417 patients sous glyburide et 19 % des 81 patients sous glipizide dans des essais contrôlés d'un an. Parmi les patients traités par PRANDIN souffrant d'hypoglycémie symptomatique, aucun n'a développé de coma ou n'a dû être hospitalisé.

Dans un essai contrôlé par placebo de 24 semaines, les patients qui n'avaient jamais reçu de traitement hypoglycémiant oral et les patients dont l'HbA1c était inférieure à 8 % au départ avaient une fréquence plus élevée d'hypoglycémie.

Gain de poids

Il n'y a pas eu de gain moyen de poids corporel lorsque les patients précédemment traités avec des hypoglycémiants oraux ont été remplacés par PRANDIN. Le gain de poids moyen chez les patients traités par PRANDIN 0,5 mg et non précédemment traités par des sulfonylurées était de 3,3 %.

Événements cardiovasculaires

L'incidence des effets indésirables cardiovasculaires graves totaux, y compris l'ischémie, était plus élevée pour PRANDIN (51/1228 ou 4 %) que pour les sulfonylurées (13/498 ou 3 %) dans les essais cliniques comparatifs contrôlés.

Sept essais cliniques contrôlés incluaient le traitement combiné PRANDIN avec de l'insuline NPH (n = 431), des formulations d'insuline seules (n = 388) ou d'autres combinaisons (sulfonylurée plus insuline NPH ou PRANDIN 1 mg plus metformine) (n = 120). Il y a eu six événements indésirables graves d'ischémie myocardique chez les patients traités par PRANDIN 0,5 mg plus insuline NPH dans deux études, et un événement chez les patients utilisant des formulations d'insuline seules dans une autre étude [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ].

Thérapie combinée avec les thiazolidinediones

Hypoglycémie

Au cours des essais cliniques de traitement de 24 semaines de la thérapie combinée PRANDIN-rosiglitazone ou PRANDIN-pioglitazone (un total de 250 patients en thérapie combinée), une hypoglycémie (glycémie

Œdème périphérique et insuffisance cardiaque

Un œdème périphérique a été signalé chez 12 patients sur 250 (4,8 %) traités par l'association PRANDIN-thiazolidinedione et chez 3 patients sur 124 (2,4 %) traités par la monothérapie par thiazolidinedione, aucun cas n'ayant été signalé dans ces essais pour la monothérapie PRANDIN. Des épisodes d'œdème avec insuffisance cardiaque congestive ont été signalés chez 2 des 250 patients (0,8 %) traités par PRANDIN-thiazolidinedione. Les deux patients avaient des antécédents de maladie coronarienne et se sont rétablis après un traitement avec des agents diurétiques. Aucun cas comparable dans les groupes de traitement en monothérapie n'a été signalé.

Gain de poids

Les augmentations de poids moyennes associées au traitement combiné, PRANDIN et pioglitazone étaient respectivement de 5,5 kg, 0,3 kg et 2,0 kg. Les augmentations de poids moyennes associées au traitement combiné, PRANDIN et rosiglitazone étaient respectivement de 4,5 kg, 1,3 kg et 3,3 kg.

Événements indésirables peu fréquents (

Les événements cliniques ou de laboratoire indésirables moins courants observés dans les essais cliniques comprenaient une élévation des enzymes hépatiques, une thrombocytopénie, une leucopénie et des réactions anaphylactoïdes.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de PRANDIN. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement par une population de taille incertaine, il n'est généralement pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou une relation causale avec l'exposition au médicament.

  • Alopécie
  • L'anémie hémolytique
  • Pancréatite
  • Syndrome de Stevens Johnson
  • Dysfonctionnement hépatique sévère, y compris jaunisse et hépatite

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicamenteuses cliniquement importantes avec PRANDIN

Le tableau 3 comprend une liste de médicaments ayant des interactions médicamenteuses cliniquement importantes lorsqu'ils sont administrés en concomitance avec PRANDIN 1 mg et des instructions pour les prévenir ou les gérer.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du "PRÉCAUTIONS" Section

PRÉCAUTIONS

Hypoglycémie

Tous les glinides, y compris PRANDIN 0,5 mg, peuvent provoquer une hypoglycémie [voir EFFETS INDÉSIRABLES ]. Une hypoglycémie sévère peut provoquer des convulsions, mettre la vie en danger ou entraîner la mort. L'hypoglycémie peut altérer la capacité de concentration et le temps de réaction; cela peut mettre un individu et d'autres personnes en danger dans des situations où ces capacités sont importantes (par exemple, conduire ou utiliser d'autres machines).

L'hypoglycémie peut survenir soudainement et les symptômes peuvent différer chez chaque individu et changer avec le temps chez le même individu. La conscience symptomatique de l'hypoglycémie peut être moins prononcée chez les patients atteints de diabète de longue date, chez les patients atteints d'une maladie du nerf diabétique, chez les patients utilisant des médicaments qui bloquent le système nerveux sympathique (par exemple, les bêta-bloquants) [voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ], ou chez les patients souffrant d'hypoglycémie récurrente.

Les facteurs susceptibles d'augmenter le risque d'hypoglycémie comprennent les modifications du schéma des repas (par exemple, la teneur en macronutriments), les modifications du niveau d'activité physique, les modifications des médicaments co-administrés [voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ], et l'utilisation concomitante avec d'autres agents antidiabétiques. Les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique peuvent présenter un risque plus élevé d'hypoglycémie [voir Utilisation dans des populations spécifiques ].

Les patients doivent administrer PRANDIN 0,5 mg avant les repas et être informés de sauter la dose de PRANDIN si un repas est sauté. Chez les patients souffrant d'hypoglycémie, la dose de PRANDIN doit être réduite [voir DOSAGE ET ADMINISTRATION ]. Les patients et les soignants doivent être formés pour reconnaître et gérer l'hypoglycémie. L'autosurveillance de la glycémie joue un rôle essentiel dans la prévention et la prise en charge de l'hypoglycémie. Chez les patients à risque élevé d'hypoglycémie et chez les patients dont la conscience symptomatique de l'hypoglycémie est réduite, une fréquence accrue de surveillance de la glycémie est recommandée.

Réactions indésirables cardiovasculaires graves lors de l'utilisation concomitante d'insuline NPH

Dans sept essais contrôlés, il y a eu six événements indésirables graves d'ischémie myocardique chez les patients traités par PRANDIN 0,5 mg plus insuline NPH dans deux études, et un événement chez les patients utilisant des formulations d'insuline seules dans une autre étude [voir EFFETS INDÉSIRABLES ]. PRANDIN n'est pas indiqué pour une utilisation en association avec l'insuline NPH.

Résultats macrovasculaires

Il n'y a pas eu d'études cliniques établissant des preuves concluantes d'une réduction du risque macrovasculaire avec PRANDIN.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Dans une étude de cancérogénicité de 104 semaines chez le rat à des doses allant jusqu'à 120 mg/kg/jour, soit environ 60 fois l'exposition clinique sur une base en mg/m2, l'incidence des adénomes bénins de la thyroïde et du foie a augmenté chez les rats mâles. Aucune preuve de cancérogénicité n'a été trouvée chez les rats femelles. Les incidences plus élevées de tumeurs thyroïdiennes et hépatiques chez les rats mâles n'ont pas été observées à des doses plus faibles de 30 mg/kg/jour et 60 mg/kg/jour respectivement (qui sont respectivement plus de 15 et 30 fois les expositions cliniques sur un mg/m2 base). Dans une étude de cancérogénicité de 104 semaines chez la souris à des doses allant jusqu'à 500 mg/kg/jour, aucune preuve de cancérogénicité n'a été trouvée chez la souris (ce qui représente environ 125 fois l'exposition clinique sur une base en mg/m2).

Le répaglinide s'est avéré non génotoxique dans une batterie d'études in vivo et in vitro : mutagenèse bactérienne (test d'Ames), test de mutation cellulaire directe in vitro dans des cellules V79 (HGPRT), test d'aberration chromosomique in vitro dans des lymphocytes humains, synthèse d'ADN non programmée et répliquée dans le foie de rat et des tests in vivo du micronoyau chez la souris et le rat.

Dans une étude de fertilité chez le rat, le répaglinide a été administré à des rats mâles et femelles à des doses allant jusqu'à 300 et 80 mg/kg/jour, respectivement. Aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé (qui sont plus de 40 fois l'exposition clinique sur une base mg/m2).

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Les données limitées sur l'utilisation de PRANDIN et de répaglinide chez la femme enceinte sont insuffisantes pour informer d'un risque associé au médicament de malformations congénitales majeures ou de fausse couche. Il existe des risques pour la mère et le fœtus associés à un diabète mal contrôlé pendant la grossesse [voir Considérations cliniques ].

La répaglidine s'est avérée non tératogène dans les études animales (rats et lapins). Embryotoxicité, développement anormal des membres chez le fœtus de rat a été observé chez les rats femelles exposés à des doses élevées au dernier stade de la grossesse.

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures est de 6 % à 10 % chez les femmes atteintes de diabète prégestationnel avec une HbA1c > 7 et a été rapporté comme étant aussi élevé que 20 % à 25 % chez les femmes avec une HbA1c > 10. Le risque de fond estimé de fausse couche pour la population indiquée est inconnu. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 % à 4 % et de 15 % à 20 %, respectivement.

Considérations cliniques

Risque maternel et/ou embryonnaire/fœtal associé à la maladie

Un diabète mal contrôlé pendant la grossesse augmente le risque maternel d'acidocétose diabétique, de prééclampsie, d'avortements spontanés, d'accouchement prématuré, de mortinaissance et de complications à l'accouchement. Un diabète mal contrôlé augmente le risque fœtal de malformations congénitales majeures, de mortinatalité et de morbidité liée à la macrosomie.

Données

Données humaines

Il n'existe pas de données adéquates sur les risques de développement associés à l'utilisation de PRANDIN 2 mg chez la femme enceinte.

Données animales

Le répaglinide n'a pas été tératogène chez le rat ou le lapin à des doses 40 fois (rat) et environ 0,8 fois (lapin) l'exposition clinique (sur une base en mg/m2) tout au long de la grossesse. La progéniture de mères rats exposées au répaglinide à 15 fois l'exposition clinique sur une base en mg/m2 pendant les jours 17 à 22 de la gestation et pendant la lactation a développé des malformations squelettiques non tératogènes consistant en un raccourcissement, un épaississement et une flexion de l'humérus pendant la période postnatale. Cet effet n'a pas été observé à des doses allant jusqu'à 2,5 fois l'exposition clinique (sur une base en mg/m2) les jours 1 à 22 de la grossesse ou à des doses plus élevées administrées pendant les jours 1 à 16 de la grossesse.

Lactation

Résumé des risques

Il n'existe aucune information concernant la présence de PRANDIN 0,5 mg dans le lait maternel, les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. Le répaglinide a été détecté dans le lait de rat, bien qu'en raison de différences spécifiques à l'espèce dans la physiologie de la lactation, les données animales ne puissent pas prédire de manière fiable les niveaux de médicament dans le lait maternel. Les avantages de l'allaitement pour le développement et la santé doivent être pris en compte, ainsi que le besoin clinique de PRANDIN pour la mère et tout effet indésirable potentiel sur le nourrisson allaité de PRANDIN ou de conditions maternelles sous-jacentes.

Considérations cliniques

Bien que l'on ne sache pas si le répaglinide est excrété dans le lait maternel, certains agents oraux sont connus pour être excrétés par cette voie. Étant donné que le risque d'hypoglycémie chez les nourrissons allaités peut exister et en raison des effets sur les animaux allaités, une décision doit être prise quant à savoir si PRANDIN doit être arrêté chez les mères allaitantes ou si les mères doivent interrompre l'allaitement. Si PRANDIN est arrêté et si le régime alimentaire seul est insuffisant pour contrôler la glycémie, une insulinothérapie doit être envisagée.

Données

Dans les études de reproduction chez le rat, des niveaux mesurables de répaglinide ont été détectés dans le lait maternel des mères et une baisse de la glycémie a été observée chez les ratons. Des études de promotion croisée ont indiqué que les changements squelettiques [voir Grossesse ] pourrait être induite chez les ratons témoins allaités par des mères traitées, bien que cela se produise dans une moindre mesure que chez les ratons traités in utero.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques.

Utilisation gériatrique

Dans les études cliniques d'une durée de 24 semaines ou plus, 415 patients étaient âgés de plus de 65 ans et aucun patient n'avait plus de 75 ans. Au cours d'essais contrôlés par traitement actif d'un an, aucune différence d'efficacité ou d'effets indésirables n'a été observée entre ces sujets et ceux de moins de 65 ans. Il n'y a pas eu d'augmentation de la fréquence ou de la gravité des hypoglycémies chez les sujets âgés, mais une plus grande sensibilité de certains Un traitement par PRANDIN 0,5 mg ne peut être exclu.

Insuffisance rénale

Des études pharmacocinétiques du répaglinide ont été menées chez des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (ClCr = 40 à 80 mL/min) et une insuffisance rénale sévère (ClCr = 20 à 40 mL/min). Un ajustement de la dose initiale n'est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Cependant, les patients présentant une insuffisance rénale sévère doivent commencer le traitement par PRANDIN avec la dose de 0,5 mg et être soigneusement titrés [voir DOSAGE ET ADMINISTRATION ].

Aucune étude n'a été menée chez des patients dont la clairance de la créatinine était inférieure à 20 ml/min ou chez des patients insuffisants rénaux nécessitant une hémodialyse.

Insuffisance hépatique

Une étude à dose unique a été menée sur 12 patients atteints d'une maladie hépatique chronique. Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère présentaient des concentrations sériques plus élevées et plus prolongées. Par conséquent, PRANDIN 0,5 mg doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Des intervalles plus longs entre les ajustements de dose peuvent être nécessaires pour permettre une évaluation complète de la réponse.

SURDOSAGE

Des réactions hypoglycémiques sévères avec coma, convulsions ou autres troubles neurologiques peuvent survenir et constituer des urgences médicales nécessitant une hospitalisation immédiate. Les symptômes d'hypoglycémie sans perte de conscience ni signes neurologiques doivent être traités de manière agressive avec du glucose par voie orale et des ajustements de la posologie du médicament et/ou des habitudes alimentaires. Une surveillance étroite peut se poursuivre jusqu'à ce que le médecin soit assuré que le patient est hors de danger. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant au moins 24 à 48 heures, car l'hypoglycémie peut réapparaître après une guérison clinique apparente. Rien n'indique que PRANDIN soit dialysable par hémodialyse.

CONTRE-INDICATIONS

PRANDIN est contre-indiqué chez les patients présentant :

  • Utilisation concomitante de gemfibrozil [voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ]
  • Hypersensibilité connue au répaglinide ou à tout ingrédient inactif

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d'action

Le répaglinide abaisse la glycémie en stimulant la libération d'insuline par le pancréas. Cette action dépend du fonctionnement des cellules bêta (ß) dans les îlots pancréatiques. La libération d'insuline est dépendante du glucose et diminue à de faibles concentrations de glucose.

Le répaglinide ferme les canaux potassiques ATP-dépendants dans la membrane des cellules ß en se liant à des sites caractérisables. Ce blocage des canaux potassiques dépolarise la cellule ß, ce qui conduit à une ouverture des canaux calciques. L'afflux accru de calcium qui en résulte induit la sécrétion d'insuline. Le mécanisme des canaux ioniques est hautement sélectif pour les tissus avec une faible affinité pour le cœur et les muscles squelettiques.

Pharmacodynamie

Un essai dose-réponse de quatre semaines, à double insu et contrôlé par placebo a été mené chez 138 patients atteints de diabète de type 2 à l'aide de doses allant de 0,25 (pas une dose approuvée) à 4 mg pris avec chacun des trois repas. Le traitement par PRANDIN a entraîné une baisse de la glycémie proportionnelle à la dose sur toute la plage de doses. Les niveaux d'insuline plasmatique ont augmenté après les repas et sont revenus à la ligne de base avant le repas suivant. La plupart des effets hypoglycémiants à jeun ont été démontrés en 1 à 2 semaines.

Dans une étude de titration de dose en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 3 mois, les doses de PRANDIN 0,5 mg ou de placebo pour chaque patient ont été augmentées chaque semaine de 0,25 mg (pas une dose approuvée) à 0,5, 1 et 2 mg, jusqu'à un maximum de 4 mg, jusqu'à ce qu'une glycémie à jeun (FPG)

La posologie de PRANDIN 0,5 mg par rapport à la libération d'insuline liée aux repas a été étudiée dans trois essais incluant 58 patients. Le contrôle glycémique a été maintenu pendant une période au cours de laquelle les repas et le schéma posologique étaient variés (2, 3 ou 4 repas par jour ; avant les repas x 2, 3 ou 4) par rapport à une période de 3 repas réguliers et de 3 doses par jour ( avant les repas x 3). L'effet hypoglycémiant n'a pas été différent lorsque PRANDIN 0,5 mg a été administré au début d'un repas, 15 minutes avant ou 30 minutes avant le repas.

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques du répaglinide obtenus à partir d'une étude croisée à dose unique chez des sujets sains et d'une étude à doses multiples, parallèles et proportionnelles à la dose (0,5, 1, 2 et 4 mg) chez des patients atteints de diabète de type 2 sont résumés dans les tableaux 5 et 6. Ces données indiquent que le répaglinide ne s'est pas accumulé dans le sérum. La clairance du répaglinide oral n'a pas changé dans l'intervalle de doses de 0,5 à 4 mg, ce qui indique une relation linéaire entre la dose et les concentrations plasmatiques du médicament.

Absorption

Après administration orale, le répaglinide est complètement absorbé par le tractus gastro-intestinal. Après des doses orales uniques et multiples chez des sujets sains ou chez des patients, les concentrations plasmatiques maximales du médicament (Cmax) sont atteintes en 1 heure (Tmax). Le répaglinide est éliminé de la circulation sanguine avec une demi-vie d'environ 1 heure. La biodisponibilité absolue moyenne est de 56 %. Lorsque le répaglinide a été administré avec de la nourriture, le Tmax moyen n'a pas été modifié, mais la Cmax moyenne et l'ASC (aire sous la courbe temps/concentration plasmatique) ont diminué de 20 % et 12,4 %, respectivement.

Distribution

Après administration intraveineuse (IV) chez des sujets sains, le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) était de 31 L et la clairance corporelle totale (CL) était de 38 L/h. La liaison aux protéines et la liaison à l'albumine sérique humaine étaient supérieures à 98 %.

Métabolisme et élimination

Le répaglinide est complètement métabolisé par biotransformation oxydative et conjugaison directe avec l'acide glucuronique après une dose IV ou orale. Les principaux métabolites sont un acide dicarboxylique oxydé (M2), l'amine aromatique (M1) et l'acylglucuronide (M7). Le système enzymatique du cytochrome P-450, en particulier 2C8 et 3A4, s'est avéré être impliqué dans la N-désalkylation du répaglinide en M2 et l'oxydation ultérieure en M1. Les métabolites ne contribuent pas à l'effet hypoglycémiant du répaglinide. Dans les 96 heures suivant l'administration de 14C-répaglinide en dose orale unique, environ 90 % du radiomarqueur a été récupéré dans les fèces et environ 8 % dans l'urine. Seulement 0,1 % de la dose est éliminée dans l'urine sous forme de composé d'origine. Le principal métabolite (M2) représentait 60 % de la dose administrée. Moins de 2 % de la molécule mère a été retrouvée dans les fèces. Le répaglinide semble être un substrat pour le transporteur hépatique actif (protéine de transport d'anions organiques OATP1B1).

Variabilité de l'exposition

L'ASC du répaglinide après plusieurs doses de 0,25 à 4 mg à chaque repas varie dans une large mesure. Les coefficients de variation intra-individuels et interindividuels étaient respectivement de 36% et 69%. L'ASC sur la plage de doses thérapeutiques incluait 69 à 1005 ng/mL*h, mais l'exposition à l'ASC jusqu'à 5417 ng/mL*h a été atteinte dans les études d'escalade de dose sans conséquences indésirables apparentes.

Populations spécifiques

Gériatrique

Des volontaires sains ont été traités avec un régime de 2 mg de PRANDIN 0,5 mg pris avant chacun des 3 repas. Il n'y avait aucune différence significative dans la pharmacocinétique du répaglinide entre le groupe de patients Utilisation dans des populations spécifiques ].

Le genre

Une comparaison de la pharmacocinétique chez les hommes et les femmes a montré que l'ASC sur la plage de doses de 0,5 mg à 4 mg était de 15 % à 70 % plus élevée chez les femmes atteintes de diabète de type 2. Cette différence n'a pas été reflétée dans la fréquence des épisodes hypoglycémiques (hommes : 16 % ; femmes : 17 %) ou d'autres événements indésirables.

Course

Aucune étude pharmacocinétique pour évaluer les effets de la race n'a été réalisée, mais dans une étude américaine d'un an chez des patients atteints de diabète de type 2, l'effet hypoglycémiant était comparable entre les Caucasiens (n = 297) et les Afro-Américains (n = 33). Dans une étude dose-réponse aux États-Unis, il n'y avait aucune différence apparente d'exposition (AUC) entre les Caucasiens (n = 74) et les Hispaniques (n = 33).

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique d'une dose unique et à l'état d'équilibre du répaglinide a été comparée entre des patients atteints de diabète de type 2 et une fonction rénale normale (ClCr > 80 mL/min), une insuffisance rénale légère à modérée (ClCr = 40 à 80 mL/min) et une insuffisance rénale (ClCr = 20 à 40 mL/min). L'ASC et la Cmax du répaglinide étaient similaires chez les patients présentant une insuffisance rénale normale et légère à modérée (valeurs moyennes de 56,7 ng/mL*h vs 57,2 ng/mL*h et 37,5 ng/mL vs 37,7 ng/mL, respectivement). ayant une fonction rénale sévèrement réduite avaient des valeurs moyennes d'ASC et de Cmax élevées (98,0 ng/mL*h et 50,7 ng/mL, respectivement), mais cette étude n'a montré qu'une faible corrélation entre les taux de répaglinide et la clairance de la créatinine.

Insuffisance hépatique

Une étude en ouvert à dose unique a été menée chez 12 sujets sains et 12 patients atteints d'une maladie chronique du foie (MPC) classés par l'échelle de Child-Pugh et la clairance de la caféine. Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère présentaient des concentrations sériques de répaglinide total et non lié plus élevées et plus prolongées que les sujets sains (ASC saine : 91,6 ng/mL*h ; patients AUCCLD : 368,9 ng/mL*h ; Cmax, sain : 46,7 ng/mL ; Cmax, patients MPC : 105,4 ng/mL). L'ASC était statistiquement corrélée à la clairance de la caféine. Aucune différence dans les profils glycémiques n'a été observée entre les groupes de patients.

Interactions médicament-médicament

Des études d'interactions médicamenteuses réalisées chez des volontaires sains montrent que PRANDIN 0,5 mg n'a eu aucun effet cliniquement pertinent sur les propriétés pharmacocinétiques de la digoxine, de la théophylline ou de la warfarine. La co-administration de cimétidine avec PRANDIN 1 mg n'a pas modifié de manière significative l'absorption et la disposition du répaglinide.

De plus, les médicaments suivants ont été étudiés chez des volontaires sains avec co-administration de PRANDIN.

Etudes cliniques

Essais de monothérapie

Un essai en double aveugle contre placebo a été mené chez 362 patients traités pendant 24 semaines. L'HbA1c pour les groupes traités par PRANDIN (groupes 1 et 4 mg combinés) à la fin de l'étude a été diminuée par rapport au groupe traité par placebo chez les patients naïfs de traitement et chez les patients précédemment traités par des hypoglycémiants oraux de 2,1 % et 1,7 %, respectivement. Dans cet essai à dose fixe, les patients qui n'avaient jamais reçu de traitement hypoglycémiant oral et les patients dont l'HbA1c était inférieure à 8 % au départ ont présenté une baisse de la glycémie plus importante.

Essais combinés

PRANDIN en association avec la metformine

PRANDIN a été étudié en association avec la metformine chez 83 patients non contrôlés de manière satisfaisante par l'exercice, le régime alimentaire et la metformine seule. La posologie de PRANDIN 2 mg a été titrée pendant 4 à 8 semaines, suivie d'une période d'entretien de 3 mois. La thérapie combinée avec PRANDIN 1 mg et la metformine a entraîné une amélioration statistiquement significative de l'HbA1c et de la glycémie à jeun (FPG) par rapport à PRANDIN 2 mg ou à la metformine en monothérapie (Tableau 8). Dans cette étude où la dose de metformine a été maintenue constante, la thérapie combinée de PRANDIN et de metformine a montré des effets d'économie de dose par rapport à PRANDIN. L'amélioration de l'HbA1c et de la FPG du groupe combiné a été obtenue à une dose quotidienne de PRANDIN de 0,5 mg plus faible que dans le groupe PRANDIN en monothérapie (Tableau 8).

PRANDIN 1mg En Association Avec La Pioglitazone

Un schéma thérapeutique associant PRANDIN et pioglitazone (N = 123) a été comparé à PRANDIN seul (N = 61) et à la pioglitazone seule (N = 62) dans un essai de 24 semaines auquel ont participé 246 patients préalablement traités par sulfonylurée ou metformine en monothérapie (HbA1c > 7,0 %). La posologie de PRANDIN 1 mg a été titrée au cours des 12 premières semaines, suivie d'une période d'entretien de 12 semaines. Le traitement combiné a entraîné une amélioration statistiquement significative de l'HbA1c et du FPG par rapport à la monothérapie (Figure 1). Les changements par rapport au départ pour les finissants en FPG (mg/dL) et HbA1c (%), respectivement étaient : -39,8 mg/dL et -0,1 % pour PRANDIN, -35,3 mg/dL et -0,1 % pour la pioglitazone et -92,4 mg/ dL et -1,9% pour la combinaison. Dans cette étude où la dose de pioglitazone a été maintenue constante, le groupe de thérapie combinée a montré des effets d'économie de dose par rapport à PRANDIN (voir la légende de la figure 1). L'amélioration de l'HbA1c et de la FPG du groupe combiné a été obtenue à une dose quotidienne de PRANDIN plus faible que dans le groupe PRANDIN en monothérapie.

Figure 1 : PRANDIN en association avec la pioglitazone : valeurs d'HbA1c

PRANDIN 0.5mg in Combination with Pioglitazone: HbA1c Values - Illustration

LÉGENDE

Valeurs d'HbA1c par semaine d'étude pour les patients ayant terminé l'étude (combinaison, N = 101 ; PRANDIN 1 mg, N = 35, pioglitazone, N = 26). Les sujets avec FPG au-dessus de 270 mg/dL ont été retirés de l'étude.

Dose de pioglitazone : fixée à 30 mg/jour ; PRANDIN 1mg dose finale médiane : 6 mg/jour en association et 10 mg/jour en monothérapie.

PRANDIN en association avec la rosiglitazone

Un schéma thérapeutique combiné de PRANDIN et de rosiglitazone a été comparé à une monothérapie avec l'un ou l'autre agent seul dans un essai de 24 semaines auquel ont participé 252 patients précédemment traités par sulfonylurée ou metformine (HbA1c > 7,0 %). Le traitement combiné a entraîné une amélioration statistiquement significative de l'HbA1c et du FPG par rapport à la monothérapie (tableau 9 ci-dessous). Les effets glycémiques de la polythérapie étaient épargneurs de dose en ce qui concerne à la fois la dose quotidienne totale de PRANDIN 1 mg et la dose quotidienne totale de rosiglitazone (voir la légende du tableau 9). L'amélioration de l'HbA1c et de la FPG du groupe de traitement combiné a été obtenue avec une dose quotidienne plus faible de PRANDIN 1 mg et de rosiglitazone, par rapport aux groupes de monothérapie respectifs.

INFORMATIONS PATIENTS

Hypoglycémie

Informez les patients que PRANDIN 2 mg peut provoquer une hypoglycémie et instruisez les patients et leurs soignants sur les procédures d'autogestion, y compris la surveillance de la glycémie et la gestion de l'hypoglycémie. Informez les patients que leur capacité à se concentrer et à réagir peut être altérée à la suite d'une hypoglycémie. Chez les patients à risque élevé d'hypoglycémie et chez les patients dont la conscience symptomatique de l'hypoglycémie est réduite, une fréquence accrue de surveillance de la glycémie est recommandée [voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS ].

Administration

Demandez aux patients de prendre PRANDIN 0,5 mg dans les 30 minutes avant les repas. Demandez aux patients de sauter leur dose de PRANDIN lorsqu'un repas est sauté [voir DOSAGE ET ADMINISTRATION ].

Interactions médicamenteuses

Discutez des interactions médicamenteuses potentielles avec les patients et informez-les des interactions médicamenteuses potentielles avec PRANDIN [voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ].